从关注危险因素到关注动脉粥样硬化

（优选）从关注危险因素到关注动脉粥样硬化年当前1页，总共63页。2010ChinaQUESTStroke.2010;41:967-974.——中国城市卒中二级预防现状当前2页，总共63页。基于SPARCL最新证据，中国和AHA/ASA

缺血性卒中二级预防指南相继制定和更新血脂部分依据的主要研究证据：最新流行病学研究对他汀临床试验的meta分析HPS及其亚组分析SPARCL及其亚组分析2010中国指南2010

AHA/ASA指南当前3页，总共63页。新指南他汀的核心内容更加重视他汀对缺血性卒中的预防作用，他汀防治卒中不再依附冠心病核心一对动脉粥样硬化性卒中的治疗推荐更加积极核心二具有强化降脂效果的他汀受到推荐核心三当前4页，总共63页。既往他汀类药物预防卒中的研究

多是在冠心病人群中的一级预防研究冠心病患者组(4S,CARE,LIPID,HPS,GREACE,TNT)高胆固醇血症患者组(WOSCOP)无高胆固醇血症患者组(AFCAPS/TEXCAPS)老年患者组(PROSPER)高血压患者组(ALLHATASCOT)糖尿病患者组(CARDS)当前5页，总共63页。他汀试验Meta分析：

他汀用于卒中一级预防能降低卒中风险21%ASCOT-LLAALLHAT-LLTPROSPERHPSGREACEMIRACLGISSILIPIDAFCAPS/TexCAPSPost-CABGCAREWOSCOPS4SSMALLTRIALS汇总分析(95%CI)0.79(0.73-0.85)试验1.0他汀更好对照更好1.20.80.60.40.2AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.26项实验，包括90,000病人的荟萃分析当前6页，总共63页。HPS回顾性亚组分析：

辛伐他汀用于卒中患者未能预防卒中再发HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.卒中其他事件有脑血管病史

n=3,280无脑血管病史

n=17,2563020100主要血管事件风险百分比(%)辛伐他汀辛伐他汀安慰剂安慰剂风险降低全部血管事件20%(p=0.001)28%(p<0.0001)卒中未降低

25%(p<0.0001)

未降低卒中再发当前7页，总共63页。既往指南他汀治疗依附于冠心病，

将卒中合并CHD人群使用他汀列为首条推荐2006和2008ASA卒中二级预防指南的首条推荐：合并胆固醇升高、冠心病或有动脉粥样硬化证据的缺血性卒中或TIA患者，应依据NCEPATPIII指南进行生活方式改善、饮食指导和药物治疗Circulation.2006;113:e409-e449Stroke.2008;39:000-000当前8页，总共63页。阿托伐他汀80mg/天安慰剂540个主要终点事件平均随访5年入选患者(n=4,732)全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA无CHD史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dl2006年SPARCL研究结果：

专门针对有卒中/TIA但无冠心病人群双盲阶段主要终点致死或非致死卒中TIA＝短暂性脑缺血发作；CHD＝冠心病；LDL-C＝低密度脂蛋白胆固醇TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395当前9页，总共63页。主要终点：

阿托伐他汀显著降低致死或非致死卒中16％12％8％4％0％致死或非致死卒中(%)随机分组后时间（年）0123456安慰剂阿托伐他汀16％*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.P=0.03当前10页，总共63页。次要终点：

阿托伐他汀更多降低主要冠脉事件随机分组后时间（年）01234568％6％4％2％主要冠脉事件(%)0％安慰剂阿托伐他汀*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.35％P=0.003当前11页，总共63页。SPARCL降低卒中风险同时更多降低心脏事件，

