Pharmacology镇痛药的课件资料

Pharmacology镇痛药的课件资料第1页/共59页

镇痛药（analgesics）是一类作用于CNS缓解疼痛的药物。用于各种原因引起的急、慢性疼痛。最早使用的镇痛药是来自于罂粟蒴果浆汁的干燥物阿片（opium）。与解热镇痛药相比，长期使用后易产生耐受性和依赖性，易导致药物滥用（drugabuse）及停药戒断症状（withdrawalsigns）。因此，这类药物又被称为麻醉性镇痛药（narcoticanalgesics）。因目前临床应用的镇痛药主要涉及阿片类镇痛系统，故也称为阿片类镇痛药（opioidanalgesics）。第2页/共59页镇痛作用特点:（1）对痛觉有高度选择性，镇痛时意识清醒，其他感觉不受影响。（2）镇痛作用强大，对各种疼痛有效；（3）镇痛同时伴有镇静作用；（4）属于麻醉性镇痛药，易成瘾；为国家管制药品。第3页/共59页痛的产生：组织损伤炎症刺激致炎致痛物质（K+、H+、PG）释放提高痛觉对致炎致痛物质的敏感性刺激感觉神经末梢疼痛第4页/共59页痛和镇痛的意义

（1）疼痛：疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。①镇痛药的及时应用不但能消除病人的感觉，还可改善、防止可能产生的生理功能紊乱。②疼痛的部位是诊断疾病的主要依据，对诊断不明确的病不要滥用镇痛药。（2）镇痛的意义：第5页/共59页第一节阿片生物碱类镇痛药一、构效关系Morphine第6页/共59页第7页/共59页二、阿片受体及阿片肽（一）阿片受体

阿片受体由μ（包括μ1和μ2）、δ（包括δ1和δ2）、κ(包括κ1、κ2和κ3)三种亚型组成。各亚型激动后产生的效应见表19-2。氨基酸序列分析表明，阿片受体均有7个跨膜区，属G蛋白偶联受体家族。μ、δ和κ受体分别由372、380和400个氨基酸残基组成。3种阿片受体。第8页/共59页第9页/共59页阿片受体分布与药理作用

阿片受体主要密集于下丘脑、中脑导水管周围灰质、蓝斑核和脊髓背角区，共同参与对痛觉感受的调节。镇痛作用。

Morphine的镇痛作用是通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质等部位的阿片受体，主要是μ受体，模拟内源性opioidpeptides对痛觉的调制功能而产生镇痛作用的(图19-1)。第10页/共59页第11页/共59页第12页/共59页（二）阿片肽（opioidpeptides）甲硫氨酸脑啡肽（met-enkephalin）亮氨酸脑啡肽（leu-enkephalin）β-内啡肽（β-endorphin）强啡肽A和B（dynorphinAandB）内吗啡肽Ⅰ和Ⅱ（endomorphinⅠandⅡ）等约20种与阿片类药物作用相似的肽类物质，统称为内源性阿片肽（endogenousopioidpeptides）。第13页/共59页Opioidpeptides在体内分布广泛。除CNS外，也分布于自主神经节、肾上腺、消化道等组织和器官。Opioidpeptides起着神经递质或神经调质或神经激素的作用，对痛觉、神经内分泌、心血管活动和免疫反应起重要调节作用。Opioidpeptides与阿片受体特异性结合产生morphine样作用，其效应也可被阿片受体阻断药naloxone等所取消。第14页/共59页三、常用阿片生物碱类镇痛药吗啡Morphine

Morphine吗啡是阿片（opium）中的主要生物碱，在阿片中的含量约为10％。由罂粟（PapaverSomniferum）中提取。第15页/共59页第16页/共59页镇痛机制的研究吗啡1803年被分离1962年邹冈证明镇痛部位在第三脑室周围灰质1973年Snyder等提出脑内存在阿片受体1975年Hughes等成功分离出脑啡肽1992~1993年克隆出μ

