百草枯中毒诊治指南(完整版)资料

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百草枯中毒诊治指南百草枯中毒诊治指南（完整版）资料(可以直接使用，可编辑优秀版资料，欢迎下载）百草枯中毒诊治指南背景资料百草枯（ParaquatPoisoning）又名对草快、杀草快、俗名“一扫光”，亚洲市场商品名为“克芜踪”（Gramoxone)。百草枯最初合成于十九世纪，当时用作化学指示剂（氧化还原指示剂）。二十世纪五十年代末，百草枯的除草作用被发现，1962年由英国卜内门化学公司出品在市场销售。目前，百草枯是世界除草剂市场上第二大产品，已在100多个国家登记注册使用。百草枯是一种非选择性、速效接触性除草剂。喷洒后能够很快发挥作用，接触土壤后迅速失活。在土壤中无残留。正常情况下使用对野生动物和环境无危害。正确的使用以喷洒作业人员的健康无不良影响。使用这种除草剂可减少耕种作业，有助于防止土壤被侵蚀，保持土壤湿度，有得于促进无需消耗时间和能量的“免耕农业”或“直播农业”的推广。在发达国家和发展中国家，百草枯均被广泛的应用于在多种作物上，促进了农业生产力的提高。百草枯为联吡啶类除草剂，属中等毒类。该除草剂对环境和人体健康有害，其对环境的影响，特别是对土壤和人类健康的影响常常被忽视。在一些国家已经被禁用，但在中美洲仍在大量销售和使用。至今尚无特效解毒剂清除百草枯，同时也没有特效螯合剂可以结合血液组织中的百草枯。因此使用或接触百草枯的人必须配戴专门的面具和工作服，喷雾器必须没有任何泄漏。然而，并不是所有的中小农场主都配备有专用设备，因为对他们来说，这好比是买一套宇航服，因此，即便完全按照使用说明操作，也难免不发生意外。我国是个农业大国，由于基层医生对此中毒了解甚少，所以官方报道中毒病死病例数很少，这不能不引起我们的重视。百草枯中毒病死率高，世界各地相继报道百草枯中毒总病死率为25%-75%，口服20%原液者则高达95%，已引起了全球性的关注。医学界精英投入了大量的人力和物力研究！！研究领域已包括动物实验、基础、病理生理、临床等。每月有数千篇研究论文发表！！！但是，目前为止，尚未见特效治疗.......百草枯中毒机理百草枯通过一个需能的传递系统，富积于肺泡的I型细胞和2型细胞（由于百草枯的结构和多胺相似而被且泡摄取），高浓度的百草枯富积于肺和肾的细胞，影响其氧化还原反应的进程，产生对组织产生有害作用的氧，可破坏细胞的防御机制，导致肺损伤（急性或亚急性）和肾小管坏死。一般认为百草枯为一种电子受体，长期通过摄取、吸入或皮肤接触进入体可活化产生大量氧自由基，从而造成组织细胞损害，肺是其主要靶器官。人类大剂量的摄入百草枯（>30mg/kg），引起出血，水肿，低氧血症和肺泡间质大量炎症细胞浸润，肺泡上皮细胞和细支气管克拉拉细胞损伤，多脏器功能衰竭，继而死亡。低剂量的摄入百草枯(>16mg/kg)由于进展性的肺纤维化（胶原沉积和成纤维细胞增殖）和呼吸衰竭，引发病人在数天后死亡。人口服致死量约为14mg/Kg，严重中毒死亡率高达60%-80%，幸存者也常遗留严重的肺纤维化，预后不良。氧自由基经多种途径损伤组织。它们能通过磷脂膜的不饱和脂肪酸提取氢原子引起脂质过氧化。后者是一种脂肪酸分子重新安排后的被结合的二烯形式，然后二烯与氧反应形成超氧自由基，超氧自由基能从其它脂质膜中去掉氢原子，形成一系列反应，脂质过氧化增加原浆膜和亚细胞膜的渗透性，削弱了酶反应过程和离子泵，损伤了DNA。另外，膜蛋白被直接氧化，影响了关键蛋白如Na-K-ATP酶和Ca-ATP酶的活性。由于百草枯对肾小管的直接毒性作用和血液动力学改变可引起肾功能衰竭。常出现在中毒的早期，多可恢复。保持肾脏功能对减低血浆百草枯浓度十分重要，同是也可减少百草枯在肺细胞的累积。大剂量、多脏器功能衰竭可导致患者很快死亡。在中等剂量下，最初肺部表现为对损伤的修复，后转化为纤维化过程。表现为发展迅速的过度增生及纤维化样改变。造成肺形态的改变和影响气体交换功能。肺泡表面活性物质的异常和感染也可加重其毒性。皮肤按说明书上的使用方法和遵守卫生要求，百草枯不会对皮肤产生不良作用。一般情况下，完整的能够有效的阻挡百草枯的吸收。接触浓缩液（例如对草快100）可以引起皮肤的刺激、烧灼，及1~3天后逐渐出现的皮肤烧伤。眼稀释过的百草枯可在一段时期内刺痛，但不会引起眼部损害。百草枯浓缩液能够引起角膜和结膜严重的炎性改变，24小时后逐渐加重。引起角膜、结膜上皮细胞缺失，甚至继发感染造成的虹膜炎，造成角膜瘢痕残留。百草枯中毒诊断一、常依据下列证据做出百草枯中毒的诊断1、百草枯服用史——患者本人或其他知情者的描述。2、百草枯服用的证据（自杀的遗书、空的百草枯包装、残留物、气味和颜色）3、临床征象，特别是有剧烈呕吐、粘膜红肿疼痛或溃疡形成（一般于口服后数小时出现）。二、下列情况下，所接触的百草枯不一定引起严重危害：1、食用了喷洒过百草枯稀释溶液的植物。2、服用了喷洒了百草枯的土。3、误服一口喷雾器喷出的百草枯。三、临床表现轻型：摄入百草枯的量小于公斤体重20毫克，无临床症状或可出现呕吐、腹泻。预计能够完全恢复。中到重型：摄入百草枯的量达到公斤体重20~40毫克，部分患者可存活，但多数患者2~3周内死于肺功能衰竭。服后立即呕吐，数小时内出现腹泻、腹痛、口和喉部溃疡。一到四天内出现肾功能衰竭、肝损伤改变、低血压和心动过速。一到两星期内出现咳嗽、咳血、胸腔积液。随着肺功能恶化，肺纤维化出现。暴发型：摄入百草枯的量超过公斤体重40毫克。1~4天内死于多脏器衰竭。服后立即呕吐，数小时到数天内出现腹泻、腹痛、肝肾功能衰竭，口腔喉部溃疡、胰腺炎、中毒性心肌炎、昏迷、抽搐等。