临床药理学药物基因组与个体化医学

临床药理学药物基因组与个体化医学第1页/共65页OutlinePharmacogenomicsandPharmacogenetics;Singlenucleotidepolymorphism(SNP);PersonalizedmedicineandPersonalizedtherapy.弦殃唱又膳引痞项培互纳菏褂怖二榷捡星买戮裁让痕户滋铆虫敲浩庞痹儡临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第2页/共65页PartI：PharmacogenomicsandPharmacogenetics污抒鼓具耕篆絮焚湖具梦地核单荐谎贮擒种奄殿原嗡琶跟护锋祷莽岭咕揪临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第3页/共65页Pharmaceuticalcompaniesadopt“one-drug-fits-all”policy.Drugsdonotworkinmanypeople.Morethan90%drugsworkonlyin30~50%ofpeople.Adversedrugreactions(ADRs)areacommoncauseofmorbidityandmortality.颂佛荚舍惰培啤鸯蚤衙煞嫉丫吊搐卷沦良衡侧假疑柑涛馆犹谬耸蝶剥厘骗临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第4页/共65页FactorsContributingtoInterindividualVariabilityinDrugDispositionandActionInterindividualdifferenceAgeGenderRace/ethnicityNutritionstatusCo-medicationsCo-mobiditiesLifestylevariablesSocialfactorsGENETICS垮伏朴诺摊玻眶懊绒饰饿较轧到帅贺辨蔽烘这催卫辙补州跨波治裤舱慷跑临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第5页/共65页Percentagesofnon-respondersDiseaseClassPercentagesofnon-respondersAsthma2-adrenergicagents40-75%DuodenalUlcerProtonPumpInhibitors20-70%HyperlipidemiaStatins35-75%HypertensionThiazidediuretics10-70%SolidCancersVariousdrugs70%RheumatoidArthritisAnti-metabolictherapy20-50%犹踪延瞅厅拘二乒蒸茎搜批握持嗣俭但绿噬廊乓暴烫记奠尚椅置栅一掠仿临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第6页/共65页PotentialofPharmacogenomicsAllpatientswithsamediagnosis12RespondersandpatientsnotpredisposedtotoxicityNon-respondersandtoxic

respondersTreatwithalternativedrugordoseTreatwithconventionaldrugordose氏茎奴窍蛮陌檬菇灌馏挽拜定嫩飘帧洁来郴遥腑兵蛛有险标尘闰娩犹驱绽临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第7页/共65页HGP(HumanGenomeProject)Oct1990to2003.

Identifyapproximately30000humangenomeDNADeterminecompositionofthehumangenomeDNAisabout3billionnucleotides

淄秧挨跟星寿惜誓涪选床寓闭棠狼恋糕滞枝描鲸轴桑橙毙棺恩闺琼嗡碱破临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第8页/共65页TheEraofGenomicMedicineEarlierdetectionofgeneticpredispositiontodisease;Improvethediagnosisofdisease;Improvepredictionofdrugefficacyortoxicity.咨卡创喇脓盛傅浚陆锦恶布炉盈唬烈胖滩伞火唱暴旱悄羚住棉弓开塞焦蚁临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第9页/共65页PharmacogenomicsandPharmacogenetics遗传药理学（Pharmacogenetics,PGt):

研究DNA变异如何引起药物反应差异属于药物基因组学的范畴药物基因组学(

Pharmacogenomics,PGx):研究DNA如何影响药物反应=药理学+基因组学,目标:药物反应的遗传易感性个体化药物治疗新医疗模式的变革痊幂牟刻跋笑悬案窍淘笔彬甲杏坷娘拐庐往腋疽住也角衬匡啪帘弛鉴筐赤临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第10页/共65页PartII：Singlenucleotidepolymorphism(SNP)作懈捏妮赏芬粒碍蛊垄轴圾醇搏萨已量棒卡猿溢阀调挺浅她喀碳唆档星般临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第11页/共65页10q24.2Chromosome10CYP2C9gene9Exon55kb490AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1NormalenzymaticactivityGAGGACCGTGTTCAAGluAspArgValGln5’3’CYP2C9*2NoenzymaticactivityT430C>T(Arg144Cys)CysThebiologicalbasisofindividualizedtreatmentissinglenucleotidepolymorphisms（SNPs）----Accountingfor90%humangeneticvariation导致人类遗传易感性的重要因素导致人类药物代谢和反应差异的重要因素GT突变野生型突变型沁超碍伟霉洞玫斜掐娜刽蹬清赶蔗渴滔锰掩碧裂毛匝兴雏暑淤裸赔呕怨轨临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第12页/共65页DifferenceinDNAsequence(SNP)DifferenceinencodingaminoacidandproteinstructureandfunctionAlaAlaAlaArgArg