提示卒中是CHD“等危症”FurieKL,etal.Stroke.2011;42:00-00虽然入选患者没有CHD史，但他汀对CHD的预防作用超过卒中，提示无CHD史的卒中患者很可能有无症状的CHD。动脉粥样硬化是一种系统性疾病，卒中患者使用他汀的意义不仅仅在于预防卒中，更可使全身血管获益当前12页，总共63页。SPARCL研究的意义SPARCL是第一个专门针对卒中患者进行强化他汀类药物治疗的研究，是他汀防治卒中的里程碑SPARCL研究中阿托伐他汀治疗的获益是在积极降压/抗血小板治疗基础上获得的SPARCL提示：应该更加重视他汀在卒中二级预防中的使用，而不是像以往那样跟着心内科的证据和指南当前13页，总共63页。2010AHA/ASA新指南重视他汀对缺血性卒中的治疗作用，即使不伴CHD也推荐强化降脂作用的他汀（1）对有动脉粥样硬化证据、LDL-C水平大于100mg/dL、即使无已知CHD的缺血性卒中/TIA患者也推荐使用具有强化降脂作用的他汀以减少卒中和心血管风险（I,B）。FurieKL,etal.Stroke.2011;42:00-00当前14页，总共63页。2010中国指南对他汀的推荐也未依附冠心病冠心病只是作为强化他汀治疗的危险因素之一当前15页，总共63页。如何理解

“新指南更加重视他汀对卒中的防治作用”？颅内动脉粥样硬化（包括腔梗）颈动脉粥样硬化主动脉弓粥样硬化肾动脉粥样硬化肠系膜动脉粥样硬化下肢动脉粥样硬化所有LDL-C>100mg/dL的非心源性缺血性卒中/TIA患者都应使用他汀，无论其是否伴有冠心病凡有动脉粥样硬化证据或合并多种危险因素、LDL-C>100mg/dL的非心源性缺血性卒中/TIA患者均使用强化降脂作用的他汀LDL-C<100mg/dL且无动脉粥样硬化证据者，由于缺乏证据无法作出推荐多种危险因素包括：

糖尿病冠心病代谢综合征未戒断吸烟动脉粥样硬化证据包括：当前16页，总共63页。新指南他汀的核心内容对动脉粥样硬化性卒中的治疗推荐更加积极核心二当前17页，总共63页。2010AHA/ASA指南对动脉粥样硬化性卒中的他汀治疗推荐：首次提出LDL-C降幅≥50%(2)对无已知CHD的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为达到最佳疗效，合适的靶目标是LDL-C下降≥50%或LDL-C<70mg/dL（Ⅱa,B）FurieKL,etal.Stroke.2011;42:00-00当前18页，总共63页。2010中国指南

同样对动脉粥样硬化性卒中作出了积极推荐对于有颅内外大动脉粥样硬化性易损斑块或动脉源性栓塞证据的缺血性卒中和TIA患者，推荐尽早启动强化他汀治疗，建议目标LDL-C<2.07mmol/L或使LDL-C下降幅度>40%。当前19页，总共63页。动脉粥样硬化：缺血性卒中的重要发病机制动脉粥样硬化斑块血栓形成栓子脱落堵塞远端原位血栓栓塞

在中国，缺血性卒中患者65%

存在颅内外动脉粥样硬化2009中国ICAS报告当前20页，总共63页。他汀稳定逆转斑块机制的：多效性

LDL-C和

TG

HDL-C损伤进程斑块稳定性脂质核心氧化反应炎症反应泡沫细胞形成抑制免疫反应C-反应蛋白

炎性细胞因子炎症/免疫激活恢复内皮功能

NO产生抗氧化作用

补体损伤

内皮细胞迁移损伤开始后的修复LandmesserUetal.Circulation.2004;110:1933-1939.ShishehborMHetal.Circulation.2003;108:426-431.MasonJCetal.

CircRes.2002;91:696-703.SchartlMetalfortheGermanAtorvastatinIntravascularUltrasoundStudyInvestigators.Circulation.2001;104:387-392.TsimikasSetalfortheMyocardialIschemiaReductionWithAggressiveCholesterolLoweringStudyInvestigators.Circulation.2004;110:1406-1412.ReinaresLetal.ClinDrugInvest.2002;22:1-8.RosenblatMetal.ArteriosclerThrombVascBiol.2004;24:175-180.KinlaySetalfortheVascularBasisStudyGroup.AmJCardiol.2002;89:1205-1207.当前21页，总共63页。SPARCL-LDL亚组：

LDL-C降幅≥50%进一步降低卒中风险卒中HR(95%CI)**P值全部卒中LDL-C没有变化*(作为参考值)下降幅度<50%下降幅度50%1.000.89(0.73,1.08)0.69(0.55,0.87)

0.220.002缺血性卒中LDL-C没变化*(作为参考值)降低幅度<50%降低幅度50%1.000.90(0.73,1.12)0.67(0.52,0.86)