四、辅助检查1、实验室检查明确百草枯摄入的定性分析尽快对尿进行现场测定（碱性和硫代硫酸钠），尿检测为阴性时可于摄入百草枯6小时时再次测定，如仍为阴性，则出现严重后遗症的可能性较小。血清百草枯定量分析可判断病情的严重程度和预后，所采样本必须是患者摄入百草枯4个小时后的血样，样本保存在塑料试管内，不可用玻璃试管。2、肺部X线、CT检查检查中毒早期（3天-1周），主要为肺纹理增多，肺间质炎性变，可见点、片状阴影，肺部透亮度减低或呈毛玻璃状。中期（1-2周），出现肺实变或大片实变，同时出现部分肺纤维化。后期（2周后），出现肺纤维化及肺不张。百草枯中毒治疗进展本病无特殊救治方法。现在的措施主要通过减少吸收、加速排泄及通过抑制炎症反应来减低百草枯诱导的组织损伤和过氧化作用。处理宜快，6小时内处理可明显降低死亡率。院前急救皮肤污染尽快脱去污染的衣物，肥皂水和大量清水彻底冲洗皮肤，去除污染。注意避免皮肤的磨损。眼部污染用清水，彻底清洗。口服中毒者应立即用碱性液体、肥皂水反复灌洗胃肠，然后口服或胃管内注入吸附剂，如：15%漂白土悬液，活性炭等。并用20%甘露醇或硫酸镁口服导泻。二、院内救治1减少吸收和促进排出百草枯1.1阻止毒物吸收洗胃是重要的措施，以碱性液体、肥皂水洗胃，洗胃后全肠灌洗并口服吸附剂漂白土（Fuller’sealth）及膨润土(bentonite)，活性炭和泻剂，用法为：15%漂白土(商品名为思密达）悬液，成人1升，儿童每公斤体重15毫升。活性炭，成人100克，儿童每公斤体重2克。20%甘露醇100-150ml，硫酸镁15g，每2-3小时一次交替使用，持续一周。1.2加速毒物排泄利尿及血液透析、血流灌注、血浆置换，后者效果较好，应尽早使用，直至体液中不能测到百草枯为止。补液，以保持肾脏对百草枯的清除处于最佳状态，但要保持水电解质平衡。注意：不建议使用利尿剂。2清除氧自由基和诱发内皮细胞产生还原型谷胱甘肽2.1清除氧自由基、诱发内皮细胞产生还原型谷胱甘肽阻止毒物对组织的损害心得安与结合在肺内的受体竞争；维生素E、C、超大型氧化物歧化酶、硒、烟酸破坏氧自由基；氢化考的松、地塞米松及免疫抑制剂环磷酰胺、硫唑嘌呤、氟尿嘧啶减轻肺纤维化作用；氨基苯甲酸钾、秋水仙碱、放射治疗溶解肺纤维蛋白。以上药物均可使用。2.2抗氧化剂有报道应用抗氧化剂茶多酚、银杏叶制剂治疗百草枯中毒大鼠，结果均显示可有效抑制百草枯引起的过氧化反应，从而减轻肺损伤。新近有认为胃肠道注入乙醇能降低百草枯中毒病死率，我国学者应用复方丹参液(30-40mg/d)、东莨菪碱(2.4-10mg/d)和地塞米松(25mg/d)改善微循环，清除氧自由基，维护器官功能，降低病死率，取得了较好疗效；还有使用去铁敏(100mg/kg.24h)和乙酰半胱氨酸(300mg/kg.d)成功地救治了病人。促进炎症缓解和减少炎细胞浸润3.1早期肺部病变主要为化学性肺间质炎性变、肾上腺皮质激素有消除此炎症和预防肺纤维化的作用，可早期、足量、脉冲式应用。3.2环磷酰胺和类固醇激素疗法有几项研究报告发现：环磷酰胺和甲泼尼龙冲击疗法可能有效抑制呼吸衰竭和降低中重度百草枯中毒病人死亡率。ADDO和POON—KING（1986）在前2个百草枯中毒患者中使用环磷酰胺（5毫克/公斤/天，总量4克）和地塞米松（每8小时用8毫克，持续2周）治疗，72%的患者存活（这是目前全世界报道最高的一组存活率，尽管专家认为此法不一定有效，但在目前无特效治疗情况下，建议采用此法。我院成功地救治了1例口服20%原液50ML左右的患者，有肝、肾、脑、心、肺损害，我们采用大量激素，使用甲基强的松龙2.3克，住院5天，将病人从死亡线上拉过来。然而，没有血浆检测资料，未测到百草枯。LIN等（1999）报告了解142例使用环磷酰胺（1克/天，共3天）和甲基强敌松龙（1克/每天，共3天）间隔治疗的临床研究，患者随机分组，71个爆发型中毒患者在一周内死亡，环磷酰胺组和对照组相比没有任何差别。在中至重度中毒组，使用环磷酰胺治疗的22个患者中仅有4人死亡，对照组的确28个中死亡16人。此研究没有测定患者血浆中的百草枯浓度，但作者提到，是根据硫代硫酸盐试验对患者进行的分组，用患者的严重程度进行了匹配。然而，对环磷酰胺-甲基强的松龙治疗方法有效性的争议在PERRIENS（1992）等人的前瞻性研究中有所体现。他们的实验结果显示，对照组（14个患者接受了标准的治疗）和实验组（33个患者接受了大剂量的环磷酰胺和地塞米松）的病死率无任何区别。本人在1994年至1997年间对16例患者进行此法治疗，9例死亡，而对照组42例中死亡22例，两者相比无显著差异（P大于0.5）（见中华劳动卫生职业病杂志1998年月12期）。因而现今关于此疗法的有效性尚无最后的结论。增加肺泡表面活性物质和减少肺纤维化4.1增加肺泡表面活性物质百草枯中毒早期可造成急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征。5%肺泡表面活性蛋白-A(SP-A)能逆转氧化应激所致损害，大剂量氨溴索可能促进活性膜形成，并可减轻百草枯中毒所致的急性肺损伤。SP-A在急性肺损伤中的作用已得到证实，但其具体作用机制需进一步研究。4.2肺纤维化的预防和治疗早期没有死于多脏器衰竭、食道穿孔的中度中毒患者，多渐发展为肺纤维化，并在数周内死于呼吸衰竭。现有几种治疗方案试图阻止此过程。细胞外基质(ECM)合成和降解失衡是引起细胞基质积聚导致肺间质纤维化的重要病理生理因素，而基质金属蛋白酶(MMPs)及其组织抑制物(TIMPs)是调节细胞基质降解的重要酶体系。MMP抑制剂可能是治疗百草枯中毒的新途径之一。外文文献云：一旦肺损害，死亡几乎不可避免，所以，所有的治疗应赶在肺损害之前进行。