北京医院神经科多发性硬化

（优选）北京医院神经科多发性硬化当前1页，总共65页。3/11/20231ms-g-s'诊断

临床诊断的主要依据是：有中枢神经系统白质病变的证据，且有其部位及时间上的多发。应除外其他疾病(EbersGC1986:1268)。多发性硬化是一种以血管周围炎性细胞浸润和多灶性脱髓鞘为主要特征的中枢神经系统疾病。当前2页，总共65页。3/11/20232ms-g-s'多发性硬化的诊断标准(Poser1983,1984)______________________________________________________________________临床发作临床实验室脑脊液寡类别次数证据证据克隆区带临床确定

1 2 2 实验室确定

1. 2 1或1 或+ 2. 12 + 3 111+ 临床可能

1. 2 1 2. 1 2 3. 1 11 实验室可能

1. 2 +2.11+当前3页，总共65页。3/11/20233ms-g-s'发病率发病率因区域不同而有明显差别：北欧的北纬45-65度之间，于北美洲(美国北部、加拿大南部)、澳大利亚南部和新西兰为多发性硬化高发病区，为30-80/10万或100/10万；美国南部和南欧为6-14/10万；亚洲为低发病区，为<5/10万；热带，则仅为<1/10万；非洲的Bantu则根本没听说过有多发性硬化。当前4页，总共65页。3/11/20234ms-g-s'多发性硬化的临床分型1996年根据病程特点把MS进一步分为：1,复发缓解型(RemissionRelapsing,RR)MS：急性发病后恢复或有后遗症，两次复发间病期稳定；2,原发进展型(PrimaryProgressive,PP)MS：进行性发病且仅有短暂、不明显的症状改善；3,继发进展型(SecondaryProgressive,SP)MS：症状进行性恶化，伴或不伴急性复发；4,进展复发型(PrograssiveRelapsing,PR)MS：发病后病情逐渐进展，并间有复发，两次复发间持续进展。当前5页，总共65页。3/11/20235ms-g-s'诊断应注意要除外其他疾病,尤其是脊髓型多发性硬化黄惠芬、徐文璇、赵葆洵、许贤豪、胡跃琨。误诊为脊髓多发性硬化的2例报告。临床神经病学杂志1989;2(4):220-1,210当前6页，总共65页。3/11/20236ms-g-s'多发性硬化--发病机制多发性硬化病人脑脊液中免疫活性细胞均来自周围血1,如何选择性地通过血脑屏障(ICAM-1,VCAM-1,LFA-1)2,如何像导弹一样达到神经系统中轴部位的髓鞘(MHC-II)3,如何攻击、破坏神经系统中轴部位的的髓鞘(Cytokines)(许贤豪：多发性硬化。于：许贤豪主编：神经免疫学。第十九章。武汉：湖北科学技术出版社2000:210-236)当前7页，总共65页。3/11/20237ms-g-s'多发性硬化--遗传研究在中国和高加索MS病人证实有一个新的易感位点--19号染色体上与MS相关的单位点和多位点单体

BarcellosLF,ThomsonG,CarringtonM,schaferJ,BefovichAB,LinP,XuX-H,MinB-Q,MartiD,KlitzW.Chromosome19single-locusandmultilocushaplotypassociationswithmultplesclerosis.VidenceofanewsussceptibilityulocusinCaucasianandChinesepatients.JAMA1997,Oct.15,278(15):1256-1261当前8页，总共65页。3/11/20238ms-g-s'多发性硬化--遗传研究高加索多发性硬化病人有Sp3基因缺如。中国多发性硬化病人是否有类似缺如？缺如的可能机制--启动子处找原因当前9页，总共65页。3/11/20239ms-g-s'多发性硬化--遗传研究CCR5位于多发性硬化易感基因附近是人类单疱病毒的受体学说：有CCR5者是人类单疱病毒的易感者--感染人类单疱病毒后--打开多发性硬化易感基因--临床上表现出多发性硬化当前10页，总共65页。3/11/202310ms-g-s'自身免疫攻击的靶髓鞘碱性蛋白(MyelinBasicProtein,MBP)蛋白脂蛋白(ProteolipidProtein,PLP)髓鞘相伴糖蛋白(MyelinAssociatedGlycoprotein,MAG)髓鞘少树突胶质细胞糖蛋白(myelinoligo-dendrocyteglycoprotein-MOG)当前11页，总共65页。3/11/202311ms-g-s'抗原决定簇扩散（EpitopeSpreading）在自身免疫中，抗原特异性T细胞趋于更易识别相同抗原中的抗原决定簇。当疾病进展时，更易识别相同器官多种抗原，人们把这一过程称之为“抗原决定簇间或内扩散”。当前12页，总共65页。3/11/202312ms-g-s'抗原决定簇扩散