δ

κ

阿片受体第17页/共59页第18页/共59页吗啡（morphine）【体内过程】皮下肝入血维持4～6h胎盘15～30min血脑屏障肌内45～90min全身代谢葡萄糖醛酸肾第19页/共59页吗啡（morphine）【药理作用】1、中枢神经系统（1）镇痛；（2）抑制呼吸；（3）镇咳；（4）缩瞳、恶心、呕吐等。

2、消化道有止泻和致便秘的作用。

3．心血管系统扩张阻力血管及容量血管，可引起体位性低血压。第20页/共59页吗啡（morphine）与其他麻醉性镇痛药相比，吗啡无“封顶效应”。第21页/共59页吗啡（morphine）【临床应用】1、镇痛2、心源性哮喘3、止泻4、麻醉前给药及复合麻醉适于各种疼痛，尤为急性锐痛，治胆绞痛宜与阿托品合用。除输氧及用强心苷外，静注可产生良好效果。常选用阿片酊或复方樟脑酊可缓解疼痛和焦虑情绪。大剂量(1mg/kg)曾用于心脏手术复合麻醉，现已被芬太尼及其衍生物取代。第22页/共59页吗啡（morphine）【不良反应】1、一般不良反应

2、依赖性3、急性中毒眩晕、恶心、呕吐、呼吸抑制、便秘、排尿困难、嗜睡、心动过缓、体位性低血压连用3～5天可产生耐受性，一周以上可成瘾昏迷、呼吸深度抑制、瞳孔极度缩小或呈针尖样大，血压下降甚至休克。可人工呼吸、吸氧、纳洛酮。第23页/共59页吗啡（morphine）【禁忌证】

呼吸衰竭、颅内压增高和颅脑损伤病人、支气管哮喘、肺源性心脏病代偿失调、严重肝功能障碍病人，哺乳妇、待产妇、婴儿禁用。第24页/共59页可待因Codeine

Codeine为morphine第3位酚羟基的甲基取代物。口服吸收率为40%70%，血浆蛋白结合率为70%，因脂溶性高于morphine，故更易进入中枢。本药经肝脏代谢，约10%脱甲基形成morphine而发挥镇痛作用。其镇痛作用约为morphine的1/101/12，但镇咳作用为morphine的1/4，可能是因为codeine能与其他涉及咳嗽反射的受体结合。本药t1/2

为24h。第25页/共59页Codeine的药理作用与morphine相似，但作用较morphine弱，对呼吸中枢抑制也较轻，无明显的镇静作用。临床上用于中等程度疼痛的止痛和剧烈干咳。无明显便秘、尿潴留及直立性低血压等不良反应，欣快感及成瘾性的发生率也低于morphine。Codeine第26页/共59页第二节人工合成的阿片类镇痛药Morphine等阿片类药物虽具有较强的镇痛作用，但因其成瘾性及其他不良反应限制了在临床上的应用。长期以来人们一直寻找安全有效、成瘾性较低的镇痛药，于是出现了如pethidine、fentanyl、methadone、pentazocine等人工合成的morphine代用品,其化学结构式见图19-2。第27页/共59页第28页/共59页哌替啶（pethidine，度冷丁，dolantin）作用特点：镇痛作用弱，维持时间短。镇咳作用弱。不引起便秘，也无止泻作用。不延缓产程。解救中毒需合用抗惊厥药第29页/共59页临床用途：各种剧痛：治疗胆绞痛需合用阿托品麻醉前给药人工冬眠心源性哮喘。第30页/共59页美沙酮（methadone）主要特点：

口服与注射同样有效。 耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。 适用于各种剧痛，也可作为戒除吗啡成瘾的替代药物。

第31页/共59页喷他佐辛（pentazocin）主要激动κ、σ受体，但拮抗μ受体，成瘾性很小。镇痛效力为吗啡的1/3，呼吸抑制为吗啡的1/2。用于各种慢性剧痛。大剂量引起血压升高，心率加快。第32页/共59页