应仔细观察肺部体征（呼吸频率、动度、肺部罗音），2-3天拍摄胸片或胸部CT，每日监察血氧饱和度至少3次（早中晚各一次），及时发现并处理肺部病变。抗胆碱类药物在百草枯中毒中的应用可能近些年来的广泛研究，发现抗胆碱药物通过抑制中性粒细胞聚集和炎症介质的产生，保护SOD、抑制氧自由基和MDA的生成，减少肺泡表面活性物质的失活，稳定细胞膜和溶酶体膜结构等作用机制。提示抗胆碱药物在百草枯性肺损伤的可能广泛作用，此中机制尚需进一步研究加以阐释.长托宁作为新型抗胆碱药，对百草枯性急性肺损伤的保护作用有望成为新的治疗研究方向。6其它方法和并发症的治疗6.1氧气治疗除非出现严重的缺氧缺氧外，要避免使用氧气。给氧有增加自由基形成的作用，可增强百草枯的毒性，促进死亡，故原则上禁用氧疗。在明显缺氧时可低浓度、低流量给氧，仅在动脉血氧PaO2<40mmHg（5.3kPa）或出现ARDS时才用>21%氧气吸入。必要时可用PEEP机械通气。6.2可选用广谱、高效抗菌素，预防和治疗继发细菌感染。6.3对出现急性肾功能衰竭的患者可使用腹膜透析或血液透析，但透析无增加百草枯从体内排出的效果。血液灌流作为一种治疗方法已使用多年，但此方法的有效性仍有争议。虽然活性碳柱对从血液中去除百草枯十分有效，但因百草枯向周围组织分布速度很快，而重新从组织回到血液中的速度相对缓慢。也就是说，组织中毒物的量由中毒早期的血液浓度所决定。血液灌流应在6小时内最好，可以连续2-3天。百草枯中毒患者是否使用血液灌流，需考虑以下因素：1患者服用了近致死量的百草枯，或有20-70%的生存希望，及在摄入数个小时内，这种情况下使用血液灌流对病情的恢复有帮助。2患者摄入的量超过致死剂量许多倍，或根据生存曲线提示预后很差，这种情况下使用血液灌流对病情恢复没有帮助。3连续应用血液灌流对挽救生命无作用，但可延长生存期限。以便有较多的时间选择其他治疗方法（如肺移植）。6.4放射治疗使用此法能控制肺纤维原细胞的数量，同时降低纤维蛋白产生，然而，无证据表明此方法能够降低病死率。1985年台湾省专家曾用此法对321例病人胸部进行了放射治疗，但仅有1例肺纤维化得到治愈。6.5肺移植虽然肺移植已经有几例，但成功的报道仅此例（LICKEK，1998）手术是在接触百草枯5周后进行的（这段时间患者是在机械通气支持下寻找供体）。支持治疗还包括血液透析，直到血液和透析液中测不出百草枯为止。这个患者在肺移植后起之20个月仍存活。但多数肺移植病人仅延续了数个月的生命，而后又出现了肺纤维化导致呼吸衰竭。6.6加强支持营养治疗，消化道腐蚀性损伤严重胃肠道功能衰竭时应禁食，可给予深静脉高营养。针对脏器损伤给予相应的保护剂，并维持其生理功能。6.8还有可以使用大量B1，最近的报道B1可以竟争拮抗，汕头市中心医院用B1约20-30克成功地救治了三例重症病人。用法为：0.1肌注Q4H，0.5口服Q6H，可用20天左右，我们的病例使用B1为40克左右，成功地救治了病人。临床已经使用的方法包括抗氧化剂（维C和E）和过氧化物岐化酶，以减轻自由基的毒性。N——乙酰半胱氨酸用于增加细胞内的谷胱甘肽去铁敏用于螯合起羟自由基催化剂作用的铁离子。心得安用于阻止百草枯和肺的结合。吸入含一氧化氮的氧气，改善肺部气体交换。人们从很多方面研究百草枯中一半的治疗方法，其中一些已在临床中使用，但大多数文章中记载的仅为一例或少数几例病例的研究结果。对于临床医生来说，总结发表自己工作的结果对资料的积累是很重要的。参考文献1CooperCS,ParkM,BlairDG,etal.Molecularcloningofanewtransforminggenefromachemicallytransformedhumancellline[J].Nature,1984,311:29-33.2OnyeamaHP,OehmeFW.Aliteraturereviewofparaquattoxicity[J].VetHumToxicol,1984,26:494-502.3Dinis-OliveiraRJ,RemiaoF,DuarteJA,etal.P-glycoproteininduction:anantidotalpathwayforparaquat-inducedlungtoxicity[J].FreeRadicBiolMed,2006,41:1213-24.4OkonekS,HofmannA,HenningsenB.Efficacyofgutlavage,hemodialysis,andhemoperfusioninthetherapyofparaquatordiquatintoxication[J].ArchToxicol,1976,36:43-51.5Dinis-OliveiraRJ,DuarteJA,RemiaoF,etal.Singlehighdosedexamethasonetreatmentdecreasesthepathologicalscoreandincreasesthesurvivalrateofparaquat-intoxicatedrats[J].Toxicology,2006,227:73-85.6FeinfeldDA,RosenbergJW,WinchesterJF.Threecontroversialissuesinextracorporealtoxinremoval[J].SeminDial,2006,19:358-62.7JenqCC,WuCD,LinJL.Motherandfetusbothsurvivefromsevereparaquatintoxication[J].ClinToxicol(Phila),2005,43:291-5.8刘生.血液灌流治疗百草枯中毒16例临床观察[J].