低分子肝素应用现状与选择

低分子肝素应用现状与选择第1页/共61页ACS是指急性心肌缺血引起的一组临床症状，它包括AMI（ST段抬高与压低，Q波与非Q波）以及UA仅在2004年，ACS作为第一或第二诊断的住院患者达156.5万例次，其中UA为66.9万例次，MI为89.6万例次（0.6%）第2页/共61页未阻塞的管腔血栓团块ACS是动脉粥样硬化血栓形成事件的重要临床表现通常由冠脉内部分阻塞的血小板血栓形成引起引起斑块破裂处GPIIb-IIIa介导的纤维蛋白原交联性血小板聚集GPIIb-IIIa纤维蛋白原动脉管壁血小板破裂的斑块第3页/共61页抗栓治疗

-有效

-安全第4页/共61页UFH通过加速激活循环血液中抗凝血酶而显示其抗凝作用抗凝血酶是一种蛋白分解酶，使因子IIa（凝血酶）、因子IXa和因子Xa失活预防血栓形成，但不能溶解已经存在的血栓分子量为5000~30000道尔顿、抗凝活性不同的混合物UFH可与大量的血浆蛋白、血细胞和内皮细胞结合第5页/共61页LMWH对肝素的多糖链进行化学和酶聚解而制成，含有不同分子量链25%~50%的戊聚糖含有>18糖单位，不能使凝血酶和因子Xa失活。但含有<18糖单位的戊聚糖仍然使因子Xa失活，但不能使凝血酶失活与凝血酶失活相比，通过抗凝血酶水解对因子Xa抑制的作用更强与UFH相比，主要优点有与血浆蛋白和内皮细胞结合减少，清除呈剂量依赖性并且半衰期长，一天1~2次皮下注射就可获得持续抗凝作用无需实验室监测其活性不同制剂的药代学和药动学特性不同，平均分子量为4200~6000道尔顿。因此，其抗因子Xa与抗因子IIa的比率不同，大约为1.9~3.8第6页/共61页那屈肝素速碧林®/Fraxiparine®依诺肝素克赛®/Clexane®达肝素

法安明®/Fragmin®R1=HorSO3Na

R2=COONaCOONaOHOSO2ONaOSaccharidechainOR1OOHR2CHOR2CH2OHOHHOSaccharidechainONHSO3CaCaO3SOOR1SaccharidechainO结构不同的LMWH不可互换代替第7页/共61页那屈肝素临床研究依诺肝素临床研究达肝素临床研究LMWH与UFH的荟萃分析研究不同LMWH之间的对照研究新型抗凝药物

-磺达肝素

-比伐卢定LMWH应用现状与选择第8页/共61页Gurfinkel研究

—那屈肝素vsUFH对UA的疗效第1组第2组第3组临床评估MI死亡血管重建

安全性

阿司匹林单药(n=73)UFH+阿司匹林(n=70)5－7天治疗临床评估那屈肝素(214IU/kg抗Xa)+阿司匹林(n=68)Gurfinkel.JACC1995;26:313多中心前瞻性随机单盲，211例患者随机分组复合终点：+心源性死亡+MI+PCI或CABG+UA再发第9页/共61页GurfinkelEP.JACC1995;26:313211例随机单盲试验患者(%)22%63%59%21%44%37%0%6%9.5%0%3%12%10%1.5%p=0.001p=0.03p=0.01p=0.010%010203040506070发作总数心绞痛复发急性MI血管重建术严重出血那屈肝素+阿司匹林(n=68)UFH+阿司匹林(n=70)阿司匹林单药(n=73)Gurfinkel研究

