第五章染色体病9

Humanchromosome&chromosomedisorders人类染色体和染色体病当前1页，总共92页。概述历史：1956年明确人类染色体为2n=46条1959年发现第一例染色体异常患者70年代显带技术应用于临床诊断80年代以来与分子遗传学技术结合，出现了FISH等新方法用于基因定位等特点：直观性强，染色体病检出率高当前2页，总共92页。Humanchromosome&chromosomedisorders人类染色体的研究方法人类细胞遗传学国际命名体制人类染色体畸变染色体病染色体微缺失综合征两性畸形当前3页，总共92页。人类染色体的研究方法

标本制备染色体标本的获取染色体标本的制备步骤

染色体的形态和分类

研究方法

非显带染色体分类依据及分组

显带技术及其应用

常用的染色体分析方法当前4页，总共92页。标本制备取材的基本条件：有核的活细胞外周血淋巴细胞（Peripheralbloodlymphocytes(PBL)）骨髓细胞(Bone-marrowcells)羊水细胞(Amnioticfluidcells)绒毛细胞(Chorinicvilluscells)皮肤成纤维细胞(Skinfibroblasts)癌肿细胞(Cancercells)(dividedcells)进入母体循环的胎儿淋巴细胞

(1/5000-1/20000)(undividedcells)当前5页，总共92页。PreparationofhumanchromosomeStainingmethods:1)Solidstaining(non-bandingmethod)2)Differentialstained(bandingmethod):(Phytohemagglutinin)(Colchicineorcolcemid

)(Hypotonictreatment)当前6页，总共92页。当前7页，总共92页。Stainingmethods(染色法)Solidstaining(non-bandingmethod):

Theair-driedslideisdirectlystainedwithGiemsastain.EachchromosomeappearstobehomogeneouslystainedX-shapedsolidstructure.Differentialstained(bandingmethod):Theair-driedslideisstaineddirectlywithGiemsastainaftervariouspretreatments当前8页，总共92页。MorphologyofHumanchromosomeChromatid(染色单体)Centromere(着丝粒)Shortarm(短臂)=pLongarm(长臂)=qSatellite

(随体)Secondaryconstriction(次级缢痕)Telomere(端粒)(TTAGGG)nn=2~3×104生物学意义？？？当前9页，总共92页。ThreekindsofchromosomeMetacentricchromosome(中着丝粒染色体)Submetacentricchromosome

(亚中着丝粒染色体)Acrocentricchromosome(近端着丝粒染色体)当前10页，总共92页。Criteriaofchromosomegroups

染色体分组指标：

相对长度(Relativelength)=

臂比率(armratio)=

着丝粒指数(centromereindex)=

有无随体(withorwithoutsatellite)当前11页，总共92页。DefinitionofhumanchromosomegroupsABCDEFG各组染色体对数为:3273322+性染色体当前12页，总共92页。KaryotypeandkaryotypingKaryotype(核型):

Theparticularchromosomecomplementofanindividualarrangedaccordingtostandardclassificationasdefinedboththenumberandmorphologyofthechromosomeinmitoticmetaphase.Karyotyping(核型分析):

Chromosomefromasinglespreadarearrangedaccordingtostandardclassificationtoseeifthekaryotypeisnormalandabnormal.当前13页，总共92页。Chromosomebandingtechniques显带技术代号AbbreviationofChromosomeband带型Band处理方法Treatmentmethod染色方法StainingmethodQFQQ荧光Fluorescence氮介喹丫因染液(Quinacrine)GTGG胰酶TrypsinGiemsa染液RHGR高温加热HeatGiemsa染液CBGC氢氧化钡BariumhydroxideGiemsa染液当前14页，总共92页。QFQGTG当前15页，总共92页。CBGRHG当前16页，总共92页。Highresolutionbanding当前17页，总共92页。400550850当前18页，总共92页。ISCN2009当前19页，总共92页。Fluorescenceinsituhybridization,FISH（荧光原位杂交）

当前20页，总共92页。显带技术的命名和书写Chromosomelandmarks:Centromere,Telomeres,Pronouncedbands.Descriptionofchromosome:Chromosomenumber(1~22)Chromosomearm(porq)Region(5q1,6q1)Band(5q14,6q14)sub-band(5p15.2,6q22.3)当前21页，总共92页。Chromosomeaberration

(染色体畸变)Inthebroadestsense,alltypesofchangesinchromosomenumberandchromosomestructure.