中国危重病急救医学,2006,18:349-349.9WinchesterJF,BoldurA,OleruC.Useofdialysisandhemoperfusionintreatmentofpoisoning[M].4thed,2006.10SuntresZE.Roleofantioxidantsinparaquattoxicity[J].Toxicology,2002,180:65-77.11Garcia-RubioL,MatasP,MiguezMP.Protectiveeffectofmelatoninonparaquat-inducedcytotoxicityinisolatedrathepatocytes[J].HumExpToxicol,2005,24:475-80.12ReiterRJ,TanDX,BurkhardtS.Reactiveoxygenandnitrogenspeciesandcellularandorganismaldecline:ameliorationwithmelatonin[J].MechAgeingDev,2002,123:1007-19.13AllegraM,ReiterRJ,TanDX,etal.Thechemistryofmelatonin'sinteractionwithreactivespecies[J].JPinealRes,2003,34:1-10.14MelchiorriD,OrtizGG,ReiterRJ,etal.Melatoninreducesparaquat-inducedgenotoxicityinmice[J].ToxicolLett,1998,95:103-8.15YehST,GuoHR,SuYS,etal.ProtectiveeffectsofN-acetylcysteinetreatmentpostacuteparaquatintoxicationinratsandinhumanlungepithelialcells[J].Toxicology,2006,223:181-90.16ShiHW,HuJL,TianYP,etal.Propofolprotectingratsfromparaquatinducedlunginjury][J].ZhonghuaLaoDongWeiShengZhiYeBingZaZhi,2006，24:345-7.17魏薇,何庆.贯叶连翘提取物对百草枯所致的急性肺微血管内皮细胞损伤的保护作用[J].四川大学学报医学版2006；37:434-437.18LinJL,WeiMC,LiuYC.Pulsetherapywithcyclophosphamideandmethylprednisoloneinpatientswithmoderatetosevereparaquatpoisoning:apreliminaryreport[J].Thorax,1996,51:661-3.19YoshidaT,TanakaM,SotomatsuA,etal.Effectofmethylprednisolone-pulsetherapyonsuperoxideproductionofneutrophils[J].NeurolRes,1999,21:509-12.20LinJL,Lin-TanDT,ChenKH,etal.Repeatedpulseofmethylprednisoloneandcyclophosphamidewithcontinuousdexamethasonetherapyforpatientswithsevereparaquatpoisoning[J].CritCareMed,2006,34:368-73.21KimJH,SukMH,YoonDW,etal.Inhibitionofmatrixmetalloproteinase-9preventsneutrophilicinflammationinventilator-inducedlunginjury[J].AmJPhysiolLungCellMolPhysiol,2006,291580-7.22BaileyTC,MaruscakAA,PetersenA,etal.Physiologicaleffectsofoxidizedexogenoussurfactantinvivo:effectsofhightidalvolumeandsurfactantproteinA[J].AmJPhysiolLungCellMolPhysiol,2006,291703-9.23RodriguezCapoteK,McCormackFX,PossmayerF.Pulmonarysurfactantprotein-A(SP-A)restoresthesurfacepropertiesofsurfactantafteroxidationbyamechanismthatrequirestheCys6interchaindisulfidebondandthephospholipidbindingdomain[J].JBiolChem,2003,278:20461-74.24AnderssonS,KheiterA,MerrittTA.Oxidativeinactivationofsurfactants[J].Lung,1999,177:179-89.25MaYT,TianYP,SuJL,etal.