只有复发进展型小鼠对新的致脑炎决定簇有扩散识别能力。

当用抗CD3抗体刺激T细胞时，进展型MS病人产生IFN-量增高的产量远较复发缓解型MS病人为多，其增多为IL-12依赖性，且IL-12产量也明显增高。

131例复发缓解型MS病人和35例继发进展性MS病人用IFN-1b治疗的前瞻性研究，发现进展型和转化为继发进展型MS病人，尿中MBP明显增高。当前13页，总共65页。3/11/202313ms-g-s'轴索损害的机制(1)1,髓鞘再生不能：髓鞘再生依赖于少突胶质细胞或病灶中它们的祖先细胞。在疾病进展的慢性病变中，可能由于祖先细胞耗竭引起髓鞘修复不能；这发生在复发性脱髓鞘发作时，最终继发性轴索变性，导致永久性神经功能障碍。2,早期轴索损害：在MS发病的急性或慢性期，轴索受损可能使由于巨噬细胞和CD8炎症反应产生阳性T细胞等炎症细胞直接浸润或炎症反应产生毒性物质引起暴露轴索髓鞘丧失造成或体液免疫反应有助于不可逆轴索损害。当前14页，总共65页。3/11/202314ms-g-s'轴索损害的机制(2)3,继发性轴索变性：轴索有广泛异常，表现为轴索染色不连续和轴突管径改变。在慢性活动性病灶胞浆少的中心有轴索末端卵圆形体。当前15页，总共65页。3/11/202315ms-g-s'磁共振成像（MagneticImaging）近年新的MRI技术包括：磁共振波谱分析(MRS,Spectrum)、磁共振传递成像(MTI)、弥散加权成像(DWI)。这些为早期轴索丧失提供间接证据。也提示：轴索损害既发生在病灶内(炎症的结果)，又发生在貌似正常的白质中(轴索横断后继发性轴索变性和炎变小病灶共同作用结果)当前16页，总共65页。3/11/202316ms-g-s'新的MRI技术包括：磁共振波谱分析(MRS,Spectrum)、磁共振传递成像(MTI)、弥散加权成像(DWI)。这些为早期轴索丧失提供间接证据。也提示：轴索损害既发生在病灶内(炎症的结果)，又发生在貌似正常的白质中(轴索横断后继发性轴索变性和炎变小病灶共同作用结果)当前17页，总共65页。3/11/202317ms-g-s'ImagingStudiesMagneticResonanceImaging(MRI)RoutineQuantitative张华、许贤豪、国红、李宝林、冯颍、刘广志、张星虎、王红.MRI定量分析以及在多发性硬化(MS)研究中的应用.第六届全国神经免疫学术研讨会“论文汇编”1999年10月，北京1999:8当前18页，总共65页。3/11/202318ms-g-s'病理（PATHOLOGY）

在某一特定时期，某病人所有病灶有共同的病理形式。但随病程延长，新旧病灶交织，这为治疗设计增加了难度。传导阻滞可由阶段性脱髓鞘和暴露的轴索易接触到炎症反应产生的NO、自由基等毒性物质引起。当前19页，总共65页。3/11/202319ms-g-s'体液免疫非特异性特异性当前20页，总共65页。3/11/202320ms-g-s'等电点聚焦测IgG组分区带(IgGFBs)