—那屈肝素比UFH更有效减少MI等主要终点第10页/共61页FRAX.I.S.研究比较

—那屈肝素与UFH对UA/NSTEMI的疗效第1组第2组第3组4周3个月临床评估6天±2MI死亡PTCACABG安全性

14天输注肝素输注速碧林

输注速碧林第二阶段输注肝素IV：以aPTT调节速碧林®SC86anti-XaIU/kgbid询问第三阶段第一阶段临床评估临床评估临床评估速碧林®

SC86anti-XaIU/kgbid+阿司匹林剂量加到325mg/d+阿司匹林剂量加到325mg/d+阿司匹林剂量加到325mg/dTheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562多中心前瞻性随机双盲，3468例患者随机分组14天复合终点：+心源性死亡+MI+难治性心绞痛或UA再发第11页/共61页FRAX.I.S6天组*:复合终点那屈肝素0.1ml/10kgbid与“金标准”疗效相当14,913,818,117,80369121518216D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562p=ns*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefitUFH速碧林6D那屈肝素与UFH最佳治疗疗效相当第12页/共61页那屈肝素与UFH最佳治疗疗效相当FRAX.I.S6天组*:死亡或MI的硬终点第6天时96.9%的患者没有发生MI或死亡3,13,14,55,301234566D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefitp=nsUFH速碧林

6D第13页/共61页FRAX.I.S6天组:严重出血第6天时99.3%的患者没有发生出血10.71.61.500.20.40.60.811.21.41.66D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefitinefficacyandleadtoasignificantincreaseinmajorbleedingp=nsUFH速碧林6D那屈肝素至少与UFH最佳治疗同样安全第14页/共61页那屈肝素临床研究依诺肝素临床研究达肝素临床研究LMWH与UFH的荟萃分析研究不同LMWH之间的对照研究新型抗凝药物

-磺达肝素

-比伐卢定LMWH应用现状与选择第15页/共61页SYNERGY研究设计至少满足2个条件:年龄

60ST(不稳定)或CK-MB或肌钙蛋白(+)

依诺肝素IVUFH主要终点:30天时死亡或MI事件高风险

ACS患者随机

(n=10,000)早期介入治疗策略其它治疗参照AHA/ACCGuidelines(ASA,-blocker,ACE,氯吡格雷,GPIIb/IIIa)60U/kg12U/kg/hr(aPTT50-70sec)1mg/kgSCQ12HTheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90第16页/共61页1.00HR=0.96(0.86-1.06)0510152025300.800.850.900.95非死亡/心梗率随机入组天数UFH(aPTT50-70sec)依诺肝素1mg/kgs.c.bidTheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者给予早期介入治疗的随机开放研究SYNERGY研究表明依诺肝素对死亡

或MI事件影响与UFH一致第17页/共61页

依诺肝素 UFH

(n=4993) (n=4985) Pvalue

% %GUSTO严重事件 2.7 2.2 0.08TIMI严重出血-clinical: 9.1 7.6 0.008

CABG相关 6.8 5.9 0.08

非CABG相关 2.4 1.8 0.03

H/H*drop 15.2 12.5 <0.001输血 17.0 16.0 0.16颅内出血 <0.1 <0.1 NS*H/H:血红蛋白和或

红细胞压积TheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者给予早期介入治疗的随机开放研究SYNERGY研究中依诺肝素增加了

TIMI严重出血事件风险第18页/共61页TheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90UFH

依诺肝素0全部

n=9978未转换抗凝药

n=9180转换抗凝药

n=7985101520患者比例

(%)TIMI严重出血针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者给予早期有创治疗的随机开放研究SYNERGY研究表明从一种抗凝药转换为令一种会使TIMI严重出血风险增加2倍第19页/共61页TIMI25研究对比依诺肝素与UFH疗效STEMI<6h

适用纤溶药物纤溶药物由医生选择

(TNK.tPA.rPA.SK)

UFH60U/kg

Inf12U/kg/hfor>48h

依诺肝素

<75岁:30mgIVbolus

sc1.0mg/kgq12h(HospDC)