Numericalaberrations（数目畸变）Structureaberrations（结构畸变）当前22页，总共92页。Numericalaberrations

(数目畸变)

整倍体(euploid)

非整倍体(aneuploid)

嵌合体(mosaic)

染色体数目畸变的原因(Causesofchromosomeaberration)当前23页，总共92页。AnInternationalSystemforHumanCytogeneticNomenclature,ISCN2009)符号字源意义+,－符号前表示整条额外增加或丢失，符号后表示部分增长或缺失/嵌合体→从→到:或::断裂或断裂后从接;区分涉及结构重排的染色体cencentromere着丝粒deldeletion缺失dupduplicaton重复endendoreduplication内复制iisochromosome等臂染色体invinversion倒位rringchromosome环形染色体repreciprocaltranslocation相互易位robRobertsoniantranslocation罗伯逊易位ttranslocation易位terterminal染色体末端完整表格见p93表5-4当前24页，总共92页。整倍体(euploid)正常人体细胞染色体数目为46条（2n）称为二倍体(diploid)配子细胞染色体数目为

23条（n）称为单倍体

(haploid)若细胞的染色体数目以n为基数成倍的增加，则称为整倍体(euploid)。当前25页，总共92页。Euploid(整倍体畸变)整倍体细胞表现为多倍体（polyploid）染色体数目≥3n如：三倍体（triploid）

69,XXY

四倍体（tetraploid)

92,XXYY多倍体细胞多见于肿瘤细胞或流产儿细胞，一般不能存活。69,XXY当前26页，总共92页。Aneuploid(非整倍体畸变)超二倍体(hyperdiploid)（2n+A）指一个细胞中的染色体数目增加了一个或数个。如47,XX,+21（21三体）Cellsorindividualswithoneormoreextrachromosomeinadditiontoadiploidsetofchromosomes.Forexample:47,XYYor47,XXX当前27页，总共92页。Aneuploid(非整倍体畸变)亚二倍体(hypodiploid)(2n-B)

指一个细胞中的染色体数目减少了一个或数个。如45，XY，-21（21单体）45，X0CellsorindividualswithoneormorechromosomeabsentfromadiploidsetofchromosomesForexample:45,XY,-21(21monosomy)or45,X0当前28页，总共92页。Aneuploid(非整倍体畸变)假二倍体(pseudodiploid)(2n+A-B,A=B)

指某对染色体减少一个，同时另一对染色体又增加一个，染色体的总数不变，这种情况称为假二倍体。如46，XY，-18，+21CellsorindividualswithapparentlydiploidnumberofchromosomeshavingoneormorechromosomesabsentfromandoneormorechromosomesinadditiontoadiploidsetofchromosomeForexample:46,XY,-18,+21当前29页，总共92页。Mosaic(嵌合体)一个个体内同时有两种或两种以上不同核型的细胞系称为嵌合体。在受精卵的卵裂过程中及胚胎发育早期的细胞分裂过程中发生染色体不分离现象，使一个胚胎的部分细胞发生染色体的数目畸变，形成一个个体具有几种不同核型的细胞系。Cellpopulationsorindividualswhosecomponentcellsdifferwithrespecttotheirchromosomestructureorchromosomenumber,irrespectiveofwhetherthesemembersareeuploidoraneuploid.e.g.

45,X0/46,XX/47,XXX当前30页，总共92页。Numericalaberration(数目畸变)

（P100表5-5）TypeExampleTriploid69,XXYTrisomic47,XY,+21;47,XXYMonosomic45,XO;45,XX,-CPseudodiploid46,XY,+18,-21Mosaic45,XO/46,XX/47,XXX当前31页，总共92页。

染色体不分离(Nondisjunctionisthemostcommonlycauseofnumericalaberration)染色体数目畸变的原因当前32页，总共92页。

染色体发生断裂和再接合异常。Chromosomebreaksandthenreunion染色体结构畸变的原因当前33页，总共92页。Structuralaberration常见的染色体结构畸变的类型：

缺失(deletion,del)

重复(duplication,dup)

倒位(inversion,inv)

易位(translocation,t)

环形染色体(ringchromosome,r)

等臂染色体(isochromosome,i)当前34页，总共92页。Deletion,del(缺失)指染色体臂的部分缺失(Achromosomalstructureresultinginthelossofasectionofthegeneticmaterialandthegeneticinformationcontainedthereinfromachromosome)。末端缺失(terminaldeletion):