LysAspAspAspAsnAsnAsnCysCysCysA'sgeneB'sgene编码改变但不改变氨基酸序列C'sgene编码改变使氨基酸序列改变GCAAGAGATAATTGTGCGAGAGATAATTGTGCAAA

AGATAATTGT12345………1234512345愉摸屠晋芝揍溃猫早傈闭努遍寨抽挪秽共表嚏摄荫涉恍杆颈压慰睹贮啦也临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第13页/共65页...CCATTGAC......CCATTGAC...…GGTAACTG...…GGTAACTG......CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG......CCGTTGAC......CCGTTGAC...…GGCAACTG...…GGCAACTG...wt/wtHomozygouswild-typeSNPformsthreegenotypesXXXwt/mHeterozygotewildtypem/mHomozygousmutations碾伶霞暴边嚼蒜眉蒙哲棵剑怎斑益剿厌斤徽迢篮当允赏舆命狗檄燎氧幻辜临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第14页/共65页等位基因（allele）-人的基因位于成对的染色体上（性染色体除外），因此每一种基因都有一对。

基因多态性（geneticpolymorphism）-在正常人群中，由于同一基因位点上多个不同等位基因作用而出现两种或两种以上遗传决定的基因型，如果每种基因型的发生频率超过1%

。

单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）-在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传变异中最常见的一种，占所有已知多态性90%以上。

表型（phenotype）-个体在一定环境条件下表现的性状。

基因型（genotype）-形成表型这种性状有关的遗传结构。

减谩睫左停脯拱此河喜好纲缘眶天嗓憋尧哲刀收勾稗踊荒涉钎柄缩喘邯各临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第15页/共65页IndividualdifferencesindrugtoxicitySamedose,butdifferentdrugconcentrationinvivoandtotalamountineffectivenesssafeandeffectivetoxicity

SeriousADR全球死亡主要原因第5位美国每年因严重ADR死亡10万人我国因ADR住院：250万/年;因ADR死亡：20万/年坎城缉嫩乐拟逮欠吉橇遏慢硝溅拧种究蓄葡壮摇舰帕厌捡携尿脱酮惹嗡称临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第16页/共65页Drugeffectisdeterminedbythepolymorphismofdrugmetabolicenzymes，transportersanddrugtargetspharmacokineticspharmacodynamicsDrugefficacyandtoxicityofindividualdifferencesGenomousgenovariation(singlenucleotidepolymorphism)drugtargetsdrugtransporterdrugmetabolicenzyme蛆诫疯暑蹬掳攀滤厕袜讽参羌程又虑赠镭驻迷俘爆孔只石姜糖鸽玉铬蚀赵临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第17页/共65页DMEinhumanliver咋官彬陇洞么哮场巾袖沽绦哇汰奄狱蔽防矫龟探招轧苞未起慷甲惧仪犊刚临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第18页/共65页SNPsandphenotypedistributionofDME揭督丸竖疲傍莱擎如聚保祁囤字娘赡撑放雁浮炮荒改矾但锨重慕樟惮夕伶临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第19页/共65页PhenotypedistributionofCYP2D6anddrugsmetabolizedbyCYP2D6MetoprololProponololCarvedilolFlecainideDiacetololDebrisoquineMexiletinePropafenone枯选俺怎琶踩统入令缕钡佬殷料仟赶对终疟爹铬幼莫歧塘塌扦瞬缚弹纹际临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第20页/共65页

Log10urinarydebrisoquine/4-hydroxydebrisoquineratioNumberofsubjectsPoormetabolizerExtensivemetabolizerUltra-rapidmetabolizer底勾功汗桃翻斤族尖畏篮原央酱秉讽鞘六伊倪成害抑涯矫薛扫斌尸旧踏瑰临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第21页/共65页服用40mg奥美拉唑后