>75岁:Nobolus

sc0.75mg/kgq12h(HospDC)双盲30天

主要疗效终点:死亡/MI

主要的安全性终点:TIMI严重出血ASAUPDATEwExTRACT-TIMI23Reference第20页/共61页与UFH相比依诺肝素显著降低主要终点

事件(死亡或非致命性MI)相对风险17％相对风险:0.83(0.77–0.90)p<0.0001

依诺肝素UFH051015202530天03691215主要终点事件(%)相对风险:0.90(0.80–1.01)

p=0.08相对风险:0.77(0.71–0.85)

p<0.000148h8days9.9%12.0%4.7%5.2%7.2%9.3%RRR17%*ITT:Intent-to-treat28AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68第21页/共61页UFH依诺肝素%事件严重出血

(致死+非致死)颅内出血ARD0.7%

RR1.53

P<0.0001ARD0.1%

RR1.27

P=0.14非致死的严重出血ARD0.4%

RR1.39

P=0.0141.40.90.72.11.30.8024依诺肝素显著增加了30天出血终点(TIMI)第22页/共61页事件 依诺肝素UFH 比值比P值

n=2,236n=2,375TIMI严重出血 1.4% 1.6% 0.87(0.55-1.39) 0.561 TIMI轻度出血 3.3% 2.4% 1.34(0.95-1.88) 0.093 TIMI严重出血或4.6%4.0%1.15(0.88-1.51)0.310轻度出血 颅内出血 0.2% 0.4% 0.42(0.13-1.35) 0.182卒中 0.3% 0.9% 0.30(0.12-0.75) 0.006PCI亚组分析第23页/共61页那屈肝素临床研究依诺肝素临床研究达肝素临床研究LMWH与UFH的荟萃分析研究不同LMWH之间的对照研究新型抗凝药物

-磺达肝素

-比伐卢定LMWH应用现状与选择第24页/共61页3048例不稳定CAD患者排除591例1222例入选介入治疗达肝素150U/kg持续3个月空白对照1235例入选非介入治疗达肝素150U/kg持续3个月空白对照6个月后评估：主要疗效终点:死亡/MIFRISCIIInvestigators.Lancet1999;354:708-15.FRISCII研究达肝素与血管重建

对不稳定冠心病的疗效第25页/共61页FRISCII研究达肝素与血管重建

对不稳定冠心病的疗效死亡,MI全部事件*MI死亡113(9.4%)94(7.8%)23(1.9%)148(12.1%)124(10.1%)36(2.9%)0.78(0.62–0.98)0.77(0.60–0.99)0.65(0.39–1.09)0.0310.0450.10介入P非介入Riskratio(95%CI)6个月死亡或MI*在介入治疗组,在随机前发生6(0.5%)例事件FRISCIIInvestigators.Lancet1999;354:708-15.双盲治疗期间介入非介入达肝素空白达肝素空白所有严重不良事件83(14.8%)61(11.1%)69(11.9%)62(10.6)严重出血13(2.3%)7(1.3%)21(3.6%)11(1.9%)轻微出血126(22.5%)38(6.8%)133(23.1%)47(8.1%)在双盲期间的不良事件第26页/共61页那屈肝素临床研究依诺肝素临床研究达肝素临床研究LMWH与UFH的荟萃分析研究不同LMWH之间的对照研究新型抗凝药物

-磺达肝素

-比伐卢定LMWH应用现状与选择第27页/共61页Elkelboometal.Lancet2000;355:1936-42在死亡或MI终点方面

LMWH比UFH更有效Gurfinkeletal(那屈肝素)FRIC(达肝素)ESSENCE(依诺肝素)TIMI11B(依诺肝素)FRAXIS(那屈肝素)研究汇总n=138 0.13 0.02~-0.97

n=1482 1.09 0.64~1.87

n=3171 0.83 0.43~1.58

n=3912 0.79 0.50~1.24n=3468 0.95 0.63~1.44n=12171 0.88 0.69~0.12低分子量肝素较好UFH较好1.010.00.1RR95%CI死亡或MI第28页/共61页研究,年代