0.340.002*自基线变化百分比**对性别和基线年龄进行校正后，用Cox模型计算风险的百分比变化基于55045个LDL-C检测值的分析；15357个LDL-C降幅50%；14772(96%)个来自随机分人阿托伐他汀组的受试者Stroke,inpress2007当前22页，总共63页。LDL-C降至<70mg/dlvs≥100mg/dl

卒中再发风险显著降低28%(P=0.0018)卒中事件数危险比率HR(95CI)P值≥2.6mmol/L(100mg/dl)3361.00NA1.8-<2.6mmol/L(70-100mg/dl)1041.01(0.81-1.270.9076<1.8mmol/L(<70mg/dl)1360.72(0.59-0.89)0.0018Stroke2007;38:3198-3204不同LDL-C水平的卒中风险比率当前23页，总共63页。

LDL-C降幅≥50%不增加出血性卒中风险HR(95%CI)**P值出血性卒中没变化*(作为参考值)LDL-C降低幅度<50%LDL-C降低幅度50%1.000.84(0.50,1.40)1.04(0.61,1.78)

0.490.89*自基线变化百分比**对性别和基线年龄进行校正后，用Cox模型计算风险的百分比变化基于55045个LDL-C检测值的分析；15357个LDL-C降幅50%；14772(96%)个来自随机分人阿托伐他汀组的受试者Stroke,inpress2007当前24页，总共63页。结论:LDL-C降低≥50%，获益更多AscomparedwithhavingnochangeoranincreaseinLDL-C,achievinga50%loweringwasassociatedwithagreaterreductionintheriskofstrokeandmajorcoronaryeventswithnoincreaseinbrainhemorrhages.Stroke2007;38:3198-3204与LDL-C无变化或降幅<50%相比，LDL-C降幅≥50%，能更大幅度降低卒中和主要心血管事件风险，同时不增加出血性卒中风险.当前25页，总共63页。如何理解新指南对动脉粥样硬化性卒中的

推荐？对动脉粥样硬化性卒中的治疗推荐更加积极：

LDL-C降幅≥50%(美国);>40%(中国)或LDL-C水平降至<70mg/dL(美国);<80mg/dL(中国）动脉粥样硬化性卒中的定义（CISS）与梗死病灶相对应的颅内或颅外动脉闭塞或狭窄(≥50%或<50%但有易损斑块证据)在狭窄或闭塞动脉外无急性梗死灶有至少一个以上卒中危险因素或有至少1个以上的系统性动脉粥样硬化证据当前26页，总共63页。新指南他汀的核心内容具有强化降脂效果的他汀受到推荐核心三当前27页，总共63页。“具有强化降脂作用”的他汀1020408010204080102040801020408010204080mgBMJ2003:326;1－7不同剂量他汀LDL-C降低幅度降幅>40%降幅>50%当前28页，总共63页。卒中后何时开始他汀治疗？

新指南未作推荐2011最新研究探索卒中急性期他汀治疗对近远期预后的影响来自爱尔兰的北都柏林人群的前瞻性、队列研究入选488名缺血性卒中患者，登记其他汀使用情况：卒中前他汀治疗者30.1%卒中后72小时内新启动他汀治疗者42.5%未使用他汀治疗者25.2%在卒中后7天、90天和1年随访其mRS、NIHSS评分和存活情况StrokepublishedonlineMar3,2011;当前29页，总共63页。卒中后72小时内尽早启动他汀治疗

显著改善近远期预后StrokepublishedonlineMar3,2011;90806040282007.6.7.8.9存活的可能性时间（天）*p=0.001*p=0.002*p<0.0001*p<0.0001*p=0.006*p=0.003.1非他汀治疗卒中前他汀治疗卒中后急性期他汀治疗当前30页，总共63页。卒中后72小时内尽早启动他汀治疗

有助于改善功能预后12350.20.40.60.84卒中后7天卒中后90天卒中后1年2.06(0.94-4.41)P=0.06OR(95%CI)1.88(0.91-3.91)P=0.091.69(0.84-3.39)P=0.14功能预后更好功能预后更差StrokepublishedonlineMar3,2011;卒中后72小时内启动他汀治疗与功能预后改善(mRS0-2分)的相关性当前31页，总共63页。LDL-C>100mg/dl者使用具有强化降脂效果的他汀LDL-C下降≥50%或LDL-C<70mg/dL缺血性卒中大动脉粥样硬化小动脉闭塞心源性栓塞其他原因或原因不明参照ATPIII有21无依据新指南的诊治标准和流程FurieKL,etal.Stroke.2011;42:00-00首先进行分型寻找其他AS证据是否有其他AS证据当前32页，总共63页。临床工作中经常遇到：按照指南给予治疗，控制危险因素而且达标，但仍有部分病人再次发生卒中?当前33页，总共63页。遵照指南--控制危险因素