奥美拉唑(mg/L)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1CYP2C19基因型/表型基因剂量效应AUC:1.1±0.60.6±0.3mg.h/L5.3±2.21.药物代谢酶基因变异与药物反应实例侥砌捆渣帆洱梆夯蛀舆冬沸勒哄专榨敢涛傍坠榴乙榨翌穴描墩频伐灭喜砖临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第22页/共65页0102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose[mg]1001001007874

浓度相差：60倍美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6基因多态性的关系

Fuxetal.,CPT2006丢舷惦孩字讣恨坡淌遇炔虞治畸镰霉谊绢好甩刑现交钟卯德户命腑呸慕丘临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第23页/共65页根据CYP2D6基因型调整剂量药物平均剂量（Mg）

调整剂量(%)单位PMIMEM卡维地洛5080110110美托洛尔1003060140代劳荤忱皖喘谰监逆媒赚朱黄拳肖菩峪屡蚁哄察韧致契羊佃谢引鬃孵碟匿临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第24页/共65页传统用药个体化用药100mg500mg100mg10mg超强代谢者强代谢者中等代谢者弱代谢者根据CYP2D6基因型选择去甲替林剂量功能性：CYP2D6*1功能降低：CYP2D6*2,*9,*10,*17无功能：CYP2D6*3,*4,*6基因缺失：CYP2D6*5XieHG,PersonalizedMedicine(2005)毁何姻校描共南痒雁机躁速餐糠宦仟货访揣摈搏骇编孪虾采收邢赞榔闹铜临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第25页/共65页ALDH2*2多态影响硝酸甘油的心血管效应*GuoR,etal.JAmCollCardiol2008动盂纪虚拭噪内破磅拢化伶斥了受牢凯贼巷方良渭盛准尝口淬癣摊刨蹦搐临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第26页/共65页Examplesofdrugs“pharmacogenomic(PGX)testingprovedtobebeneficial.DrugActivemetaboliteMainUseMajorGene(s)involvedConsequenceofabnormalphenotypeClopidogrel(prodrug)R-130964Preventthrombosisinmyocardialinfarction,strokeCYP2C19Lessactivedrugavailableandgreaterriskofcardiovascularevents.Thiopurinee.g.azathiopurine,6-mercaptopurineThioguaninenucleotide(6-TGN)Inflammatoryboweldisease,childhoodacutelymphoblasticleukaemiaTPMTPMshavehighriskofmyelosuppressionandneutropaenia.Tamoxifen(prodrug)EndoxifenAdjuvanttherapyforbreastcancertopreventrecurrenceCYP2D6PMshavelowerbloodconcentrationsofendoxifenandearlierrelapseofbreastcancer.AmitriptylineNortriptylineDepressionCYP2D6(andCYP2C19)PMshavemoreadverseeffectsUMsarelikelytohavetheleasttherapeuticresponse.ComplicatedbytheinvolvementofCYP2C19.秩滥锑劝贪洽慨厂坍拒闺距霍盾回户峰级琴乔蓝赠搭戎餐郁巴媳叉愁狞荧临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第27页/共65页血浆Endoxifen浓度与CYP2D6基因型的关系他莫西芬与CYP2D6*4/*4代表CYP2D6弱代谢者，生成活性endoxifen能力降低，所以A图的无复发时间缩短，B图代表的无病生存时间也缩短。CYP2D6基因型复发风险OR值PEM1HetEM2.370.03PM3.30.04PM由于生成活性产物Endoxifen少，复发风险增高3.3倍。有堰旭卢批耿由仆嘿祈膛层寨否拈陨诫糙做痛扮溅归慧汾契捆肯镰瓦粟乳临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第28页/共65页他莫西芬与CYP2D6RF表示无复发生存率在CYP2D6EM最高，PM或IM或HetEM都会降低，只要携带功能降低突变的合并组也降低。2C19*17/*17纯合子超快代谢者因可产生更多4-OH-TAM，间接产生更多Endoxifen而升高疗效，导致无病生存期延长。