LMWH,n/n UFH,n/n OR(95%CI)Europeanmulticentrestudy,1991 1/61 1/47 0.77(0.05-12.59)Theryetal.,1992 0/35 0/33 0.94(0.02-48.92)Prandonietal.,1992 1/45 3/46 0.33(0.03-3.26)Hulletal.,1992,2000 0/97 2/103 0.21(0.01-4.39)Meyeretal.,1995 0/29 1/31 0.34(0.01-8.80)Kuijeretal.,1995 0/32 1/35 0.35(0.01-9.00)Simonneauetal.,1997 3/301 2/307 1.54(0.25-9.25)ColumbusInvestigatorsstudy,1997 5/138 5/133 0.96(0.27-3.40)Kirchmaieretal.,1998 0/39 1/41 0.34(0.01-8.64)Decoususetal.,1998 1/41 4/54 0.31(0.03-2.91)Campbelletal.,1998 0/6 0/10 1.62(0.03-91.81)Merlietal.,2001 3/199 2/88 0.66(0.11-4.01)Total 14/1023 22/928 0.63(0.33-1.18)

(1.4%)

(2.4%)Quinlanetal.AnnInternMed2004;140:175–83.严重出血：LMWH:1.4%vs.UFH:2.3%0.11100.01100Oddsratio(LogScale)LMWH有效

UFH有效那屈肝素那屈肝素那屈肝素亭扎肝素达肝素达肝素亭扎肝素ReviparinCertoparin依诺肝素亭扎肝素依诺肝素研究药物LMWH对于PE的疗效不劣于UFH第29页/共61页Mismettietal.BrJSurg2001;88:913–30.从51个研究的48,624对象荟萃分析结果LMWH优势UFH优势

无症状DVT RR=0.90(0.79-1.02)

n=17,995 p=0.10

临床PE RR=0.88(0.64-1.20)

n=46,646 p=0.41

临床血栓栓塞 RR=0.71(0.51-0.99)

n=13,776 p=0.049

死亡 RR=1.04(0.89-1.20)

n=41,387 p=0.63

严重出血 RR=0.89(0.75-1.05)

n=18.555 p=0.16

全部出血 RR=0.92(0.79-1.07)

n=19,315 p=0.27

创口血肿 RR=0.89(0.74-1.07)

n=16,087 p=0.21

输血 RR=1.03(0.94-1.12)

n=12,777 p=0.543.02.52.01.51.00.50LMWH与UFH相比，提高风险收益比第30页/共61页小结多项研究表明LMWH的疗效不劣于或优于UFHLMWH较UFH显示良好的风险收益比不同的LMWH结构不同，不可相互替代第31页/共61页那屈肝素临床研究依诺肝素临床研究达肝素临床研究LMWH与UFH的荟萃分析研究不同LMWH之间的对照研究新型抗凝药物

-磺达肝素

-比伐卢定LMWH应用现状与选择第32页/共61页依诺肝素1mg/kgSCbid+替罗非班随机分组

那屈肝素87IU/kgbid+替罗非班

依诺肝素组（n=36)

那屈肝素组(n=32)用药5天主要心脏事件：难治性心绞痛、急性心肌梗死、死亡、卒中和紧急血管重建研究目的：比较依诺肝素和那屈肝素对使用血小板糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂治疗的高危不稳定心绞痛患者主要心脏事件(MACE)的影响患者入选标准：68例不稳定心绞痛患者有下列高危因素之一：

