《药物合成反应》第3章酰化反应课件

ChapterThirdAcylationReaction第三章酰化反应

概述

1定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应2分类：

根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3意义：药物本身有酰基；合成手段

2常用的酰化试剂3

在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，CI-是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。∴RCOCI＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2＞RCONR2′

R:R带吸电子基团利于进行反应；R带给电子不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行

5酸碱催化

碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂（被酰化物）H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。

酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。例：6第一节氧原子的酰化反应

是一类形成羧酸酯的反应是羧酸的酯化反应是羧酸衍生物的醇解反应7醇的结构对酰化反应的影响立体影响因素:伯醇＞仲醇＞叔醇9催化剂(1)质子酸催化法:浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等10(2)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等)(3)酸性树脂(Vesley)催化法:

采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法11(4)DCC二环己基碳二亚胺1314例：

15例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成

172)羧酸酯为酰化剂

酸催化机理：碱催化机理：18例：酯交换完成某些特殊的合成19例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成

21例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成

22活性酯的应用⑴羧酸硫醇酯

23(2)羧酸吡啶酯25(3)羧酸三硝基苯酯

26②Lewis酸催化

29③碱催化:

无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂有机碱：吡啶，Et3N

30混合酸酐的应用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）

31例

32②羧酸-磺酸混合酸酐

③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐

33其它

34例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成

354）酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)Lewis酸催化碱催化

364）酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇)例

375)酰胺为酰化剂(活性酰胺)

38396)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)

对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法,制备方法：

406)乙烯酮为酰化剂(乙酰化)

4142

二.酚的氧酰化用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯43

44例45

例46第二节氮原子上的酰化反应

比醇的反应更容易，应用更广

一、脂肪氨的N-酰化471.羧酸为酰化剂

482.羧酸酯为酰化剂例

49例50

3.酸酐为酰化剂51如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺52

4.酰氯为酰化剂例53二、芳胺N-酰化54

55第三节碳原子上的酰化反应

碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应

1.Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应56F-C反应的影响因素(1)酰化剂的影响：酰卤﹥酸酐﹥羧酸、酯

57

5859(2）被酰化物的影响（电效应，立体效应）①邻对位定位基对反应有利（给电子基团）②有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应③有-NH2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性，变为再反应④导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应

60⑤芳杂环⑥立体效应61（3）催化剂的影响（4）溶剂的影响

CCl4,CS2。惰性溶剂最好选用.62在反应过程中取代基不会发生碳骨架重排,用直链的酰化剂，总是得到直链的RCO连在芳环上的化合物。此外酰化不同于烷基化的另一个特点是它是不可逆的

632Hoesch反应（间接酰化)酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与腈作用，随后进行水解，得到酰基酚或酰基酚醚64影响因素：要求电子云密度高，即苯环上一定要有2个供电子基（一元酚不反应）65最终产物为苯甲醛（适用于酚类及酚醚类芳烃）该反应与Gattermann-Koch反应不同的是，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物，但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物(ArCH==NH·HCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛，收率一般较好。

3.Gattermann反应(Hoesch反应的特例)芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCN和HCl作用所发生的芳环氢被甲酰基取代的反应。

6667机理

4.Vilsmelier反应用N-取代甲酰胺作酰化剂，三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应68影响因素：(1)被酰化物：芳环上带有一个供电子基即可(2)酰化剂(3)催化剂（活化剂）

例

695.Reimer-Tiemann反应芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做Reimer-Tiemann反应。

70例71脂肪族碳72二、烯烃的C-酰化7374751.活性亚甲基化合物的C-酰化三.羰基α位C-酰化7677例：的制备782.酮及羧酸衍生物的α-C酰化

（1）a.

Claisen反应7980影响因素：i）ii)

81iii)酯的结构的影响不同酯之间的交叉缩合，产物复杂，只有两种酯之间一个不含α-H,交叉酯缩合才有意义。常用的不含α-H的酯是：HCOOC2H5、(COOC2H5)2、CO(OC2H5)2、ArCOOC2H5

8283例：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成84（1）b.Dieckmann反应（分子内的Claisen反应）