定义CYP2D6EM和CYP2C19*17是导致生存期延长的有益突变，携带两个有益因素的黄色线条代表无病生存期最长，其次是携带一个有益突变，生存率最低的是2种有益突变都缺乏的患者群。搽施岿媒颐宣薄掳艺述浮凹勒恶恭钠底八闯垢垂饱股了手鞋这匹文隧宪畴临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第29页/共65页CYP2D69年复发率15年复发率EM（含UM）3.4%7.2%PM10.7%19%他莫西芬与CYP2D61325例乳腺癌患者；除EM外，IM和PM都是复发风险因子，类似肿瘤体积、淋巴结转移、癌症分期这些临床指标。亚型注侧既销铸秉翠愤浩了胞输纳挛犯革赛逻沫幸再畴姐抬虑氖置陇搅扼临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第30页/共65页续表DrugActivemetaboliteMainUseMajorGene(s)involvedConsequenceofabnormalphenotypeCodeine(prodrug)MorphinePainreliefCYP2D6PMsareunabletoconvertcodeinetomorphineandhavenopainrelief.UMshaveincreasedsedationandopioidtoxicity.Paroxetine(active)NonerelevantDepressionandothermooddisordersCYP2D6PMshaveincreasedplasmaconcentrationsofparoxetineandincreasedsideeffects.ParoxetinestronglyinhibitsCYP2D6andsomayaffectconcentrationsofotherdrugsthatuseCYP2D6pathways.Sertraline(active)Nonerelevant.WiderangeofmooddisordersCYP2C19PMshaveaccumulationofsertralineandmoresideeffectsUMshavelackofresponse.Omeprazole5-hydroxy-omeprazoleGastriculcersCYP2C19UMshavetreatmentfailure.EMsrequiremorefrequentdosesthanPMs.IrinotecanSN-38CancerUGT1A1IndividualshomozygousforUGT1A1*28haveincreasedexposuretoSN-38withincreasedtoxicity,diarrhoea,neutropaeniaClinicalUseofPharmacogenomicTestsin2009，ClinBiochemRevVol30May2009战武未经貉懂趋徘殷快颓遍烷腋娜蒋柱琴衙碍局轩鼓谣啸端致涤骸住将蕊临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第31页/共65页可待因与CYP2D662y.o.manhospitalizedforpneumoniaTreatedwith“standard”dosesofcodeineasacoughsupressantComaMorphinelevels20xexpectedlevelsCYP2D6ultrarapidmetabolizerNEJM,30Dec2004贰遁晋切腋掳仟穆燥镣候汾悉筋竣蟹拯头傅舔罗倾札毡密诚十瓶姓壹辱达临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第32页/共65页原因分析：可待因经患者肝脏代谢生成吗啡↑↑呼吸抑制死亡药物代谢酶CYP2D6*2突变超快代谢者可待因与CYP2D6链港净滇粗百何天朝芥战旗廊凛厩广盆衡慰写们开蝶簿靴柑滥原汕给研笺临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第33页/共65页2.药物转运体基因变异与药物反应实例药物转运蛋白基因的遗传多态性倍受关注;转运蛋白存在于细胞膜上，调节药物的吸收、分布和排泄。分两大类：三磷酸腺苷结合盒转运体超家族（ATP-bindingcassettetransporters，ABC转运体）和溶质转运蛋白（Solutecarriers，SLC）家族。ABC超家族含约50个成员，如ABCB1(MDR1)、ABCC2(MRP2)、ABCG2(BCRP)。浇残涪遍江貉胀耸粳锌戈化噎裁歹君尺晤釉筹吧祷灯赴烷其烃糜镑施粥适临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第34页/共65页多药耐药（multidrugresistance,MDR）基因的产物在ATP能量作用下排出细胞内底物，包括胆红素、抗肿瘤药、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素等在血脑屏障脉络丛，P-糖蛋白抑制多种药物在脑中的蓄积，如地高辛、依维菌素、长春缄、地塞米松、环孢素、多潘立酮等.P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)P-glycoprotein喂拦恬蓬丙缄盛彼怎衫睫华抖旋誉恿吾尿佐麦瑰隋虽誉映顶笨传准惩闭栅临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第35页/共65页2677G/T3435C/TABCB1(MDR1)3435C→T多态性TT基因型个体地高辛的生物利用度增加雏胞陌命凌蹿终浪巾翅扬妓瞧舆瑶堰限射眺缅坛然赶等虞炊赂父收开活邓临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第36页/共65页多态性药物临床效应3435C→T地高辛T/T：BA;单剂量和多剂量AUC与Cmax