1）肌钙蛋白T或I增高

2）心电图显示ST段压低

3）有心肌梗死、经皮冠状动脉干预及旁路手术史

4）静息心绞痛时间延长（发作时限>10min，24小时内发作次数≥2次）那屈肝素与依诺肝素的对照研究OkmenE,OzenE,UyarelH,etal.JpnHeartJ2003Nov;44(6):899-906.第33页/共61页比较那屈肝素和依诺肝素组患者两组主要心血管时间发生率*：P=NSOkmenE,OzenE,UyarelH,etal.JpnHeartJ2003Nov;44(6):899-906.n=32n=36那屈肝素和依诺肝素对心脏事件的疗效无显著性差异6123012155.5190014190102030405060708090100急性MI再发心绞痛死亡中风紧急血管重建主要心血管事件总数发生率（％）速碧林组依诺肝素组第34页/共61页依诺肝素组（n=643)那屈肝素组(n=628)依诺肝素4000IU(40mg)qd随机分组

那屈肝素2850IU(0.3ml)qd用药9±2天主要有效性终点为第12天混合DVT、有症状DVT或PE的发生率；主要安全性终点为严重出血比较那屈肝素(0.3ml)和依诺肝素(40mg)预防结直肠癌术后患者静脉血栓的疗效和安全性研究SimonneauG,etal.JThrombHaemost2006Jun21第35页/共61页那屈肝素(0.3ml,qd)预防VTE疗效

优于依诺肝素(40mg,qd)比较治疗后不同时间那屈肝素和依诺肝素组患者有症状VTE的发生率*：p=0.01†有症状VTE包括肺栓塞*†SimonneauG,etal.JThrombHaemost2006Jun21第36页/共61页7.311.502468101214速碧林组依诺肝素组发生率（％）那屈肝素(0.3ml,qd)的出血发生率

低于依诺肝素(40mg,qd)

比较那屈肝素和依诺肝素组患者出血的发生率（第12天）*：p=0.0012*SimonneauG,etal.JThrombHaemost2006Jun21第37页/共61页研究

A:

随机,开放研究185患者腹部手术

(47.4%肿瘤手术)

研究

B:

具有相同风险因素（47.4%肿瘤手术）及手术指征另一项开放研究116患者无出血风险数据

14.1%16.3%32.3%02040达肝素

2500IUod那屈肝素

0.3mLod达肝素

5000IUod

p=0.012DVT(%)A.BounameauxHetal.ArchSurg1993;128:326-8

B.WickyJetal.ThrombHaemost1993;69:402-3在高风险外科手术DVT预防上那屈肝素

0.3mL疗效优于达肝素2500IU，与达肝素5000IU疗效相同第38页/共61页LMWHvsUFH9个大规模临床随机试验直接比较了LMWH与UFH其中2个评估了达肝素，1个评估了那屈肝素，6个评估了依诺肝素各显其能，互有优劣！第39页/共61页LMWHvsUFH已经观察到试验结果的不一致与应用UFH试验比较，应用达肝素和那曲肝素试验的死亡或非致死性MI发生率相当，而6个依诺肝素试验中有5个显示死亡或非致死性MI发生率低于UFH，荟萃OR为0.91（95%CI0.830.99）依诺肝素受益主要表现在非致死性MI减少出血与血栓同样重要！第40页/共61页LMWHvsUFH鲜有资料评估这些不一致的结果是否由于不同的人群、不同的研究设计、不同的肝素剂量方案、不同的LMWH特性（即不同的低分子量和抗Xa因子/抗IIa因子比率）、同时进行其他治疗或其他还没有被认识的影响因素比较两种治疗方法唯一可靠的方法直接比较一个活系列设计良好的临床试验。在不同的试验中将不同的治疗（即不同的LMWH）与普通治疗（即UFH）进行比较，不能够得到不同的LMWH相对效果的结论，因为设计方案不同导致对照组与试验组的事件发生率不同，地域与事件的差异导致同时进行的治疗不同，以及进行试验的时机不同第41页/共61页肝素诱导的血小板减少性紫癜(HIT)肝素是目前临床应用最为广泛的药物之一，但是目前对HIT这种潜在的不良事件的认识严重不足美国每年有500万患者接受肝素治疗，HIT的发生率为1-5%，即有10万人发生HIT，还有2-5万人发生血栓性并发症许多发生HIT的患者没有得到及时诊断第42页/共61页HIT诊断标准血小板计数从基线水平降低50%，可有也可无血栓性并发症典型症状出现在使用肝素后5-14天，无论使用多大剂量、何种类型或何种途径，发生HIT风险相当1型HIT表现为短暂、轻微和非免疫介导，发生较早，一般在开始治疗后4天内。1型HIT通常没有症状，并可逆转2型HIT严重，为非一过性并且由免疫介导，常发生在开始肝素治疗后4-14天，但也可早至12小时。2型HIT通常有血栓性并发症目前PCI患者通常是早期出院，结果给诊断HIT带来很大困难。许多接受肝素治疗的CAD患者可以再次发生血栓，此时应注意鉴别第43页/共61页那屈肝素临床研究依诺肝素临床研究达肝素临床研究LMWH与UFH的荟萃分析研究不同LMWH之间的对照研究新型抗凝药物