--防治缺血性卒中？治疗模式是否应改变？危险因素控制达标?当前34页，总共63页。2010年动脉粥样硬化管理新理念：

“TreatingArteriesInsteadofRiskFactors”J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.J.DavidSpence,神经病学及临床药理学教授，卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)主任当前35页，总共63页。研究背景卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)从1990年开始使用颈动脉超声测量就诊患者的颈动脉总斑块面积(TPA)1992年对数据分析发现，尽管严格按照指南治疗危险因素，仍有69%的患者斑块在进展。Framingham评分为高危的患者中只有30%发生了事件，而70%的事件发生在高TPA患者中干预危险因素致半数以上患者治疗失败，使作者转变思路，从治疗危险因素转而治疗动脉粥样硬化。不管危险因素是否达标，对高TPA和斑块进展患者强化治疗，直至斑块稳定或逆转J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.当前36页，总共63页。在卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)就诊的患者(包括卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄等)，n＝4378研究方法入选患者控制危险因素达标强化治疗稳定/逆转斑块1997年2003年2007年干预方法所有患者每年进行颈动脉斑块总面积（TPA）测量J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.当前37页，总共63页。不管LDL-C是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量(如阿托伐他汀80mg/d)如斑块依然进展，加用依折麦布10mg；如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特强化治疗方案降脂针对斑块依然进展的患者进行强化：有血管性疾病的患者确保使用ACEI或ARB(除非有禁忌症）血压不能达标者，依据其肾素/醛固酮特点给予个体化治疗降压有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮降糖所有患者都用抗血小板治疗，未根据斑块情况调整用量抗血小板J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.当前38页，总共63页。以动脉粥样硬化斑块为靶目标进行强化他汀治疗，斑块进展率迅速降低甚至逆转J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.控制危险因素为目的治疗斑块为目的颈动脉斑块进展（cm2）+-SE斑块进展逆转斑块继续进展当前39页，总共63页。以治疗危险因素达标为靶目标，

斑块进展患者在增加01020304050607080901001997-19981998-19991999-20002000-2001斑块进展患者（%）斑块稳定患者（%）斑块逆转患者（%）61.7%随访年J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.当前40页，总共63页。以斑块为靶目标强化治疗后

斑块进展患者大幅减少，而斑块逆转患者在增加J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.随访年28.4%当前41页，总共63页。J.DavidSpence教授的另一项研究：

以治疗动脉粥样硬化为目标强化治疗对颈动脉微栓子的

影响2000－2007年，SPARC中心共入选468名无症状颈动脉狭窄患者2003年前以干预危险因素达标为治疗目标，2003年后以治疗动脉粥样硬化为目标（强化治疗方案同前）评估不同治疗方案对TCD观测到的微栓子、心血管事件及颈动脉斑块面积进展率的影响ArchNeurol.2010;67(2):180-186当前42页，总共63页。以治疗动脉粥样硬化为目标强化治疗后

TCD检测到微栓子的患者比例显著减少治疗斑块为目的2003年控制危险因素为目的TCD检测到微栓子的患者比例P<0.00112.6%3.7%ArchNeurol.2010;67(2):180-1862000年2007年当前43页，总共63页。与存在微栓子的患者相比，

无微栓子的患者无事件存活概率更高ArchNeurol.2010;67(2):180-1861.000.950.900.850.800.750.700200400600800时间(天)无微栓子有微栓子P<0.001患者无事件存活概率事件包括：卒中、MI、死亡、CEA当前44页，总共63页。03年后以治疗斑块为目的