可测得少到25ng/ml的IgG,23例正常对照24例神经系统非炎性疾病8例神经系统炎性疾病27例散发性多发性硬化29例多发性硬化病人纯或杂合子双胎XuX-H,McFarlinDE.OligoclonalbandsinCSF:TwinswithMS.Neurology,1984,34(6):769-774

吴佳怡、许贤豪、赵卫国。检测脑脊液IgG组分区带新方法。中华医学检验杂志1987;10(4):224-225当前21页，总共65页。3/11/202321ms-g-s'等电点聚焦测IgG组分区带(IgGFBs)34/35例有临床证据多发性硬化病人

12/17临床上正常的多发性硬化病人的杂合子双胎，3年后随访发现3例临床上出现MS的临床证据XuX-H,McFarlinDE.OligoclonalbandsinCSF:TwinswithMS.Neurology,1984,34(6):769-774当前22页，总共65页。3/11/202322ms-g-s'等电点聚焦测IgG组分区带(IgGFBs)

IgGFBs有助于临床上怀疑MS者作出临床上可能MS的诊断XuX-H,McFarlinDE::OligoclonalBandsinCSF:TwinswithMS.YearBookofNeurologyandNeurosurgery1986:166-168当前23页，总共65页。3/11/202323ms-g-s'用等电点聚焦+Western印迹+ABC染色检测IgGFBs1,等电点聚焦2,Western印迹到硝酸纤维薄膜3,浸泡于3%无-球蛋白的小牛血清白蛋白(BSA)中4,直接过氧化物酶染色5,过氧化物酶抗过氧化物酶染色6,生物素抗生物素过氧化物酶复合物染色XuX-H.DetectionofIgGfractionbandsincerebrospinalfluidbyhighlysensitivespecificimmunoperoxidasestainingmethods.AsianPacificJournalofAllergyandImmunology1985;3(1):9-15当前24页，总共65页。3/11/202324ms-g-s'IgGFBs不同检测方法的敏感性

sensitivity

ngIEF+考马氏亮蓝染色

1IEF+银染色

100200.00IEF+Western印迹+DPS

1200-160025.00IEF+Western印迹+PAP

2400-320012.50IEF+Western印迹+ABC

4800-64006.25XuX-H.DetectionofIgGfractionbandsincerebrospinalfluidbyhighlysensitivespecificimmunoperoxidasestainingmethods.AsianPacificJournalofAllergyandImmunology1985;3(1):9-15当前25页，总共65页。3/11/202325ms-g-s'高度敏感、特异检测IgG组分区带(IgGFBs)的方法XuX-H:DetectionofIgGfractionbandsincerebrospinalfluidbyhighlysensitiveandspecificimmunoperoxidasestainingmethods.(CambridgeScientificAbstracts)ImmunologyAbstracts1985;10(9):25

当前26页，总共65页。3/11/202326ms-g-s'测得组分区带的命名(1)问题的提出：1,若把电泳法检测寡克隆区带阴性的脑脊液用等电点聚焦法检测获IgG区带阳性。2,若把电泳法测得为单克隆区带的CSF标本用等电点聚焦法测可测得26条区带。(XuX-Hetal.1987:186)

当前27页，总共65页。3/11/202327ms-g-s'测得组分区带的命名(2)命名应遵循的原则：1,命名应包括方法学在内。2,脑脊液内测得而相应血中未能测得的区带才能命之为“阳性”。(XuX-Hetal.1987:186)

当前28页，总共65页。3/11/202328ms-g-s'测得组分区带的命名(3)命名的建议：1,加入检测的脑脊液和血标本中IgG含量应相等，并排检测。2,脑脊液内测得而相应血中未能测得的区带命之为“阳性”。3,把电泳法于区测得的区带命为“组分区带”；把等电点聚焦于IgG区测得的区带名之为“IgG组分区带”