染色体的长臂或短臂发生一次断裂，缺失了末端节段。

46,XX,del(1)(q21)46,XX,del(1)(pter→q21:)中间缺失(interstitialdeletion):

染色体的长臂或短臂内发生了两次断裂，两断裂面之间的断片脱离后两断裂面又重新结合。

46,XX,del(1)(q21q31)46,XX,del(1)(pter→q21::q31→qter)当前35页，总共92页。当前36页，总共92页。Duplication,dup(重复)系指同源染色体中一条断裂后，其断片连接到另一条同源染色体上的相应部位，或是由同源染色体间的不等交换，结果一条同源染色体上部分基因重复了，而另一条同源染色体则相应缺失。46,XX,dup(1)(q22q25)or46,XX,dup(1)(pter→q25::q22→qter)(direct)46,XX,dup(1)(pter→q22::q25→qter)or(pter→q25::q25→q22::q25→qter)(inverted)当前37页，总共92页。Inversion,inv(倒位)染色体发生两处断裂后，中间断片倒转180度后又重新连接。(Achromosomestructuralchangeresultinginthereversalofachromosomesegment,andthegenesequencecontainedtherein,relativetothestandardarrangementofthechromosomeinquestion.)臂内倒位：(paracentricinversion)系指倒位部分不包括着丝粒而仅限于一臂之内。臂间倒位：(pericentricinversion)系指倒位部分包括着丝粒。当前38页，总共92页。当前39页，总共92页。Translocation,t（易位）广义的易位:

一条染色体断裂后其片段接到同一条染色体的另一处或接到另一条染色体上去。狭义的易位:

两条染色体都发生断裂，相互交换断片后又重新接合，形成两条新的易位染色体。当前40页，总共92页。Robertsoniantranslocation,rob

(Centrifusion)罗伯逊易位：断裂发生在着丝粒部位或着丝粒附近，整个染色体臂发生了相互易位，形成两个中着丝粒染色体。其中由染色体短臂形成的小染色体往往丢失。Thefusionbyreciprocaltranslocationoftwoacrocentricstogiveametacentricandasmallfragmentwhichisusuallylost.当前41页，总共92页。当前42页，总共92页。Ringchromosome,r环形染色体：断裂发生在染色体两个臂的远端，随后这两臂的断裂端彼此粘着形成环形结构。Aphysicallycircularchromosomeformedbythelossofbothtelomeresegmentsfromachromosomeandrejoiningofthebrokenends.46,XX,r(2)(p21q31)46,XX,r(2)(::p21→q31::)当前43页，总共92页。Isochromosome,i等臂染色体：系指染色体的两臂带有相等的遗传信息。Achromosomewithhomologous(equalandgeneticallyidentical)armswhicharemirrorimagesofoneanother.

46,X,i(Xq)46,X,i(X)(qter→q10::q10→qter)当前44页，总共92页。ChromosomalchangesTerminalDeletionRingChromosomeRobertsonianTranslocationDeletionReciprocaltranslocationIsochromosomesInsertionInversionDuplication当前45页，总共92页。Structuralaberration

(p106表5-6；5-7)TypeExamplePartiallengthening46,XY,1q+Translocation45,XX,-D,-G,+t(DqGq)Terminaldeletion46,XX,del(1)(q21)or(pter→q21)Paracentricinversion46,XY,inv(2)(p13p24)Reciprocaltranslocation46,XY,t(2;5)(q21;q31)or(2pter→q21::5q31→5qter;5pter→5q31::2q21→2qter)Ringchromosome46,XY,r(2)(p21q31)or(::p21→q31::)Isochromosome46,X,i(Xq)ori(qter→q10::q10→qter)当前46页，总共92页。ChromosomedisordersCommonclinicalmanifestation：Growthretardation(生长障碍)Mentalretardation(智力障碍)Congenitalmalformation(先天畸形)Usuallysporadic(多为散发)Dermatoglyphicchange(肤纹改变)Prenataldiagnosis(产前诊断)当前47页，总共92页。AutosomeDisorders(常染色体病)Downsyndrome(先天愚型,21-三体综合征，trisomy21syndrome)Edwardsyndrome(18-三体综合征，trisomy18syndrome)Cat’scrysyndrome(猫叫综合征，5p-syndrome)当前48页，总共92页。Downsyndrome(先天愚型,软白痴)主要症状（Majorclinicfeatures）：特殊面容：鼻梁低，眼斜视，外眼角上翘，内眦赘皮，耳小，低位，口常开，流口水。智力发育落后，智商一般在25-50。Mongoloidfacial:InnereyeanglesmaskedbyepicanthalfoldsNoseshortwithnasalbridgeMouthsmallwiththickandprotrudingtongueEarsroundandsmallMentalretardationIQof50attheageof5yearsIQof38ataroundof15years当前49页，总共92页。当前50页，总共92页。