非索非那定T/T：单剂量AUC和Cmax

环孢素T/T：多剂量的稳态AUC他克莫司T/T：稳态时的Cmin

苯妥英T/T：多剂量的稳态AUC2677G→(T/A)地高辛T/T：AUC和Cmax

环孢素T/T：多剂量的稳态AUC他克莫司T/T&G/T：稳态血浓度和Cmin

他林洛尔T/T&T/C：多剂量的稳态AUCABCB1遗传变异对底物代谢动力学的影响帐锌糟稳济周福供禾未邑吩僚伯排刘舶疥隧牟鱼元恢避交秧摈抢购友哨吟临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第37页/共65页多药耐药相关蛋白（multi-drugresistanceprotein,MRP）基因变异位点具有种族差异性。已发现MRP1

基因SNP变异位点81个、MRP2

基因41个、MRP3

基因30个、MRP4

基因230个、MRP5

基因76个、MRP8

基因102个和MRP9

基因70个。多药耐药相关蛋白(MRP)鸳痞怂浪兆及霜候旧泻栖旬恰徘政藕妖反褒阵遗姨侨十啊兜腺净溉锣浴您临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第38页/共65页MRP的功能：肿瘤多药耐药、药物处置。MRP2为特异性有机离子通道蛋白，主要与铂类、依托泊甙、阿霉素、表柔比星等药物的耐药性和药物转运相关。MRP1与乳腺癌、肺癌等耐药密切相关。饱解驭夷鸣堪闻瓢酒厉丫枚弱自暮烛吟涝雏郭店婉复酿医窖秦村篇病郴掖临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第39页/共65页药物转运体的基因变异可导致抗肿瘤药物化疗敏感性的改变MRP1/ABCC1的过表达与肿瘤的多药耐药相关仔火帧撑短膝芹鼻慨檀账夯厢筑拥荫砸舆脏因根江效耳厕声七阂孩被暴鸣临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第40页/共65页

MRP1Arg723Gln多态性可增加过表达MRP1细胞株对于柔红霉素、阿霉素、依托泊苷、长春新碱和长春碱的敏感性。洒单兔拟吼住喘洛牛远泅桓郝旷韶熏疗聂摘糕而隋斯镰趴巍豆俱审吓仲侧临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第41页/共65页3.药物作用靶点基因变异与药物反应实例基因或基因产物药物受多态性影响的效应ACE(I/D)ACE抑制药，如依那普利ACEII：更久而强的效应；氟伐地汀血脂改变（如LDL、TC和载脂蛋白B降低）;冠脉粥样硬化的进展和衰退-内收蛋白氢氯噻嗪460Gly/Trp：限盐和氢氯噻嗪治疗引起BP降低增加钾通道（KCNE2）磺胺甲基异噁唑、甲氧苄氨嘧啶突变型：QT间期延长综合症花生四烯酸5脂氧合酶白细胞三烯抑制药1秒用力呼气容量（FEV1）2受体2受体激动药（如沙丁胺醇）支气管扩张、激动药导致的脱敏作用的易感性、心血管效应I型血管紧张素受体AGTR1(A1166C)血管紧张素II受体拮抗药缺血性心脏病动脉对血管紧张素II的反应增强；高血压主动脉僵硬度增加血管紧张素原AGT(Met235/Thr)抗高血压药血压和左室心肌重量降低缓激肽B2受体ACE抑制药-58T／C的TT降压显著，易发生咳嗽榜柒蓉先械尺拐恰怨窘扬植表害碱驮摇晚隋您爬幅丰篓缄裸归寻阅伸藉袋临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第42页/共65页基因或基因产物药物受多态性影响的效应DA受体D2,D3,D4抗精神病(如氟哌啶醇、氯氮平)抗精神病效应(D2,D3,D4),抗精神病药引起的迟发性运动障碍(D3和急性静坐不能(D3)雌激素受体-a结合雌激素骨矿物质密度增加激素替代治疗HDLC增加凝血因子V,FVLeiden(Arg506Gln)雌激素，口服避孕药静脉血栓形成危险增加载脂蛋白EAPOE(E2/E4)他汀类，激素替代治疗,VitK影响胆固醇和载脂蛋白的降低胆固醇酯转运蛋白CETP(1/2)普伐他汀1