-磺达肝素

-比伐卢定LMWH应用现状与选择第44页/共61页磺达肝素商品名：安卓®预防VTE适应症已获中国SFDA批准，2008年下半年上市ACS适应症2007年欧洲获得批准，预计2009年年初中国获批第45页/共61页IIaIIaIIII纤维蛋白原纤维蛋白凝块外源性途径内源性途径ATXaXaATAT

磺达肝素XaXa抗凝血酶磺达肝素：第一个Xa因子抑制剂AdaptedwithpermissionfromAdaptedwithpermissionfromTurpieTurpieAGGAGGetal.etal.NNEnEnglglJMed.JMed.2001;3442001;344:619.:619.凝血酶第46页/共61页NSTEACS患者，胸部不适<24h至少符合下列3项中的2项：年龄>60岁，ST段Δ，心肌坏死标志物磺达肝素OASIS5研究设计：随机、双盲,

阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制剂,

根据当地实际情况制定导管/PCI计划随机分组依诺肝素1mg/kgsc每日2次主要终点：疗效：第9天死亡、MI、难治性心肌缺血(RI)安全性：第9天严重出血风险获益：第9天死亡、MI、难治性心肌缺血、严重出血次要终点：在30天和6个月分别观察上面每一组分假设：首先检验非劣效性，然后检验优效性结果PCI<6h，不加用UFHPCI>6h，IVUFH同时用IIb/IIIa抑制剂65U/kg不用IIb/IIIa抑制剂100U/kgPCI<6h：IV磺达肝素2.5mg

不用IIb/IIIa抑制剂，没用应用IIb/IIIa抑制剂PCI>6h：IV磺达肝素2.5mg同时用:以及5.0mg不用IIb/IIIa抑制剂排除年龄<21岁

存在任何依诺肝素禁忌出血性卒中<12月肌酐>3mg/dL/265umol/LN=20,0002.5mgsc每日1次­第47页/共61页时间（天）累计风险0.00.010.020.030.040123456789风险比0.5395%CI0.45-0.62P<<0.00001OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76依诺肝素磺达肝素OASIS5研究治疗9天的严重出血风险磺达肝素与依诺肝素相比，降低严重出血风险48%第48页/共61页时间（天）累计风险0.00.010.020.03036912151821242730风险比0.8395%CI0.71-0.97P=0.022依诺肝素磺达肝素OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76OASIS5研究治疗30天死亡事件磺达肝素与依诺肝素相比，降低死亡事件主要终点17%第49页/共61页磺达肝素TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30OASIS－612,092STEMI患者<12小时内症状发作随机标准治疗第50页/共61页磺达肝素明显降低30天的死亡及再梗死率UFH或空白对照磺达肝素HR:0.8695%CI:0.77-0.96p=0.00800.020.040.060.080.100.120.140.16036912151821242730累积危险率天磺达肝素:9.7%(585事件)UFH或空白对照:11.2%(677事件)TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30第51页/共61页00.0020.0040.0060.0080.0100.0120.0140.016HR:0.79(95%CI:0.58-1.09