“妈妈，我知道我不是个聪明的孩子，这个世界上只有你最欣赏我……”这句话，是“唐宝宝”，也称先天愚型患儿内心的呼唤。图为来自全国23个城市的56个“唐宝宝”家庭汇聚山东烟台，开展唐宝宝夏令营活动。当前51页，总共92页。“唐宝宝”在幼儿园进行融合活动当前52页，总共92页。“唐宝宝”在幼儿园进行融合活动当前53页，总共92页。Downsyndrome主要症状：50%有先天性心脏畸形，通关手（猿线），草鞋脚。Visceralmalformationsfrequentwith50%SandlegapTransversepalmarcreaseinabout40%ofthecases.当前54页，总共92页。DownsyndromeKaryotype：Free21trisomy47,XX(XY),+21Mosaic46,XY/47,XY,+21当前55页，总共92页。Downsyndrome

Karyotype:Translocation46,XY,-15,+t(15q21q)当前56页，总共92页。14/21易位染色体的传递如母亲的核型为：45,XX,-14,-21,+t(14q21q)其生殖细胞可有6种类型：23,X；22,X,-14,-21,+t(14q21q)22,X,-21；23,X,-14,+t(14q21q)22,X,-14；23,X,-21,+t(14q21q)当前57页，总共92页。当前58页，总共92页。14/21易位染色体的传递如与正常的男性生殖细胞(23,X)受精后可出现下列情况：46,XX正常45,XX,-14,-21,+t(14q21q)携带者46,XX,-21,+t(14q21q)很少成活45,XX,-14致死45,XX,-21致死46,XX,-14,+t(14q21q)易位型21三体当前59页，总共92页。Downsyndrome预后：男性患者不育.发病率与母亲年龄有关。当前60页，总共92页。Edwardssyndrome1960年Edwards首报。主要症状：手呈特殊握拳状，摇篮足……Clenchedfistswiththe2edfingeroverlappingthe2edoneandthe5thfingeroverlappingthe4thone.Rocker-bottomfeetKaryotype:47,XX,+1846,XX/47,XX,+1848,XXX,+18当前61页，总共92页。Edwardssyndrome当前62页，总共92页。Cat’scrysyndrome1963年，Lejeune首次报导。哭声如猫叫，智力落后，生长阻滞，小头，满月脸，斜视，心脏畸形。Cat’scry,Microcephaly,Moonlikeface,Mentalretardationsevere核型：46,XY,5p-46,XY,del(5)(p15)46,XY,del(5)(:5p15→qter)当前63页，总共92页。当前64页，总共92页。GonosomedisordersSexchromatin(性染色质)Klinefeltersyndrome(先天性睾丸发育不全综合征)Turnersyndrome(先天性卵巢发育不全综合征)Martin-Bellsyndrome(脆性X染色体智力障碍综合征)当前65页，总共92页。SexchromatinXchromatin（Xbody，Barrbody）YchromatinLyonhypothesis当前66页，总共92页。Lyonhypothesis(Lyonization,1961)在哺乳动物（包括人类）的正常雌性间期细胞，两条X染色体中的一条是遗传上失活的，形成X性染色质。最初的失活发生在胚胎发育的早期。最初的失活是随机的，不同的细胞中，其失活的染色体可能源自父方或母方，但一旦发生，就在其子细胞中保持恒定。Inthesomaticcellsoffemalemammals,allbutoneoftheXchromosomesareinactivatedandcondensedandappearininterphasecellsasthesexchromatin(Barrbody).Theinactivationoccursearlyinembryoniclife.TheinactiveXchromosomecanbeeitherpaternalormaternalXindifferentcellsofthesameindividual;butafterthe“decision”hasbeenmadeinaparticularcell,alltheclonaldescendantsofthatcellwill“abidebythedecision”;i.e.,theywillhavethesameinactiveX.Inotherwords,inactivationisRANDOMbutFIXED.当前67页，总共92页。X-chromatin=Xchromosome-1当前68页，总共92页。Y-chromatin=Ychromosome当前69页，总共92页。TheYchromosomeinsexdeterminationandindisordersofsexualdifferentiation.Individualgenesandregionsimplicatedinsexdetermination,sexreversal,anddefectsofspermatogenesisareindicated.当前70页，总共92页。KlinefeltersyndromeMajorclinicalfeatures：外表男性，睾丸小，不育，男性乳房发育(gynecomastia)。其性情体态女性化。身材瘦长，体力较弱。Majorclinicalfeatures：