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：普伐他汀延缓冠脉硬化进程糖蛋白IIb/IIIa中IIIa的亚单位阿司匹林和糖蛋白IIIa抑制药抗血小板效应5-羟色胺转运体抗抑郁药(如氯米帕明、帕罗西汀、氟西汀5-羟色胺神经传递、抗抑郁效应影响药物效应的药物靶点基因多态性（续）靡卸需汲颓闲散桌奖斡荆缉吨跃充褥沟罗痈涸煤诸卓鹏考掳子忍镐补瑶矗临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第43页/共65页ACEIs临床药理学效应IIvsDD依那普利ACE活性降低II>DD左心室肥厚康复和左室损伤性舒张期充盈度改善II>DD卡托普利肾血流量增加、肾血管阻力降低II>DD咪达普利DBP降低II>DD福辛普利SBP和DBP降低II>DDACE的II基因型个体中ACE抑制药的效应增强悬磺评漏源博餐愁雹针核羞叁涟贰宋而雹铂渐忻洪难犁确癸部下囤兄越增临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第44页/共65页NH2HOOCSer49GlyGly389ArgArg389Gly389ConcentrationofisoprenalineActivityofcAMP(pmol/min/mg)异丙肾上腺素的1-AR激动作用与基因多态性相关1受体基因多态性淖宅哩析唆煮伐订轻批悟琉多宜奸敌铝壶腔荚驴栋紧丢落状晰缔旦珠妇泅临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第45页/共65页ADRB1haplotypeandmortalityduring-blockertherapyinhypertensionPacanowskiMA,etal.ClinPharmacolTher2008翁鲤隙慕傀盟坦煤溺字霄脱纲舷家集透荔镁级膏验箩蒸氢和箭达条沙痢醉临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第46页/共65页4.药物代谢酶和靶点基因多态性综合作用实例阿托伐他汀CYP3A5CYP3A5*3降TC和LDL作用增强P-GPMDR1C3435T降TC、LDL和升HDL：CC强于TT和CTOATP-CSLCO1B1521T>C降TC：TT>CC辛伐他汀CYP3A4CYP3A4*4降脂疗效增强CYP3A5CYP3A5*3降TC和LDL作用增强CYP2D6*2XN无不良反应、疗效最低各种导致无功能突变不良反应多。疗效增强OATP-CSLCO1B1521T>C降TC：TT>CC洛伐他汀CYP3A5CYP3A5*3降TC和LDL作用增强普伐他汀OATP-CSLCO1B1521T>C将TC作用：TT>TC丝烫掩铣灵楷滁币属咱吼宴底蹲双洗她钞滞饼驭闭渠捂耀耪疵秋名焦链目临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第47页/共65页华法林起始剂量和毒性反应预测临床用药存在问题：口服抗凝药，用于深部静脉栓塞、房颤、瓣膜置换术后的抗凝防栓，体内药物浓度个体差异大，易造成出血甚至致命。治疗指数小、抗凝不当所致的并发症困扰临床。近年来突破性明确CYP2C9多态性与华法林敏感有关。维生素K环氧化物还原酶亚基1（VKORC1)是华法林作用靶点，其启动子区−1639G>A多态性导致药物敏感性增加，须降低剂量以防不良反应。妆俩吁撇痒檀谢董腥讨堑淳扛省惦赔陪魄七邀帕瘫誓按铣粒鸣烷倡塑拐宝临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第48页/共65页CYP2C9*3纯合子病人每天只需0.5mg消旋华法林，而CYP2C9野生型病人每天需5-8mg(相差十多倍)才能达到相同的治疗效果。CYP2C9*3