[Influenceofambroxolonparaquat-inducedlungtissueinjuryandchangeofpulmonarysurfactant-associatedproteinAintheexperimentalrats][J].ZhonghuaLaoDongWeiShengZhiYeBingZaZhi,2006,24:348-51.26TanRJ,FattmanCL,NiehouseLM,etal.Matrixmetalloproteinasespromoteinflammationandfibrosisinasbestos-inducedlunginjuryinmice[J].AmJRespirCellMolBiol,2006,35:289-97.27佟飞,田英平,石汉文,等.急性百草枯中毒大鼠肺组织中基质金属蛋白酶及其组织抑制剂表达变化的研究[J].中国急救医学,2006,26:41-43.28张红红,吴中立.由莨菪碱对百草枯致大鼠急性肺损伤的治疗作用[J].中国病理生理杂志,1995,11:338-343.29汤彦,向小卫,申国璋,等.山莨菪碱联合机械通气防治家兔急性肺损伤的实验研究[J].中国急救医学,2006,26:348-351.30王一镗.积极推广盐酸戌乙奎醚（长托宁）在急诊领域的应用[J].中华急诊医学杂志,2006,15:734-734.31夏春秋,仲崇俊,张亚年.山莨菪碱对肺缺血-再灌注损伤的保护机制[J].中国微循环,2006,10:221-222重型肝炎并发肝性脑病的诊治进展聂青和毛青作者单位:710038西安市第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心(聂青和);400038重庆市第三军医大学西南医院全军感染病研究所(毛青)肝性脑病(hepaticencephalopathy,HE)系肝功能衰竭或失代偿性肝硬化门体静脉分流,出现一系列代谢紊乱,引起大脑功能障碍,其临床表现为精神、神经异常如性格、行为异常进而烦躁、睡眠倒错、嗜睡、意识完全丧失或昏迷。为肝功能衰竭患者的严重并发症和死亡的重要原因之一[1]。一、肝性脑病的诱发因素肝性脑病属重型肝炎的严重并发症,它的始发原因是各种致肝损害、肝脏炎症的病因。直接原因是肝功能衰竭,毒性物质的积蓄。而慢性重症肝病患者发生的肝性脑病50%病例可查出诱因[2]。(一)摄入蛋白质不当慢性重症肝病、肝硬化伴明显门体分流者,如不适当地食入蛋白质,常由于消化功能降低,食物在胃肠滞留时间长,肠道细菌分解蛋白质产气产氨,从而诱发或加重肝性脑病。(二)便秘便秘是诱发肝性脑病的原因之一,粪便在结肠滞留,利于氨的产生和吸收,所以应保持大便通畅。用乳果糖除通便外还可酸化肠道以阻止氨的吸收,但不可过量造成腹泻,如大便>4次/d,又会因水电失衡而诱发肝性脑病。(三)不合理的药物含氨药物———氯化铵;含硫药物———蛋氨酸、甲硫氨基酸、胱氨酸等;镇静药———巴比妥类、氯丙嗪、麻醉剂;含芳香氨基酸的药物———复方氨基酸、水解蛋白。都有助于毒性物质增加而诱发或加重肝性脑病。(四)不恰当治疗用强利尿剂致水电酸碱失衡,可发生低钾血症、碱中毒及低血容量;大量放腹水致腹压骤降导致有效循环血量不足,或门体分流加重;手术创伤及麻醉等均可诱发肝性脑病。(五)重型肝炎其它并发症上消化道出血、感染、水电酸碱紊乱、肝肾综合征等是肝性脑病的最常见诱因。二、肝性脑病脑水肿的发病机制国外报道急性肝功能衰竭时重度肝性脑病均存在脑水肿,最终导致脑疝及死亡。黄疸至肝性脑病时间越短,脑水肿往往越突出。现认为脑水肿主要与星状胶质细胞肿胀及细胞外谷氨酸盐、代谢性碱中毒和脑循环变化有关[3]。(一)氨和谷氨酰胺的毒性作用氨中毒是导致HE的原因之一。Chodobsni等的研究证明高血氨时引起颅内压(ICP)升高和星形胶质细胞肿胀。说明在脑水肿的发生中,氨的毒性作用是通过氨与谷氨酸结合生成谷氨酰胺,谷氨酰胺在Na+2K+2ATP酶作用下随Na+进入脑神经细胞内,与此同时带入一定量的水,参与细胞毒性脑水肿的形成。(二)Na+2K+2ATP酶的参与Na+2K+2ATP酶是维持细胞功能的重要辅酶,任何损伤细胞膜、影响细胞膜上Na+2K+2ATP酶活性的因素都将造成细胞水肿和病变。Na+2K+2ATP酶在脑神经和胶质细胞里具有特别高的活性,在脑神经细胞兴奋冲动传导的离子梯度的产生和突触活动的介导中起着重要作用。脑组织Na+2K+2ATP酶活性下降不仅引起脑神经传导功能障碍,而且引起星形胶质细胞肿胀。脑缺氧或中毒后发生的乌巴因(ouabain)敏感的钠转运抑制是细胞毒性脑水肿经典、特征性实验,在肝功能衰竭的动物模型里得到验证。在重症肝病时患者血清里存在很多毒性物质(硫醇、酚、氨等)能影响Na+2K+2ATP酶的活性。新近Seda等报道Ⅲ度以上昏迷的重症肝病患者的血清对鼠脑Na+2K+2ATP酶活性有明显抑制作用。(三)谷氨酸的神经毒性作用谷氨酸是兴奋性神经递质,正常情况下谷氨酸在神经末稍依赖Ca++释放去极化引起神经兴奋。当肝功能衰竭伴HE时,BBB受损细胞外间隙中谷氨酸浓度增高,如输注谷氨酸盐则含量更高,堆积的谷氨酸超过其重摄取和降解能力,即持续刺激其受体而损伤神经细胞。机制系通过受体作用神经元细胞膜对Na+通透性增加,Na+内流,膜电位改变,CI2顺电位差也内流,导致水内流,从而发生神经细胞肿胀。此时神经损伤后的Ca++超载及机体损伤产生的氧自由基与花生四烯酸等的释放也进一步促进神经细胞损伤和水肿发生。(四)脑血液动力学的影响脑血流(CBF)是通过脑动脉血管灌注压(CPP)的改变来调节、并维持血流恒定的,当灌注压升高时动脉血管收缩,而灌注压下降则动脉血管即舒张。这种自动调节作用是依赖植物神经系统完成的,也可由血管壁通过扩张的透壁压引起平滑肌肌原性反应。(五)低血压、低氧和高碳酸血症肝功能衰竭时常发生低血压、低氧和高碳酸血症,导致ICP降低,脑血管自动调节不起作用,结果造成血管麻痹,血流缓慢,毛细血管被动充血,毛细血管坠积性渗透压增加,以致形成脑水肿。