(XuX-Hetal.1987:186)

XuX-HandWangX-G:TerminologyofIgGFractionalBandsandGammaFractionalBands.JNeuroimmunol1987;16(1):186当前29页，总共65页。3/11/202329ms-g-s'双向电泳

(2-DE)等电点聚焦+电泳

银染色法(系数=1)H3-放射自显影(系数=4)HarringtonMG,MerrilCR,GoldmanD,XuX-H,McFarlinDE.Twodimensionalelectrophoresisofcerebrospinalfluidproteins,inmultiplesclerosisandvariousneurologicaldiseases.Electrophoresis,1984,5:236-245当前30页，总共65页。3/11/202330ms-g-s'双向电泳(2-DE)14例正常志愿者20例非炎性神经科病人

17例炎性神经科病人

22例MS病人

6例亚急性硬化性全脑炎HarringtonMG,MerrilCR,GoldmanD,XuX-H,McFarlinDE.Twodimensionalelectrophoresisofcerebrospinalfluidproteins,inmultiplesclerosisandvariousneurologicaldiseases.Electrophoresis,1984,5:236-245当前31页，总共65页。3/11/202331ms-g-s'双向电泳(2-DE)用双向电泳于MS病人脑脊液中检测出3个特殊的点序号分子量

pH值1,160006.2HarringtonMG,MerrilCR,GoldmanD,XuX-H,McFarlinDE.Twodimensionalelectrophoresisofcerebrospinalfluidproteins,inmultiplesclerosisandvariousneurologicaldiseases.Electrophoresis,1984,5:236-245

当前32页，总共65页。3/11/202332ms-g-s'对此3点的设想1.取出此3点2.分离出此3点的蛋白质3.用分离出来的蛋白免疫动物4.纯化出针对此蛋白的抗体5.用抗体定量测定此蛋白HarringtonMG,MerrilCR,GoldmanD,XuX-H,McFarlinDE.Twodimensionalelectrophoresisofcerebrospinalfluidproteins,inmultiplesclerosisandvariousneurologicaldiseases.Electrophoresis,1984,5:236-245

当前33页，总共65页。3/11/202333ms-g-s'脑脊液中免疫球蛋白的定量检测1.免疫单扩散(Mancini)法2.火箭免疫电泳3.酶联免疫吸附试验(EnzymeLinkedImmuno-SorbentAssay,ELISA)4.放射免疫法(RadioImmunoAssay,RIA)

XuX-H,HeX-M,NieL-CandWuA-R.Preliminaryanalysisofclinicalsignificanceofdeterminationofcerebrospinalfluidimmunoglobulins.ChinMedJ1981;94(3):161-166李黎、周彤、李伊东、张永祥、许贤豪、吴安然。一种特异、敏感、快速ELISA检测微量IgG水平。中国免疫学杂志1985;1(3):45-48XuX-H,ZhangH,GuoH,WangX-Y,SunH,HanX,LiB-L,PangF-Z,WangH,WenS-G,JiangY,TanM-X:ClinicalNeuroimmunology.AdvancesinNeuroimmunology1996;6:249-257当前34页，总共65页。3/11/202334ms-g-s'脑脊液中IgG综合检测CSF中IgG定量检测CSF中IgG半定量研究双向电泳(Two-DimensionalElectrophoresis)CSF中综合研究XuX-H:AComprehensiveStudyofCSFIgG.JNeuroimmunol1987;16(1):187当前35页，总共65页。3/11/202335ms-g-s'体液免疫学非特异性特异性当前36页，总共65页。3/11/202336ms-g-s'脑脊液中特异性抗原(MyelinBasicProtein--MBP)及其抗体随临床病情加重而增高MBP出现较MBPAb早出现MinB-Q,XuX-H,WangH,FanZ-G,MaW-Y,WangX-Y,ZhangH,LinJ-Y,HuangH-F,WeiG-Z.Measurementofmyelinbasicprotein(MBP)andMBPantibody(MBPA)incerebrospinalfluid(CSF)ofMSpatients.ChinJNeuroimmunolNeurol1997;4(Suppl):65-66当前37页，总共65页。3/11/202337ms-g-s'细胞免疫