芬太尼

镇痛作用较吗啡强100倍，用量小，作用迅速，维持时间短。用于各种剧痛。与全麻药或局麻药合用，可减少麻醉药用量。与氟哌啶醇合用有安定镇痛作用。

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二氢埃托啡

强效，用量小，作用短。精神依赖多见。第34页/共59页第三节

其他镇痛药第35页/共59页

曲马朵激动阿片受体适用于中、重度急慢性疼痛久用也可成瘾。第36页/共59页

罗通定

镇痛＜哌替啶，＞解热镇痛药，镇痛作用与阻断脑内多巴胺受体有关镇静催眠无成瘾性用于治疗慢性持续性钝痛第37页/共59页第四节

阿片受体拮抗剂第38页/共59页

纳洛酮

竞争性拮抗阿片受体，μ>κ>δ

用途:1.解救吗啡急性中毒

2.阿片类成瘾者的鉴别诊断

3.休克

4.研究阿片受体的重要工具药。

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纳曲酮，纳美芬口服生物利用度较高(30%，高)作用维持时间较长可用于防止复吸第40页/共59页第五节恶性肿瘤所致疼痛的阶梯治疗

目前国内外推荐晚期肿瘤疼痛的三阶梯治疗方法以减轻晚期恶性肿瘤患者因剧痛而带来的痛苦。即：对于轻度疼痛患者使用aspirin、aracetamol等非甾醇类止痛药物，对于中度疼痛患者按时服用codeine片或氨酚待因片等弱阿片类药物；对于有剧烈疼痛的癌症患者，按时服用morphine片（图19-3）。第41页/共59页Fig.19-3TheanalgesicregimenrecommendedbyWHOforcancerpain.

第42页/共59页第六节阿片类药物依赖性及其治疗一、药物依赖性的定义

药物依赖性（drugdependence）是某些CNS药物具有的一种特性，WHO的专家委员会对药物依赖性作出如下定义：“药物依赖性是药物与机体相互作用所造成的一种精神状态，同时也包括身体状态，它表现出一种强迫性地要连续或定期用该药的行为和其他反应，为的是要感受它的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适；可以发生或不发生耐受性；同一人可以对一种以上药物产生依赖性”。第43页/共59页药物依赖性可分：1.身体依赖性（physicaldependence）是CNS对长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态，这时候机体在足量药物维持下可以保持正常状态，但如突然断药，生理功能就发生紊乱，出现一系列严重反应，称戒断症状（withdrawalsyndrome），身体依赖性亦称生理依赖性（physiologicaldependence）。第44页/共59页2.精神依赖性(psychicdependence)

亦称心理依赖性，是一种特殊的精神效应，产生对用药的渴求(craving),是一种强化效应(reinforcingeffect），这种欲念强迫用药者不顾一切地去不断寻求毒品以满足自己的欲望。依赖性药物当中，绝大部分同时兼有psychicdependence和physicaldependence，psychicdependence是造成滥用者不断追求用药的最主要因素。多数依赖性药物具有耐受性，反复用药后必须加大药量才能获得原有的欣快效应。

第45页/共59页二、阿片依赖性的机制

阿片类药物产生依赖的机制尚未完全明了。目前认为与神经组织对morphine产生适应性有关。当撤除morphine时，morphine对成瘾者蓝斑核系统的抑制被消除，而出现一系列自主神经系统(ANS)功能紊乱症状。使用α2-受体激动剂clonidine可缓解morphine的许多withdrawalsyndrome，但不能消除成瘾者对morphine的渴求心理。第46页/共59页Psychicdependence与复吸Psychicdependence是促使成瘾者复吸的关键原因,其心理学基础为强化效应或奖赏效应。中脑边缘DA系统是药物奖赏效应的神经解剖基础，其中中脑腹侧被盖区（VTA）及伏核区（Nac）是成瘾性药物引起奖赏效应的最后通路。中脑DA系统的D１受体可能参与成瘾中与感觉成分有关的欣快感，而Nac及边缘前脑的DA系统中的D２受体还参与与觅药行为有关的欣快感。