Aggarwal等分别研究了肝功能衰竭患者脑血流动力学、全身血流动力学与脑灌注压的关系,发现脑血流值与脑肿胀及昏迷深度密切相关。高脑血流值者与脑水肿及昏迷程度密切相关。高血流值者脑水肿发生率明显增高,IV度昏迷和死亡者较多。三、肝性脑病的临床研究(一)临床分型[4]1.内源性肝性脑病(非氨性肝性脑病)急性或亚急性重型肝炎因病毒或毒物造成大块肝细胞坏死,致使机体代谢失衡,代谢毒性产物积聚,导致中枢神经功能障碍。此种肝性脑病起病急,前驱期短,病情重笃,病死率极高,此种为急性肝性脑病。2.外源性肝性脑病(氨性脑病,门体脑病)各种原因所致肝硬化发展成的肝性脑病通常有新生肝细胞但功能不全,或再变性坏死,致代谢障碍,以及一些诱发因素致体内毒性物增加,或门体分流毒性物质直接进入体循环,致中枢神经功能障碍,此种肝性脑病起病缓,常有诱因,病情轻重不一,可反复发作,属慢性复发性肝性脑病,如消除诱因,可使病情逆转,此类为慢性肝性脑病(表1)。表1急性和慢性肝性脑病的区别临床特征急性肝性脑病慢性肝性脑病起病速度急剧缓慢肝脏急性萎缩显著不明显腹壁侧支循环多无有腹水无或有常见扑翼样震颤可见常见躁狂常见罕见血清胆红素显著升高轻重度升高或正常血氨升高或不升高显著升高血清氨基酸除支链氨基酸外普遍增加芳香族氨基酸增加,支链氨基酸降低中枢神经系统脑水肿常见，易形成脑疝神经胶质异常及常见(II型星状胶质细胞增生)肝脏肝坏死表现肝硬化表现(二)临床分级[5]根据临床表现对HE进行分期,一般分为4期(表2)。表2肝性脑病临床分级分级精神意识神经症状脑电图性格改变:抑郁或欣快扑翼样震颤(-)对称性θ慢波I行为改变:无意识动作病理反射(-)(4～7次/s)睡眠时间:昼夜颠倒生理反射存在定向力障碍简单计数错误扑翼样震颤(+)II书写缭乱病理反射(+)同上语言断续不清常见膝腱反射亢进、踝阵挛(+)人物概念模糊肌张力可增强、生理反射存在昏睡状态扑翼样震颤(+)III反应存在(包括能叫醒)病理反射(+)同上狂躁扰动肌张力明显增强、生理反射存在完全昏迷扑翼样震颤(-)VI一切反应消失生理反射消失极慢δ波可有阵发性抽搐病理反射(±)(1.5～3次/s)(三)临床表现肝性脑病最早出现的症状是性格改变,一般原神经类型属外向型者由活泼开朗,表现为抑郁;原内向型者由孤僻、少言转为欣快多语;第二是行为改变,初只限于不拘小节的行为,如乱扔纸屑,随地便溺,寻衣摸床等毫无意义的动作。这些变化只有密切观察,细心体会才能发现;第三是睡眠习惯改变,常白天昏昏欲睡,夜晚难于入眠,呈现睡眠倒错,预示肝性脑病即将来临;第四是肝臭出现[6]。肝性脑病常伴脑水肿,其临床表现主要有恶心,呕吐,头昏,头痛;呼吸不规则,呼吸暂停;血压升高,收缩压升高可为阵发性,也可为持续性;心动过缓;肌张力增高,呈去大脑姿势,甚或呈角弓反张状;瞳孔对光反射迟钝或消失,瞳孔散大或两侧大小不一;跟膝腱反射亢进。这些征兆可能到肝脑病晚期出现,也可能不明显。临床如观察颅内压可用硬脑膜下、外或脑实质内装置监测。正常颅内压<2.7kPa(20mmHg),超过此值即可伴脑水肿。肝性脑病的体征,除有重症肝病的深度黄疸,出血倾向,肝浊音区缩小,腹水等外,重要的是扑翼样震颤,该体征出现意味着肝性脑病进入Ⅱ期。此体征的检查一定是患者微闭双目,双臂手伸,五指分开,掌指关节及腕关节在30秒内呈无规律的屈曲和伸展抖动方为阳性。另外即是思维和智能测验,如数字连接试验,签名测验,作图试验及计算力测定等,肝性脑病者能力均下降。肝功能检测表现为疸酶分离,高黄疸、高凝血酶元时间、低白蛋白血症、低胆碱酯酶;血生化检测显高血氨、高肌酐、高尿素氮;脑电图示高幅慢波;诱发电位检查阳性。实验室检测不仅可反映肝功能障碍程度,也有助于与其它原因昏迷者鉴别诊断[7]。四、肝性脑病的治疗治疗原则,一是预防治疗,防止亚临床型演变为临床型;二是针对临床型的表现与病机采取综合性治疗,如加强基础治疗,提高抵抗力;降低血氨及清除血中有毒物质;纠正氨基酸比例失衡,减少假性神经递质形成;控制并发症等。肝性脑病传统治疗中,谷氨酸盐已趋于淘汰,微生态制剂有了新的发展。苯二氮受体拮抗剂、门冬氨酸———鸟氨酸及纳络酮等新药显示了应用前景[3,8]。(一)降低血氨、消除血中有毒物质1.肠道清洁在消化道出血时,应立即排除胃肠道积血,胃中可用胃管抽吸,肠道可清洁灌肠。灌肠液应为偏酸液体,可用0.25～1%乙酸,或用10%的食醋代替。我们应用乳果糖保留灌肠,1～2次/d,效果较佳。右半结肠是产氨的重要部分,灌肠液要抵达右侧结肠。2.改变肠pH值乳果糖不仅可通便,且可在肠道被乳酸杆菌和大肠杆菌分解后生成乳酸、醋酸及蚁酸,增加肠腔的酸度,阻止氨的吸收。3.抑制肠道菌丛生长和易位应用一些肠道不吸收的抗菌药物,如新霉素、巴龙霉素、万古霉素、氨基糖苷类等有较好的抗菌作用。4.尿素酶抑制剂尿素酶抑制剂———乙酰氧肟酸、辛酰氧肟酸,及抗尿酶抗体,可试用以减少血中尿素弥散至肠道被尿素酶作用生成氨。5.促进血氨的代谢常用精氨酸,还可纠正代谢性碱中毒,后者是肝性脑病的“罪恶之源”,无需预防,有则积极处理。新近推出的L2鸟氨酸和L2天门冬氨酸的复合制剂,能使血氨下降,有利肝性脑病的治疗。6.L2肉毒碱有防氨中毒所致HE的作用,可清除尿素和谷氨酰胺,可用于肝性脑病者。7.纳络酮(naloxane)经临床应用证明纳络酮可促进肝性脑病患者苏醒,从我们的经验看,可作为治疗肝性脑病的有效药物。用法:纳络酮注射液0.4mg维持48h,若肝性脑病很快进入Ⅳ度,可改为每1h一次。(二)纠正氨基酸比例失衡、减少假性神经递质的产生[9]纠正氨基酸比例失衡目的是增加支链氨基酸(BCAA),减少芳香族氨基酸,这类制剂有单BCAA,及以支链为主的复合氨基酸均可选用。