(Cell-MediatedImmunity--CMI)高应答性细胞系细胞因子当前38页，总共65页。3/11/202338ms-g-s'MS病人脑脊液中淋巴细胞的定性自MS病人脑脊液中分离出特异性细胞系脑脊液细胞系的定性RichertJR,RoseJW,XuX-H,GreensteinJI,McFarlandHFandMcFarlinDE.Characterizationofcerebrospinalfluidlymphocytesinmultiplesclerosis.AnnNYAcadSci,1985,436:151-162当前39页，总共65页。3/11/202339ms-g-s'Cell-MediatedImmunity(CMI)HighrespondercelllineCytokines当前40页，总共65页。3/11/202340ms-g-s'SerumCytokinesSerumIL-2andsIL-2RincreasedwithclinicalaggravationofMultipleSclerosisMinB-Q,XuX-H,WangX-Y,MaW-Y,FanZ-G,ZhangH,LinJ-Y,HuangH-F,WeiG-Z.SerumlevelsofIL-2andsolubleIL-2Rinpatientswithmultiplesclerosis.ChinJNeuroimmunolNeurol1997;4(Suppl.):66-67当前41页，总共65页。3/11/202341ms-g-s'病理生理与临床基础一·发生血管炎的机制二·髓鞘脱失的机制三·产生临床、电生理改变的机制四·复发、缓解，和渐加重的机制五·周围神经受累的可能机制当前42页，总共65页。3/11/202342ms-g-s'病理生理与临床基础六·临床定位与病理及影像学所见不一致的机制七·Lhermitte综合征的机制八·东方病人视神经脊髓受累较多而西方病人小脑和脑干受累较多的机制九,发作性症状的机制当前43页，总共65页。3/11/202343ms-g-s'多发性硬化合并重症肌无力多发性硬化：中枢神经系统多发性损害+两次以上发作+脑脊液中IgG组分区带阳性+诱发电位阳性重症肌无力：临床上有晨轻暮重、活动后加重休息后减轻的随意肌无力，药理学上胆碱酯酶抑制剂有效，电生理上低频重复电刺激示波幅递减、单纤维肌电图示Jitter增宽，免疫学上示血清中乙酰胆碱受体抗体增高贺建华、张茁、刘水平、许贤豪。重症肌无力与多发性硬化并存一例报告。中华神经科杂志1998;31(1):50当前44页，总共65页。3/11/202344ms-g-s'临床表现视神经71.4%，脊髓51.5%，脑干45.7%，大脑34.3%，小脑28.3%。当前45页，总共65页。3/11/202345ms-g-s'临床表现--发作性症状病人常把Lhermitte综合征描述如下：象一种电流顺脊柱而下，有时可达下肢，臂(一侧罕见)，偶可上升达背和颈部。典型的是当低头时引起，反复多次则减轻。某些病例过度换气可促发痛性痉挛和其它发作。体育锻炼、情绪波动和发热可使原有症状加重或引起一次新的短暂发作。于此种情况下短暂的视觉丧失称之为Uhthoff症状。当前46页，总共65页。3/11/202346ms-g-s'植物神经功能障碍有些病人发现手足发绀，微循环检查示足皮肤毛细血管的血流缓慢。下丘脑受累少见，虽有些病人可表现为停经，EbersGC等见2例伴泌乳、1例有低体温而未发现其它疾病。当前47页，总共65页。3/11/202347ms-g-s'临床表现--发作性症状(1)其它发作性症状包括单眼闪光幻觉(photopsia)，这可能是一种与Lhermitte氏综合征相似的视觉症状。感觉异常、构音不良、无力、复视、共济失调，这些可单独或合并存在，很象暂时性大脑或脑干缺血发作。有时短暂的强直痉挛可累及臂或一侧肢体而被误诊为Jackson氏癫痫发作。当前48页，总共65页。3/11/202348ms-g-s'临床表现--发作性症状(2)1982年SmithKJ和McDonaldWI等的实验显示：当部分脱髓鞘的脊髓轴突遭到很小机械性刺激时可致自发性放电。1973年RasminskyM(:284)的实验研究显示：当温度稍增高时会使原已部分脱髓鞘的周围轴索增加对神经传导阻滞的易感性。可用此种机制来解释发热和体育锻炼可伴以暂时性中枢现象。当前49页，总共65页。3/11/202349ms-g-s'临床表现----内分泌障碍血清中PRL水平于MS病人急性复发期上升，且PRL水平上升是MS病人产后复发率升高的主要机制，即PRL与MS病情加重密切相关。女较男易患MS，在产后MS复发率明显升高，这可能与女性体内雌激素、PRL水平升高及基础生长激素释放，导致抑制性T细胞功能降低，而使MS发作危险性增加。当前50页，总共65页。3/11/202350ms-g-s'同心圆硬化(Balo病)同心圆硬化是一种罕见的大脑脱髓鞘病。病灶呈明暗相间的条纹，形如年轮状或葱头的剖面。现一般认为是多发性硬化的一型，也有人，如Gharagciloo等认为是一种独立的中枢神经系统的脱髓鞘病此病缺乏特异性临床表现，多有低热、乏力等前驱症状。初期多为精神、行为、意识、语言、运动、等障碍。重者可出现去大脑强直、去皮层状态、失语、痉挛性瘫痪等。少数可有失神经、小脑、脑干和脊髓受累。当前51页，总共65页。3/11/202351ms-g-s'同心圆硬化(Balo病)脑脊液多数正常，可有细胞数或蛋白增高。脑电图可见局限性或弥漫性慢波。脑CT多无特殊所见。但脑MRI的T1加权相可显示白质区典型的葱头样或年轮样类圆形病灶；T2加权相呈长T2的高信号，若增强，则其层状结构更为明显。此病预后不良。多数于数月内死亡。但于急性期积极、适当治疗可望挽救生命，故其早期诊断非常重要。诊断：过去认为有赖于病理诊断，现发现MRI可作为生前及早期诊断此病的可靠手段。当前52页，总共65页。3/11/202352ms-g-s'TherapeuticStrategy