Maleappearance，

Gynecomastia,Testicularatrophy,Sterility。当前71页，总共92页。KlinefeltersyndromeKaryotype：47,XXY48,XXXY49,XXXXY46,XY/47,XXY当前72页，总共92页。Turnersyndrome

(先天性卵巢发育不全综合征)外表女性，原发闭经，卵巢萎缩，外生殖器发育不良，身材矮小（身高一般不超过1.50M）肘外翻，盾状胸，乳房不发育，色素痣，一般不育。FemaleappearanceShortstatureLackofpubertaldevelopmentOvariandysgenesisCharacteristicsomaticmalformation当前73页，总共92页。Neckweb(蹼颈)Hairlineverylow(低发际)Turnersyndrome

(先天性卵巢发育不全综合征)当前74页，总共92页。核型：45,X045,X0/46,XX46,X,i(Xq)46,X,r(X)46,X,del(X)Turnersyndrome

(先天性卵巢发育不全综合征)当前75页，总共92页。PolyXsyndrome(超雌综合征)1959年Jacobs首报Majorclinicalfeatures：大多数无外形、性功能与生育异常。仅少数患者有月经减少、继发闭经或过早绝经等现象。约60%的患者智力稍低下，并伴有精神病倾向。Karyotype：47，XXX；48，XXXX；49，XXXXX；46，XX/47，XXX等。

当前76页，总共92页。PolyYsyndrome(超雄综合征)Majorclinicalfeatures

身材高大，常在180cm以上。多数患者有生育能力，少数患者有阴睾、睾丸发育不全并有生精过程障碍和生育力下降等。患者智力正常，但性格暴躁粗鲁，厌学，自我克制能力差，行为过火，常发生攻击性犯罪行为。Karyotype：47，XYY；48，XXYY

当前77页，总共92页。Martin-Bellsyndrome

(脆性X染色体智力障碍综合征)Majorclinicalfeatures

：三大一低Macroorchidism(大睾丸)Macrognathia(大下巴)Macrotia(大耳朵)Mentalretardation(低智商)当前78页，总共92页。Karyotype：fra(X)(q27.3)(CGG)nn>200Martin-Bellsyndrome

(脆性X染色体智力障碍综合征)当前79页，总共92页。MicrodeletionsyndromePrader-Willisyndrome(阴睾-侏儒-肥胖-低能)出生时吸吮困难，外生殖器发育不良。2-3岁时转为饮食过量，肥胖。轻度或中度智力障碍。父传子.染色体微缺失部位：15q11-13

(paternalorigin)当前80页，总共92页。MicrodeletionsyndromeAngelmansyndrome严重运动和智力发育障碍，共济失调，肌张力减退，患儿有急冲式动作，阵发不恰当的大笑，故有“快乐木偶”综合征(Happypuppetsyndrome)之称。染色体微缺失部位：15q11-13

(maternalorigin)当前81页，总共92页。

表观遗传学(epigenetics)是研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变化，或者说是研究从基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支。详见第13章。当前82页，总共92页。Hermaphroditism真两性畸形：指内外生殖器都具有两性特征的个体，其外表可为男性或女性。Truehermaphroditismhasbothtesticularandovariantissues,eitherastwoseparateorgansorasingleovotestis,notnecessarilyfunctionalbuthistologicallyidentifiable.假两性畸形：生殖腺只有一种，但其第二性征及外生殖器均有不同程度的畸形。Pseudohermaphroditismhasgonadaltissueofonlyonesex,eithertesticularorovariantissue.当前83页，总共92页。Truehermaphroditism生殖腺组成（Gonadaltissue）：一侧卵巢,一侧睾丸：约占40%。Alternatehermaphroditismwithanovaryononesideandatesticleontheother:40%一侧卵巢或睾丸，一侧为卵睾丸：约占40%Unilateralhermaphroditism

withanovaryortesticleononesideandanovotestisontheother两侧均为卵睾丸，约占20%。Bilaterhermaphroditismwithanovotestisonbothsides:20%当前84页，总共92页。TruehermaphroditismKaryotype：46，XX≈50%