左旋多巴和溴隐亭理论上可在脑内代谢后形成真性神经介质,以排挤假性神经递质,而实际效果欠佳。苯二氮拮抗剂———氟马西尼Flumazenil(R01521788)已试用于临床,认为对肝硬化肝性脑病患者有效,可减轻昏迷程度。(三)控制并发症消化道出血、感染、水电酸碱失衡、肝肾综合征等详见本讲座专篇论述。(四)脑水肿的防治[5,10]国外主张对肝性脑病患者采用硬脑膜下插入微感器监测ICP,以使其保持在正常水平,通常颅内压应维持在<30mmHg(4.0kPa)。1.控制水、盐的入量控制水、盐的入量是肝性脑病伴脑水肿的重要治疗原则,即液体1000ml/d以下,钠10～20mg/d,水肿好转后再据病情调整。2.提高血管内胶体渗透压肝性脑病的患者常伴低蛋白血症,提高胶体渗透压是防治脑水肿的重要措施。血浆白蛋白至少提高到30%以上。3.降低颅内压脱水、利尿目前仍多用20%甘露醇或25%山梨醇250ml,快速静脉滴注。临床上应3～4小时重复一次。为提高脱水效果可将甘露醇与速尿联合或白蛋白与速尿联合的疗法。4.供氧重症肝病常伴低氧血症,脑细胞水肿可以是组织缺氧的结果,脑水肿后又降低了脑氧的摄取,所以常规吸氧,甚至用高压氧来提高氧供和氧摄取率,改善重要脏器的代谢促进功能的恢复是大有裨益的。5.糖皮质激素应用地塞米松有稳定溶酶体膜和细胞膜通透性的作用,可促进血脑屏障破坏的恢复,防治血管源性脑水肿,通常用量20mg～40mg/d,分次滴入。(五)人工肝及肝移植详见本讲座专篇论述。参考文献1VaqueroJ,PolsonJ,ChungC,etal.Infectionandtheprogressionofhepaticencephalopathyinacuteliverfailure.Gastroenterology,2003,125∶755～7642周永兴主编.现代肝硬化诊疗学.北京:人民军医出版社,2000.306～3233王宇明,顾长海主编.感染病学新进展.北京:人民卫生出版社,2001.1112～11444RiggioO,NicolaoF,AngeloniS,etal.Intractablehepaticen2cephalopathyaftertipswithpolytetrafluoroethylene2coveredstent2graft.ScandJGastroenterol,2003,38∶570～5725顾长海,王宇明主编.肝功能衰竭.北京:人民卫生出版社,2002.277～2826刘泽富,聂青和主编.病毒性肝炎的诊断与治疗.北京:人民军医出版社,2001.391～4017ArguedasMR,DeLawrenceTG,McGuireBM.Influenceofhepaticencephalopathyonhealth2relatedqualityoflifeinpatientswithcir2rhosis.DigDisSci,2003,48∶1622～16268WilliamsML.AcuteliverfailureinUnitedStates.SeminLiverDis,2003,23:217～2269OngJP,AggarwalA,KriegerD,etal.Correlationbetweenammo2nialevelsandtheseverityofhepaticencephalopathy.AmJMed,2003,114∶188～19310JalanR,ShawcrossD,DaviesN.Themolecularpathogenesisofhepaticencephalopathy.IntJBiochemCellBiol,2003,35∶1175～1181(收稿:2003-12-18)(校对:老耆)2021欧洲肝脏研究学会(EASL)《乙肝诊治指南》欧洲肝脏研究学会（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南。《指南》刊登于其官方杂志《肝脏病学杂志》（JournalofHepatology）2021年第2期。新版指南在乙肝治疗终点、治疗选择以及疗效预测等方面均有所更新。慢性乙肝的发病率和死亡率与病毒持续复制和疾病进展为肝硬化或肝癌密切相关。对慢性乙肝患者的纵向研究表明，患者被确诊后，肝硬化累积5年发生率为8%～20%，肝脏失代偿5年累积发生率约为20%。代偿性肝硬化患者5年生存率约为80%～86%，失代偿性肝硬化患者预后不好，5年生存率为14%～35%。在慢性乙肝患者中，每年HBV相关肝细胞癌的发生率较高，在已经确定的肝硬化患者中其发生率为2%～5%，不过，HBV相关肝细胞癌的发生率与地域以及肝病分期均相关。新版指南阐述了慢性乙肝诊治中的10个重要问题：1、治疗前如何对肝病进行评价？2、治疗目标和治疗终点是什么？3、如何定义治疗应答？4、一线治疗的最理想选择是什么？5、疗效的预测因素是什么？6、耐药相关的定义是什么，如何处理耐药？7、如何进行治疗监测？8、何时停药？9、特殊人群如何治疗？10、目前尚未解决的问题是什么？1、治疗前评估首要一步，应确定肝病与HBV感染的的因果关系并评价肝病的严重性。并非所有的慢性乙型肝炎患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）都持续增高。免疫耐受期患者ALT可持续正常，一部分HBeAg阴性的慢性乙肝患者ALT可间断正常。因此，适当的、纵向长期随访是重要的。（1）对肝病严重性进行评估的生化指标包括：天冬氨酸氨基转移酶（AST）和ALT、γ谷氨酰胺转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、凝血酶原时间（PT）、血清白蛋白、血细胞计数。