第47页/共59页三、阿片类药物依赖性的治疗

阿片类药物依赖性不仅是一个学术研究问题，而且已成为全球性的社会问题，对其进行的治疗过程为“戒毒”。（一）戒毒第一步：脱毒治疗

脱毒治疗可以缓解或消除吸毒者在戒毒期间严重的戒断综合征，减轻患者的不适反应，解除患者的痛苦。主要采用以下两种方法：第48页/共59页1．药物治疗：主要有两类药物(1)阿片受体激动药阿片受体激动剂治疗的原理即替代药物递减疗法。用维持时间长、成瘾性较低的阿片μ-受体激动药来部分满足吸毒者的要求，然后将药量逐渐减少，使withdrawalsyndrome逐渐消失，在两周内可达到平稳脱毒的目的。第49页/共59页(2)非阿片类受体激动药

阿片类药物急性脱毒效果虽好，但本身仍可成瘾。故人们积极寻找非阿片类脱毒药，但目前的非阿片类药物仅起辅助治疗作用。其中clonidine为肾上腺素ā２

-受体激动药。脑内蓝斑是依赖性形成的重要部位，密集阿片受体和ā２-受体。成瘾者停药后，蓝斑放电增加，出现withdrawalsyndrome。Clonidinl可抑制这种放电并减轻withdrawalsyndrome，故可用于脱毒。但仅仅是对轻症患者，对重症患者疗效欠佳，需辅以其他治疗。第50页/共59页2．梯度戒毒方案前23天给阿片受体激动药；随后23天给部分激动药；接着一周给予非阿片类药物过渡；最后给阿片受体拮抗药。这种方案在理论上是成立的，但临床疗效尚待进一步验证。第51页/共59页（二）戒毒第二步：康复治疗康复是戒毒的第二步。吸毒者经过短期脱毒后，只能解决身体依赖所产生的withdrawalsyndrome，患者仍有稽延性症状，再加上psychicdependence仍然存在，很难仅通过脱毒阶段就将毒瘾戒除，目前国内脱毒治疗后半年内复吸率高达95%以上，如何防止戒毒后复吸是科学界尚未解决的难题。目前国外普遍采用methadone、长效制剂-乙酰美沙酮等长期维持给药（一般为免费提供），经多年的实践证明其疗效确定，可有效消除毒品成瘾患者对毒品的渴求。

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脱毒后口服足够量的naltrexone可消除患者的欣快感，减弱其psychicdependence；也可以消除患者的physicaldependence。这样可以逐步消除“渴求”行为，使再吸食毒品的患者不再引起欣快感，以致不再寻求吸毒。若能坚持服用，可有效防止复吸。但事实上真正接受并能坚持长期服用者很少，这与本人的素质、有无断瘾愿望和家属能否监督用药有密切关系。稽延性症状对患者的康复过程中的影响是导致患者不能坚持服用naltrexone的主要原因。第53页/共59页（三）戒毒第三步：回归社会回归社会是戒毒的第三步。不论是短期脱毒，还是13年的康复，最终戒毒者都要回归社会，这是戒毒能否成功的最后也是最关键的阶段。回归社会是彻底恢复患者健全的人格和行为模式的过程。在这一阶段常由心理医生对其进行相当长期、耐心的心理行为矫正，要求患者脱离吸毒环境。第54页/共59页KeyConcepts:Narcotics(oropiates)aredrugsthatactonspecificreceptorsintheCNStoreduceperceptionofpain.Opioidsexerttheirtherapeuticeffectsbymimickingtheactionofendogenousopioidpeptidesatopioidreceptors,anddesignated,,.Mostoftheactionsoftheopioidsaremediatedbythereceptor.Someactionsaremediatedthroughtheandreceptors.Morphineactsonbothlocalneuronsandintrinsicpain-modulatingcircuitry,whichleadstoa