第1章第节药物效应动力学

药效学（PHARMACODYNAMICS）：是研究药物对机体的作用规律及作用机制的科学，是药理学的重要组成部份，全称药物效应动力学。第二节：药效学当前1页，总共46页。一、药物作用药物作用（drugaction)：指始发于药物与组织细胞之间的分子反应。药物效应(drugeffect)：指继发于药物作用之后的组织细胞功能变化。药物作用是因，药物效应是果，两者有密切联系，所以常相互通用。当前2页，总共46页。（一）药物基本作用1、兴奋作用：凡能使机体生理功能和生化代谢增强的作用，如新斯的明使骨骼肌收缩、尼可刹米使呼吸加快和咖啡因提高中枢神经系统的功能活动等。2、抑制作用：凡能使机体生理功能与生化代谢减弱的作用，如阿托品使腺体分泌减少、普奈洛尔使心率减慢和镇静催眠药对中枢神经系统的抑制作用等。当前3页，总共46页。（二）药物作用方式

1、直接作用和间接作用（1）直接作用或原发作用：药物在所分布的组织器官直接产生的作用，如去甲肾上腺素升高血压、广谱抗生素的抑菌或杀菌作用。（2）间接作用或继发作用：由直接作用引发的其它作用，如去甲肾上腺素减慢心率、广谱抗生素导致的“二重感染”。当前4页，总共46页。（二）药物作用方式2、局部作用和吸收作用（1）局部作用：药物在吸收入血前，在用药部位出现的作用，如普鲁卡因用于表面麻醉、氯霉素滴眼、碘酒涂于皮肤破损处和口服硫酸镁引起导泻作用等。（2）吸收作用或全身作用：药物吸收后，分布到机体各个部份发生的作用，如口服或肌注阿莫西林抗感染等。当前5页，总共46页。（二）药物作用方式3、药物作用的选择性（1）概念：药物对机体不同组织器官在作用性质或作用强度方面的差异，如强心甙类对心肌有很强选择性。（2）产生基础：分布不均，药物和组织亲和力不同，组织结构和细胞代谢有差异。（3）一般说，选择性高，针对性强，药物不良反应少，但应用范围窄，反之亦然。当前6页，总共46页。（三）药物作用的临床效果1、防治作用（1）预防作用：提前用药以防止疾病或症发生的作用。（2）治疗作用：凡符合用药目的或能达到治疗疾病效果的作用，可分两类：①对因治疗：在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，又称治本；如抗生素杀灭病原体、解毒药消除毒物等。补充治疗在于补充体内营养或代谢物质的不足（如铁制剂，维生素类药等），也是属于对因治疗范畴。②对症治疗：在于改善疾病症状，又称治标；如利尿药消除水肿、巴比妥类药抗惊厥。当前7页，总共46页。（三）药物作用的临床效果2、不良反应：凡不符合用药目的或给病人带来病苦或危害的反应。少数药物不良反应较难恢复，称为药源性疾病（druginduceddisease)。是非期望的药理作用，详见下文。当前8页，总共46页。2、药物的不良反应（1）副作用(sideaction)：药物在治疗剂量时出现的与治疗目的无关的作用，又称副反应（sidereaction)。有以下三个特点：当前9页，总共46页。2、药物的不良反应①副反应发生与药物选择性不高，作用广泛有关。②副作用（sideaction)是与治疗作用同时发生的药物固有作用，多为可恢复的功能性变化。③有些药物因治疗目的不同，治疗作用和副反应可相互转化，如阿托品松驰平滑肌和抑制腺体分泌两种效应。当前10页，总共46页。2、药物的不良反应（2）毒性反应(toxicreaction)：药物在用量过大、用药时间过长或机体对药物敏感性过高时产生的对机体危害性反应。①急性毒性(acutetoxity)：指一次或突然使用过量药物，立即引起危及机体及其生命功能的严重反应。如服用过量安定引起呼吸抑制、昏迷等。②慢性毒性(chronictoxity)：指反复长时间用药进入体内的药量超过排出的量所引起的毒性反应。如长期服用氯丙嗪造成肝损害。