全面干预动脉粥样硬化全过程

动脉硬化概念

任何原因引起的动脉管壁增厚变硬、失去弹性和管腔缩小。内皮细胞内皮下层内弹力板内膜(止血、血栓形成、血管张力、通透性，动脉粥样硬化形成部位）中膜（平滑肌构成,血管张力）外膜（动脉供血和神经分布）上皮细胞当前1页，总共24页。病理性动脉硬化

动脉中层钙化：Monckeberg氏动脉硬化

病理所示在动脉中膜可见紫蓝色的钙化灶，而管腔没有受累。X线可以发现中膜钙化结节，但中膜的病灶并不影响血管腔。看不到明显临床表现，临床意义不大。

小动脉硬化

病理所示中层增厚,血管变硬,管腔狭窄。小动脉弥漫性增生病变，其发生与高血压和糖尿病有关。全身细小动脉硬化使许多脏器缺血，并发生结构和功能损害，其中对心、肾、脑的影响最为显著。

动脉粥样硬化：最常见、最重要的一种。主要病理学标志是泡沫细胞的形成，损伤从内膜开始，血管壁中有富含脂质的斑块形成，外观呈黄色粥样，可造成血管的狭窄，血管中层和外膜也可受累。当前2页，总共24页。动脉粥样硬化引起的全身疾病表现颈动脉粥样硬化主动脉粥样硬化内脏动脉粥样硬化脑动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化下肢动脉粥样硬化急性脑血管病心绞痛心肌梗死缺血性心肌病主动脉瘤血管性痴呆夹层动脉瘤顽固性高血压肠系膜动脉血栓间歇性跛行坏疽急性脑血管病主要累及大型弹力型动脉（如主动脉）和中型弹力型动脉（冠状动脉和脑动脉最多）顾东风,JiangHe,吴锡桂,等.中国成人主要死亡原因及其危险因素.中国慢性病预防与控制2006;14(3):149-154.当前3页，总共24页。内皮功能受损炎症反应增加平滑肌细胞增殖和迁移形成纤维帽LDL进入内皮下被氧化巨噬细胞吞噬ox－LDL形成泡沫细胞

斑块破裂局部血小板聚集血栓形成动脉粥样硬化的形成损伤－反应学说认为LDL是致动脉粥样硬化的基本因素内皮损伤是关键因素炎症反应贯穿始终当前4页，总共24页。ox-LDL是泡沫细胞形成的关键因素

损伤内皮细胞诱导单核细胞向内皮下趋化促进内皮细胞和平滑肌细胞增生促进血管收缩

促进血小板粘附、血栓形成

中国动脉粥样硬化网当前5页，总共24页。HDL－天然的血管“清道夫”当前6页，总共24页。高密度脂蛋白阻止动脉粥样硬化的进展促进胆固醇逆转运抗炎症抗氧化抗血栓形成促进血管舒张RemaleyAT。AACCDecember2007；33ClinicalLaboratoryNews:HDL-C

流行病学资料发现血清HDL-C每增加0.4mmol／L，则冠心病危险性降低2%～3%当前7页，总共24页。内皮功能受损炎症反应增加平滑肌细胞增殖和迁移形成纤维帽LDL进入内皮下被氧化巨噬细胞吞噬ox－LDL形成泡沫细胞

斑块破裂局部血小板聚集血栓形成动脉粥样硬化的形成损伤－反应学说认为LDL是致动脉粥样硬化的基本因素

内皮损伤是关键因素炎症反应贯穿始终当前8页，总共24页。内皮损伤是关键因素糖尿病高血脂高血压吸烟年龄内皮功能损伤血管收缩单核细胞黏附增加炎症反应脂质沉积血栓形成当前9页，总共24页。内皮功能受损炎症反应增加平滑肌细胞增殖和迁移形成纤维帽LDL进入内皮下被氧化巨噬细胞吞噬ox－LDL形成泡沫细胞

斑块破裂局部血小板聚集血栓形成动脉粥样硬化的形成损伤－反应学说认为LDL是致动脉粥样硬化的基本因素

内皮损伤是关键因素炎症反应贯穿始终当前10页，总共24页。LDL血管内腔单核细胞巨噬细胞粘附分子

(VCAM-1,ICAM-1)炎症介质(CRP,CD40/CD40L,TNF-α,IL-1,IL-6)内膜泡沫细胞炎症反应贯穿始终－

炎症促进斑块的形成和进展EndotheliumLDLOx-LDLCD40L=CD40配体；TNF-α=肿瘤坏死因子-alpha;IL=白介素;VCAM=血管细胞粘附分子;ICAM=细胞间粘附分子.CockerillGWetal.ArteriosclerThrombVascBiol.1995;15:1987-94;AndrePetal.Circulation.2002;106:896-9;LibbyP.Circulation.2001;104:365-72;LibbyPetal.Circulation.2002;105:1135-43;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-26.当前11页，总共24页。炎症反应贯穿始终－炎症不但促进了斑块进展，还促进了斑块的破裂激活的巨噬细胞、T细胞和肥大细胞在斑块破裂部位的炎症反应1995年PKShah等人提出巨噬细胞浸润到斑块中可能通过释放基质金属蛋白酶（MMPs）引起斑块的破裂此外半胱氨酸蛋白酶可能也起作用当前12页，总共24页。平衡调脂，缺一不可有效减少动脉粥样硬化及大血管事件ox-LDL↓LDL↓sd-LDL↓HDL当前13页，总共24页。《NATURE》动脉粥样硬化的可能干预点：

脂质代谢和炎症反应

Atpresent,thetwomainconceptualapproachestotherapyforatherosclerosisaremanipulationofplasmalipoproteinmetabolismorcellularcholesterolmetabolism,andmanipulationofinflammatoryprocesses.