通常，ALT高于AST。然而，当疾病进展为肝硬化时，AST/ALT比值逆转，此外，还可观察到血清白蛋白降低、PT延长以及血小板计数降低。还可采用肝脏超声进行评估。（2）检测HBV-DNA水平对于疾病的诊断、治疗的决定和后期监测是必要的。强力推荐采用实时定量聚合酶链式反应（PCR）法进行随访，主要因为其较高的敏感性、特异性、精确性以及其较宽的动态范围。世界卫生组织确定了一个表达HBV-DNA水平的国际正常标准。应用IU/ml表示血清HBV-DNA水平，以确保所测数值具有可比性。对同一例患者应采用一种测量方法，以便评估抗病毒效果。（3）应全面检查是否存在引起慢性肝病的其他原因包括HDV、HCV或HIV混合感染，是否并存酒精性、自身免疫性、代谢性、脂肪性肝病。（4）肝脏的形态学检测结果有助于决定是否开始治疗，因此对于ALT升高或者HBV-DNA大于2000IU/ml（或者两者兼有）的患者，推荐其接受肝组织活检以确定炎症反应和纤维化程度。肝组织活检也常应用于评估其他可能原因的肝病如脂肪变或脂肪肝。尽管肝穿是一项侵袭性操作，但严重并发症的发生危险很小（1/4000～10000），肝穿针的大小应当能够达到精确分析肝脏的损伤和纤维化程度的目的。对于具有纤维化临床证据的患者，或具有治疗指征无须考虑炎症活动度或纤维化分期的患者，通常不需要进行肝穿。应用无创方法包括血清学指标、瞬时弹性成像法，评估肝纤维化越来越受到关注，这些方法是对肝活检的补充，可以避免肝活检。2、治疗目的治疗乙肝的目的是，阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展，提高患者生活质量，延长生存期。如果乙肝病毒能够被持久抑制，则慢性肝炎组织学活动性、肝硬化发生危险、肝癌发生危险均降低，治疗乙肝的目的就达到了。然而，由于共价闭合环状DNA（cccDNA）存在于受感染的肝细胞核中，HBV感染不能完全被清除。3、治疗终点通过治疗必须将HBV-DNA降至尽可能低的水平，理想的是低于PCR检测低限（10～15IU/ml），病毒被抑制的程度应确保能使生化指标复常、组织学改善和并发症得以预防。干扰素和核苷类似物治疗使HBV-DNA降至低水平与疾病缓解有关。持续保持HBV-DNA低至检测不到水平，是降低病毒对核苷类似物发生耐药危险的关键。持续保持HBV-DNA低至检测不到水平也增加了HBeAg阳性患者发生HBeAg血清转换、HBeAg阳性和HBeAg阴性患者HBsAg转阴的可能性。如果无法采用实时PCR法，应尽可能应用敏感的方法检测HBV-DNA。（1）对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，最理想的治疗终点是持续的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗体出现。这关系到慢性肝炎活动性完全并明确的缓解和长期转归的改善。（2）在HBeAg阳性患者中，持久的HBeAg血清转换是满意的终点，因为已经证实其与预后改善相关。（3）未达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经核苷类似物治疗后，维持HBV-DNA在检测不到水平或经干扰素治疗后，HBV-DNA持续检测不到，是另一个最满意的治疗终点。4、应答的定义两类药物可用于慢性肝炎的治疗：干扰素α和核苷（酸）类似物（本指南中统称为NUC）。对抗病毒治疗产生应答的定义，依据治疗方法的不同而不同。（1）干扰素治疗●原发性无应答是指治疗3个月后，HBV-DNA较基线降低不到1log10IU/ml。●病毒学应答是指治疗24周时，HBV-DNA水平小于2000IU/ml。●血清学应答是指HBeAg阳性的慢性乙肝患者发生HBeAg血清学转换。（2）核苷类似物治疗●原发性无应答是指治疗3个月后，HBV-DNA较基线降低不到1log10IU/ml。●病毒学应答是指治疗48周时实时PCR法检测不到HBV-DNA。●部分病毒学应答是指HBV-DNA降低超过1log10IU/ml但通过实时PCR检测仍可检测到HBV-DNA。采用中等强度药物或耐药基因屏障低的药物（拉米夫定或替比夫定）治疗时，应在24周时评估是否存在部分病毒学应答，以便调整治疗方案。采用强效抗病毒药物或耐药基因屏障高或耐药出现较晚的药物（恩替卡韦、阿德福韦和替诺福韦）治疗时，应在48周时评估是否存在部分病毒学应答，以便调整治疗方案。●病毒学突破是指在治疗过程中HBV-DNA水平比最低值升高超过1log10IU/ml。病毒学突破常常发生于生化学突破（ALT水平升高）之前。核苷类药物治疗过程中发生病毒学突破的主要原因是，治疗的依从性差和出现HBV耐药病毒株。对话专家（金清龙、牛俊奇）问：《指南》中提到的三个治疗终点是层层递进关系吗？答：在该指南中提到的三个治疗终点，阐述的是三种不同情况下的治疗终点，并非循序递进的关系。对于不同的患者，治疗终点不同，应个体化判断。指南明确了什么样的患者何时可以停药。问：《指南》中对于应答的定义，跟我国和美国指南不一样，其中对病毒学应答还有时间要求，而且将干扰素和核苷类似物的治疗应答分开定义，如何看待这种定义？答：与我国和美国指南相比，欧洲指南对于应答的定义分类清晰，更加明确。在临床工作中，医生往往比较迷茫，不知何时停止治疗。该指南对时间上的要求更加明晰，有助于临床医生加以借鉴。欧洲肝脏研究学会（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南，并刊登于其官方杂志《肝脏病学杂志》（JournalofHepatology）2021年第2期。新版指南在