③致突变，致癌和致畸。当前11页，总共46页。2、药物的不良反应④毒性反应的特点：毒性反应对病人的危害性较大，在性质和程度上也与副作用不同。毒性反应的表现主要是对中枢神经系统、消化系统、血液及循环系统，以及肝、肾功能等方面造成功能性或器质性损害，甚至危及生命。每个药物都可出现其特定的中毒症状。通常，毒性反应是可预知的，在临床用药时，应注意掌握用药的剂量和间隔时间，必要时应停药或改用其他药物。当前12页，总共46页。蝮蛇抗栓酶致出血当前13页，总共46页。当前14页，总共46页。2、药物的不良反应（3）变态反应(allergicreaction)：药物作为抗原或半抗原所引发的病理性免疫反应，又称过敏反应。①致敏物质可以是药物本身、药物的代谢物或药物制剂中的其它物质当前15页，总共46页。2、药物的不良反应②药物变态反应的特点：过敏体质容易发生。首次用药很少发生，常在第二次或多次用药时出现。已过敏者其过敏性终生不消退。结构相似的药物有交叉反应。在治疗量或极少量时都可发生，反应性质也不尽相同，且不易预知。当前16页，总共46页。2、药物的不良反应③药物变态反应的临床表现：常见表现有发热、皮疹、血管神经性水肿、哮喘及血清病样反应。最严重表现是过敏性休克，且以青霉素常见。对于易致过敏的药物（如青霉素）或过敏体质的病人，用药前应进行过敏试验，阳性反应者禁用。当前17页，总共46页。环丙沙星致光敏性皮炎当前18页，总共46页。尼达尔加心律平致皮肤反应当前19页，总共46页。2、药物的不良反应（4）特异质反应（idiosyncrasy)：患者对某些药所产生的遗传性异常的反应；如先天缺乏G-6-PD酶者，在接受伯氨喹、磺胺类、氯霉素、奎宁或维生素K时所发生的溶血现象。当前20页，总共46页。2、药物的不良反应（5）后遗效应(residualeffect)：停药后血药浓度降至阈浓度以下时残存的药理效应。如长期服用糖皮质激素停药后出现皮质功能减退；睡前内服催眠药苯巴比妥，导致次日短暂的乏力、头晕；大剂量应用呋喃苯胺酸、链霉素等，偶可引起的永久性耳聋。当前21页，总共46页。2、药物的不良反应（6）继发反应(secondaryreaction)：直接由药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾；如广谱抗生素所致的二重感染（例如肠道葡萄球菌繁殖，发生假膜性肠炎；白色念珠菌引起的口腔部位感染所致的鹅口疮）。当前22页，总共46页。2、药物的不良反应（7）停药反应(withdrawalreaction)：长期用药后突然停药出现的症状。停药反应：长期应用某药，突然停用原有疾病症状迅速重现或加剧的现象。如抗高血压药、抗心绞痛药和抗癫痫药在治疗疾病后若不在医生指导下自行停药可能导致原来疾病的出现或加重。当前23页，总共46页。2、药物的不良反应（8）耐受性：机体对药物反应性降低。①快速耐受性：在短时间内多次用药后立即发生者。②耐药性：病原体或肿瘤细胞对药物反应性降低。（9）依赖性：药物与机体相互作用造成的特殊精神状态和身体状态；可分两类：当前24页，总共46页。2、药物的不良反应①身体依赖性：又称生理依赖性，是长期使用依赖性药物时机体产生的一种适应状态，必需有足量的药物维持才能使机体处于正常功能状态，突然停药，可出现戒断综合征。②精神依赖性：又称心理依赖性，是药物对中枢神经系统产生的特殊精神效应，有“觅药行为”，但无明显戒断症状。当前25页，总共46页。2、药物的不良反应③具有依赖性药物的分类：麻醉药品：阿片类、可卡因类和大麻等。精神药品：镇静催眠药、抗焦虑药、中枢兴奋药和致幻剂等。其它：烟、洒和挥发性有机溶剂等。当前26页，总共46页。当前27页，总共46页。罂粟当前28页，总共46页。大麻当前29页，总共46页。