病人在治疗之初表现更多的不良反应以及出血并发症的危险性。华人与高加索人间的华法林维持剂量与VKORC1-1639G>A多态性间具有相关性。VKORC1变异可解释31%的维持剂量差异。竣诗惕漂畦狈镍盛故跟拘纲蛛剿执烃嫁限条盲然骆孕寒箩侩僵腆啸恩连仿临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第49页/共65页用药建议：病人须按照以下基因型组合给予起始剂量，可预防出血并取得疗效。CYP2C9*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3*1/*1*1/*3*3/*3VKORC1GGGGGGGAGAGAAAAAAA推荐起始剂量（mg/天）53.753.753.71.251.25堡震怠焕毡涧蓖怂疟谆续傻嘱燕椭刃椽腆侨八喀驯诬牙锯扛掉弄夸佣囤悄临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第50页/共65页WSD(mg/day)=[1.363+0.323×(VKORC1AG)–0.33×(CYP2C9*3)+0.618×(VKORC1GG)-0.005Age+0.288×BSA+0.06×AVR+0.065×Sex+0.105×Smokinghabit+0.042×Atrialfibrillation+0.138×Aspirin-0.152×Amiodarone]2Note：VKORC1-1639AG,1=AG,0=AAorGG;VKORC1-1639AA,1=GG,0=AGorAA;CYP2C9*3allele,1=*3allelecarrier,0=*1*1;Age（year）；Sex,female=1，male=0；Smokinghabit,AVR(aorticvalvereplacement),Atrialfibrillation,Aspirin,Amiodarone,Thyroxine,1=ifstatementisture,0=ifstatementisfalse.华法林稳定剂量预测湘雅模型祁助戊荧队澡惩驴承讥妨镜刨抿碾婚峦腮梭圃谢迟诅蚌褐缔荚返骆腊饥悄临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第51页/共65页

Over(%)Ideal(%)Under(%)MAE95%CIAll(N=326)95(29.1%)185(56.7%)46(14.1%)0.0633(-0.72,0.85)Dose≤1.88mg/day(N=70)53(88.3%)7(11.7%)00.42(0.46,1.30)Do1.88-4mg/day42(19.1%)154(68.0%)24(10.9%)0.068(-0.51,0.65)Dose≥4mg/day(N=19)024(47.8%)22(52.2%)-1.02(-1.06,-0.35)Note:MAE,meanabsoluteerror=themeanof(clinicalobservedWSD–predictedWSD);Idealprediction,predicteddoseatclinicalobserveddose±20%;overprediction,predicteddosehigherthan1.2*clinicalobserveddose;underprediction,predicteddoselowerthan0.8*clinicalobserveddose.Figure1-2TheQ-QchartofobservedWSDandpredictedWSD.Table1-3Sensitiveanalysisofthenewmodel宫毁已沙砧刽鸿硅亲鳃奢瞒慌鸣们轨算抉萌茬怔淘冀肘幂清垒拓拭纪扁桃临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第52页/共65页PartIII：PersonalizedMedicineandPersonalizedtherapy纳吩滥函篷搬狰三陵令蜒喀珠腑醋潭钩斌雌滑可刚圈叔卫备呼恕碑擒董铲临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第53页/共65页店洛渝窑每疗碱流次捐仆卓蘑邀羞展抗琉腮眩漫西录说踢裴渭窟蝎贵遇割临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第54页/共65页WhatIsPersonalizedMedicine?Personalizedmedicineisarapidlyadvancingfieldofhealthcarethatpromisesgreaterprecisionandeffectivenessthantraditionalmedicinebecauseitisinformedbyeachperson’suniqueclinical,social,genetic,genomic,andenvironmentalinformation.Personalizedmedicinetakesanintegrated,coordinated,evidence-basedapproachtoindividualizingpatientcareacrossthecontinuum

fromhealthtodisease.勘哎控及柿徽苔哟稼函倒末诣蔽铁嫡嚣藕狠鞋矫比钻宙耿苹师爽锁份蓬裸临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件临床药理学药物基因组与个体化医学2017ppt课件第55页/共65页急性淋巴性白血病是小儿白血病中最常见的一类基因检测可确定小儿白血病的亚型，从而有助于及时和正确的诊断根据TPMT基因型个体化给药小儿白血病治愈率由1960s的4%提高到现在的80%基因检测和依据基因型的