Immunosuppresants:AGCSCyclosporinAAzathioprineCyclophosphamideHighDoseIntravenousImmunoglobulinImmuneToleranceT4CellVaccinationGeneTherapy许贤豪：多发性硬化。于：许贤豪主编：神经免疫学。第十九章。武汉：湖北科学技术出版社2000:210-236

当前53页，总共65页。3/11/202353ms-g-s'MS的治疗肾上腺皮质激素(AGCS)冲击治疗短期大量优于长期小量许贤豪：多发性硬化的肾上腺皮质类固醇治疗。实用内科杂志1990;10(12):652-653

当前54页，总共65页。3/11/202354ms-g-s'甲基强的松龙静脉点滴，每日1克连续3天，可减少50%病人在2年内转变成临床肯定MS，但这种作用持续时间不长，在以后5年内消失。许贤豪：多发性硬化的肾上腺皮质类固醇治疗。实用内科杂志1990;10(12):652-653当前55页，总共65页。3/11/202355ms-g-s'MS的治疗环孢菌素A:3-8mg/kg/dx3-12月闵宝权、许贤豪：环孢菌素A治疗多发性硬化。中国神经免疫学和神经病学1995;2(2):121-125当前56页，总共65页。3/11/202356ms-g-s'共聚物-1（Co-polymor-1）于复发缓解型MS病人用共聚物-1治疗试验中，EDSS评分最低者效果似乎最佳。当前57页，总共65页。3/11/202357ms-g-s'-干扰素（Interferon-）IFN-1a：