二、药物作用机制药物作用机制(mechanismofaction)或称作用原理(principleofaction)：是阐明药物为什么起作用、如何起作用及作用部位等问题的有关理论。药物作用机制可分为：（一）非特异性药物作用机制（二）特异性药物作用机制当前30页，总共46页。（一）非特异性药物作用机制1、升高渗透压：如甘露醇脱水。2、影响PH值：如抗酸药降低胃内酸度。3、氧化还原：如高锰酸钾杀菌。4、沉淀蛋白：如酚和醛杀菌。5、表面活性|：如氯已定杀菌。6、脂溶性：如吸入麻醉药产生全麻作用。7、螯合作用：如二巯基丙醇解除毒物。当前31页，总共46页。（二）特异性药物作用机制1、参与或干扰机体的代谢过程：如铁剂治疗缺铁性贫血、维生素D治疗佝偻病。2、影响酶的活性：卡托普利治疗高血压。3、对细胞离子通道的作用：如利尿药和抗心律失常药的作用原理。4、改变机体内活性物质的释放：如利血平和麻黄碱的作用过程。5、药物和受体当前32页，总共46页。受体

受体研究的由来

抓住现象，提出假说，验证、修订。1978年，Langley:阿托品阻滞毛果芸香碱促进猫唾液分泌的作用—存在能与药物结合的物质。1905年，烟碱和箭毒分别能兴奋和抑制骨骼肌—存在接受物质(receptivesubstance)1908年，Ehrlich提出受体(receptor)

当前33页，总共46页。受体的概念---是对生物活性物质具有识别能力并可与之选择性结合的生物大分子。多数受体存在于细胞膜上，并镶嵌在双层脂质的膜结构中（胞膜受体），少数受体存在于细胞内（胞浆受体）。---与受体特异性结合的生物活性物质称为配体(ligand).当前34页，总共46页。

受体的特性特性：1、含量极微：约10fmol/1mg组织2、特异性——对配体识别能力强3、灵敏性——对配体亲和力高4、饱和性——数量有限，同类配体竞争5、可逆行——与配体的复合物可解离6、多样性——亚型、分布、各种调节7、存在受体后信息放大系统当前35页，总共46页。3、二态模型学说(two-modeltheory)受体与药物的相互作用(一)关于药物与受体相互作用的学说1、受体占领学说(occupationtheory)2、速率学说(ratetheory)当前36页，总共46页。受体占领学说由Clark于1926年提出：受体必须与药物结合才能被激活并产生效应。效应的强弱与被占领的的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。当前37页，总共46页。受体占领学说修正问题：根据受体占领学说，受体结合的量效曲线应与药理效应的量效曲线相重合。但实际上①许多药物只需与一部分(甚至是很少的一部分)受体结合，就能产生最大效应。②作用于同一受体的不同药物，产生相同效应时所占领的受体数或比例是不同的。当前38页，总共46页。速率学说由Paton于1961年创立。该学说认为药物作用最重要的因素是药物分子与受体结合和分离的速度，即药物分子与受体碰撞的频率。药物作用的效应与其占有受体的速率成正比。当前39页，总共46页。二态模型学说

该学说认为受体的构象分活化状态和失活状态，二者处于动态平衡，可互相转变。激动药：与R*结合的药物部分激动药：与R*结合占优势的药物拮抗药：与R*和R亲和力相近且结合牢固之药反向激动药：与R结合的药物（或超级拮抗）部分反向激动药：与R结合占优势的药物

当前40页，总共46页。药物与受体的结合①结合方式多数药物以氢键、离子键或分子间引力的结合不很牢固，易解离，属于可逆性结合，药物作用时间较短；少数药物以共价键结合，比较牢固不易解离，故作用时间较久。②药物与受体结合必须具备的条件亲和力：药物与受体结合的能力。内在活性：药物产生效应的能力。当前41页，总共46页。与受体结合药物的分类激动药（agonist)：也称完全激动药（fullagonist)，有很大的亲和力与内在活性（intrinsicactivity)，能与受体结合产生最大效应Emax。拮抗药（antagonist)：和激动药一样，对受体有亲和力，但却无内在活性，与受体结合后非但不产生生物效应，却使激动药不能与受体结合影响激动药发挥效应。拮抗药（antagonist)：和激动药一样，对受体有亲和力，但却无内在活性，与受体结合后非但不产生生物效应，却使激动药不能与受体结合影响激动药发挥效应。当前42页，总共46页。与受体结合药物的分类1竞争性拮抗药（competitiveantagonist)：与激动药相互竞争相同的受体。(1)竞争性拮抗药的拮抗作用是可逆的，与激动药合用时的效应取决于两者的浓度与亲和力。(2)将竞争性拮抗药B的浓度分别固定在不同浓度，再测定激动药A的累积浓度效应曲线，当竞争性拮抗药B的浓度增加时，可使A的量效曲线平行右移，但斜率和最大效应不变（如图1-9）当前43页，总共4