显著提高无事件存活概率ArchNeurol.2010;67(2):180-186事件包括：卒中、MI、死亡、CEA0200400600800P<0.0012003年后2003年前时间(天)1.000.950.900.850.800.750.70患者无事件存活概率当前45页，总共63页。J.DavidSpence研究的结论和启示卒中治疗从干预危险因素达标到直接治疗斑块可显著逆转斑块、减少颈动脉微栓子并显著改善预后积极检测斑块对诊治动脉粥样硬化疾病意义重大临床中应关注动脉粥样硬化，积极进行血管检查寻找斑块证据以治疗动脉粥样硬化为目标，给予患者强化治疗启示当前46页，总共63页。·大脑中动脉（MCA）或基底动脉（BA）狭窄·

高脂血症入选患者(n=40)基线MRA

治疗后MRA首次探讨他汀对颅内动脉粥样硬化斑块的

影响JNeurol.2009;256:187–193阿托伐他汀40mg/天治疗期≥6个月主要终点：观察颅内动脉狭窄(IAS)的变化当前47页，总共63页。强化药物治疗12个月强化药物治疗7个月当前48页，总共63页。JNeurol.2009;256:187–193阿托伐他汀40mg/日积极治疗

使颅内动脉粥样硬化改善过半当前49页，总共63页。危险因素控制达标治疗卒中新观念：

从危险因素控制达标到靶向治疗动脉粥样硬化靶向治疗：逆转动脉粥样硬化斑块当前50页，总共63页。症状性颅内动脉狭窄是否需要支架还是值得深入讨论的SAMMPRISTrialHalted

预计招募764位患者，在招募了451位患者（59%）之后便停止了。试验在入选30天后，中风或死亡发生率在支架组（14.0%）要高于单纯接受药物治疗组（5.8%），高于以往研究中类似患者接受药物治疗后的发生率，也高于相关的注册对比组。SAMMPRIS试验中，在30天内出现的5例中风相关的死亡均出现在支架组。SAMMPRIS试验执行委员会和NINDS（国家神经疾病和中风研究所），和数据安全监督委员会达成共识，一致认为应该停止试验患者的入选，因为现阶段的试验数据已经表明：对有近期症状的高度颅内动脉狭窄患者，单纯药物治疗要优于血管成形术（CEA）和支架植入术（CAS）。

StrokeforMay8,2011当前51页，总共63页。J.DavidSpence教授的研究告诉我们

如果以血脂作为动脉粥样硬化治疗的‘门槛’，那么众多患者将失去斑块逆转的机会……当前52页，总共63页。

他汀治疗老年人同样获益！2007中国血脂异常防治指南：•调脂治疗防治冠心病的临床益处不受年龄的影响，对于老年心血管危险人群同样应积极调脂治疗。•由于老年人罹患心血管病的绝对危险度高于一般人群，其调脂治疗的收益可能更好。中华心血管病杂志2007;35(5):390-433当前53页，总共63页。Jane

ArmitagePublished

OnlineJune7,2007回顾性分析：即使80岁以上患者使用他汀，安全性与年轻患者相当

虽然高龄老年患者使用他汀可能增加发生肌病的

风险，但对老年患者不推荐调整他汀使用剂量。在随

机研究中，即使80岁以上的老年患者，他汀治疗的获

益和安全性均与年轻患者相当。当前54页，总共63页。2010年3月FDA对高剂量辛伐他汀安全性发布警告SEARCH研究结果显示：使用辛伐他汀80vmg的病人，发生肌病的风险更高（52例，0.9%），有11例发生横纹肌溶解。辛伐他汀的各剂量级别限制，适用于所有使用辛伐他汀的患者：1.不要把辛伐他汀和以下药物联用：伊曲康唑；红曲霉；克拉红霉素等2.当与如下药物联用时，辛伐他汀不要超过10mg：吉非贝齐；环孢菌素；达那唑3.当与如下药物联用时，辛伐他汀不要超过20mg：胺碘酮；维拉帕米4.当与如下药物联用时，辛伐他汀不要超过40mg：地尔硫卓当前55页，总共63页。2010年11月SFDA提醒警惕辛伐他汀20mg以上剂量与胺碘酮联合使用增加横纹肌溶解发生风险当前56页，总共63页。《柳叶刀》杂志2011年3月第5卷第3期

最新GREACE亚组分析：

阿托伐他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能Lancet2011;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.入选GREACE研究中437名冠心病合并轻中度肝功能异常的患者（定义为谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高<3×ULN）061218243036月月γ-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶肝酶水平降低与基线相比P<0.0001阿托伐他汀治疗组(n=227)他汀未治疗(n=210)当前57页，总共63