迄今为止，干预脂质代谢和干预炎症反应是理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段Nature2008;451:904-913当前14页，总共24页。所有他汀均显示出改变LDL亚组组分的作用作者药物入组病人临床特点是否降低sLDL比例Rosenson普伐他汀心血管疾病LDL-C130-190TG<350是Otvos普伐他汀心血管疾病LDL-C130-190TG<350是Kazama辛伐他汀早期心血管疾病无传统的危险因素是Moriguchi氟伐他汀冠心病LDL-C>130TG<150和>150是Baldassarre阿托伐他汀高脂血症，部分冠心病一级或二级预防是Rizzoetal.CardiovascDrugsTher2006;20:205-217.当前15页，总共24页。对于糖尿病病人只有氟伐他汀、阿托伐他汀显示出改变LDL亚组分的作用作者药物入组病人临床特点是否降低sLDL比例Yoshina氟伐他汀高脂血症糖尿病是Winkler氟伐他汀2型糖尿病LDL-C>130TG120-600是Freed阿托伐他汀2型糖尿病LDL-C>100是Wagner阿托伐他汀2型糖尿病LDL-C>100TG<400是Kazama普伐他汀2型糖尿病IIa,IIb,IV型血脂异常否Geiss辛伐他汀2型糖尿病或杂合子家族性高胆固醇血症糖尿病病人为混合性血脂异常否Rizzoetal.CardiovascDrugsTher2006;20:205-217.当前16页，总共24页。

氟伐他汀明显降低ox-LDLAviramM,etal.JCardiovascPharmacol1998;31:39–45.

氟伐他汀40mg/天治疗8周使LDL氧化降低37％（p<0.01）**氟伐他汀2型糖尿病合并终末期肾病但血脂正常1101009080706050036moOx-LDL(U/L)安慰剂IchiharaAetal.NephrolDialTransplant.2002;17:1513-1517.当前17页，总共24页。目前常用调脂药升高HDL的能力升高HDL-C贝特11-13%烟酸14-35%他汀4-12%数据来自相应产品的说明书，不作为直接对比的证据当前18页，总共24页。氟伐他汀较辛伐他汀、阿托伐他汀

更明显升高HDL-C

氟伐他汀80mg(n=48)

辛伐他汀20mg(n=46)

氟伐他汀80mg(n=50)

BevilacquaM,etal.AdvTher2005;22(6):527-542.BevilacquaM,etal.CurrentTherapeuticResearch2004;65:330-344阿托伐他汀20mg(n=50)+与辛伐他汀比p<0.01与阿托伐他汀比p<0.01-4-20246810121416VS.阿托伐他汀VS.辛伐他汀较基线变化率%14.3012-2+7.011.3HDL-CApoA-1NS5-3HDL-CApoA-1当前19页，总共24页。氟伐他汀抑制急性炎症反应

阻止斑块的破裂KaeNakamura,etal.Atherosclerosis.articleinpress对照组氟伐他汀组在Apo-E敲除动物模型中，氟伐他汀明显减少斑块的破裂(24.0%VS.55.5%,P<0.05)55.5％(10)对照组5.6％(1)1840.0％(10)24.0％(6)25氟伐他汀斑块未破裂斑块破裂n且未出血C:对照组，T表示血栓，箭头表示纤维帽破裂D:氟伐他汀组，L表示管腔55.5％(10)当前20页，总共24页。抑制炎症反应，改变斑块组份

KenyaNasuetal.JAmCollCardiolIntv2009;2:689–96虚拟组织学超声hs-CRP的变化(mg/dl)纤维脂肪组织体积变化（mm3)纤维脂肪组织纤维组织坏死核心钙化成份hs-CRP较基线下降48%，与纤维脂肪组织的变化显著相关纤维脂肪体积:80.1mm332.5mm3(p<0.0001)

纤维组织体积:146.5mm3163.3mm3(p<0.0001)纤维脂肪体积较基线下降60%氟伐他汀治疗前氟伐他汀治疗后当前21页，总共24页。SCIENCEVOL31124MARCH2006CTTcolabratorsLancet2005;366:1267–78JonathanC.Cohen

etal.NEnglJMed2006;354:1264-72.Science2006LDL-C较基线下降77mg/dl主要心血管事件风险下降40%Lancet2005LDL-C较基线下降38mg/dl主要心血管事件风险下降88%NEJM20065年15年Lowerriskforcoronaryheartdiseasebecauseoftheirlifelongreductionofplasmalow-densitylipoprotein.当前22页，总共24页。总体他汀是安全的

他汀严重不良反应与大剂量或药物合用密切相关单用标准剂量的他汀类药物治疗，很少发生肌炎，但当大剂量使用或与其他药物合用时，肌炎的发生率增加多数他汀类药物由肝脏细胞色素P-450进行代谢，因此，同其他与CYP药物代谢系统有关的药物同用时会发生不利的药物相互作用中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志2007;35:390-413.当前23页，总共24页。氟伐他汀独特的代谢途径确保极少发生药物间相互作用与其他通过CYP3A4代谢的他汀类药物(例如辛伐他汀和阿托伐他汀)相比，氟伐他汀与临床常用药物联合应用时很少