NSAID相关性胃肠病

NSAID相关性胃肠病第1页/共64页非甾体类抗炎药（NSAIDs）全球应用最广泛的药物之一抗炎、镇痛、解热、抗血小板凝聚治疗风湿性疾病RA，OA预防心脑血管疾病预防结直肠息肉大多数NSAIDs为非处方药物布洛芬，奈普生，奈丁美酮，阿司匹林2第2页/共64页USA长期服用NSAID的风湿性关节炎患者胃粘膜的病变发生率50~70%消化性溃疡的患病率在10~20%20000人/年住院治疗严重的胃肠道并发症年发生率为使用者的1－4％诱发胃肠损伤而死亡人数2600人/年ChampionGD,etal.Drugs,1997,53(1);6-19.LaineL.Gastroenterology,2001;120:594–606.NSAIDs相关性胃病—发生率3第3页/共64页77%9%14%235例活动期PUArthritis53%，RA15.6%commoncold6.3%headache6.3%abd.pain6.3%心血管疾病52.4%脑血管疾病42.6%JapanMizogami.H20044第4页/共64页NSAIDs-InduceGIinjuriesNSAID-RelatedGastrointestinalComplications=NSAID-InduceGIinjuries临床疾病谱胃粘膜损伤肠粘膜损伤小肠大肠胃肠道安全性是NSAID的百年难题

5第5页/共64页NSAIDs—胃粘膜损伤胃粘膜损伤潜在的对H+的粘膜通透性增加急性胃粘膜糜烂消化性溃疡

NSAIDs公认是导致PU独立危险因素6第6页/共64页慢性胃炎(活动期)伴糜烂胃镜检查7第7页/共64页胃镜检查十二指肠溃疡(活动期)8第8页/共64页NSAIDs—胃粘膜损伤损伤机制局部次要系统

主要9第9页/共64页非离子化NSAID 离子化NSAID

弥散胃粘膜细胞（中性环境）

细胞膜通透性

细胞内高浓度聚集（不易跨膜转运）含羧基的酸性衍生物NSAIDs对胃粘膜细胞直接毒性作用胃腔（酸性环境）NSAID

细胞毒作用损伤胃黏膜屏障

弥散胃粘膜细胞（中性环境）

细胞膜通透性

细胞内高浓度聚集（不易跨膜转运）10第10页/共64页图NSAIDs损伤胃粘膜的主要机制11第11页/共64页NSAIDs—胃粘膜损伤临床特点内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差无症状或无痛15~36%以并发症起病58%一项低剂量Aspirin无消化道症状志愿者内镜结果发现糜烂或溃疡病变占48%PU以胃溃疡为多潜在的致命性出血性溃疡严重并发症可致死12第12页/共64页NSAIDs导致胃粘膜损伤高危因素高危因素危险增加(倍数)年龄〉65岁2.5~3.5高剂量/多种NSAID（NSAID+Aspirin）2~4同用抗凝药（warfarin）3同用激素2溃疡病史/近期出现溃疡并发症10服用NSAID者增加4~6倍胃肠道损伤的风险LaineL.RevGastroenteroldisord.2003;3(4)30-3913第13页/共64页RiskfactorsforNSAID-associatedulcercomplicationsFactorRRHistoryofcomplicatedulcerUseofmultipleNSAID(includingASA)Useofhigh-doseNSAIDUseofanticoagulantAge>70YearsUseofsteroids13.59.07.06.45.62.2AnEvidence-BasedApproachtoPrescribingNSAIDs.ThirdCanadianConsensusConference ThejournalofRheumatology2006;33:1:14314第14页/共64页NSAIDs—胃粘膜损伤风险用药时间好发阶段：治疗最初的3个月＜1月内危险指数9.8，且剂量依赖性＞1月危险指数2.8长期使用发生率增加健康人7天之内，发生率低15第15页/共64页NSAIDs—胃粘膜损伤风险剂量剂量与危险指数正相关高剂量＝＞２倍常规剂量，风险增加低剂量Aspirin也可发生16第16页/共64页NSAIDs—胃粘膜损伤风险剂型胃肠外给药（肌注，肛栓剂）肠溶Aspirin片剂改变剂型无助于GI粘膜的保护17第17页/共64页低剂量Aspirin的安全性？观察903例心血管疾病 长期服用Aspirin患者低剂量75～225mg/d平均随访45月上消化道出血住院41例(4.5%)危险因素有PU或UGI出血史

(RR3.1)Aspirin剂量〉100mg/d(RR1.8)安全因素同时服用抑酸药

(RR0.22)同时服用硝酸盐类药物

(RR0.73)SerranoP,etal.AlimentPharmacolTher

2002;16:1945-5318第18页/共64页UpperGIBleedingRiskrelatedtoAspirinProphylaxis

2.3(1.2-4.4)

3.2(1.7-6.8)

3.9(2.5-6.3)WeilJ,etal.BMJ.1995;310:827-830.19第19页/共64页低剂量阿司匹林与消化道出血*P<0.01******%20第20页/共64页NSAIDs—胃粘膜损伤风险NSAID药物种类

非选择性吲哚美辛、布洛芬、Aspirin

有选择性昔康类（美洛西康、尼美舒利）高选择性COX-2抑制剂昔布类 （罗非昔布，塞莱西布）21第21页/共64页图NSAIDs损伤胃粘膜的主要机制22第22页/共64页非选择性NSAIDs发生GI损伤风险药物RR

吲哚美辛2.25萘普生1.83

双氯芬酸1.73

吡罗西康1.66布洛芬1.43

美洛西康1.24AnnRheumDis2004；637：5923第23页/共64页COX-2抑制剂随机对照临床试验荟萃分析GI风险低于传统的NSAID特别是严重的致死性的GI并发症危险性明显减少心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔布）心肌梗塞、血管栓塞

潜在预防结肠腺瘤发展24第24页/共64页COX-2抑制剂2006年9月FDA公告指出综合现有的研究数据，NSAIDs基本上都有潜在的心血管消化道出血风险罗非昔布（万洛）撤出市场-心血管风险FDA要求药物说明书注明塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险，加上警告黑框是要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书，加上同样的黑框警告25第25页/共64页NSAIDs—胃粘膜损伤风险Hp与NSAID相互独立的危险因子，两因素共存显著增加消化性溃疡出血的危险性（6.13倍）根除Hp期望预防消化性溃疡复发根除Hp对长期服用NSAID者有益处，但不足以预防其相关溃疡病复发MaastrichtⅢ-2005共识26第26页/共64页HP+者暴露于NSAIDs/Aspirin处理MaastrichtⅢ-2005共识感染Hp者使用NSAID患者前应根除Hp治疗初次使用NSAID者Hp根治可部分预防DU和/出血 长期前瞻性研究表明,患者在成功根除Hp后服用小剂量Aspirin,其诱发上消化道出血的发生率显著降低长期服用NSAID和PU/溃疡出血预防PU复发和/出血PPI维持优于Hp根治长期服用Aspirin并有显著的临床出血应检测Hp，如阳性应接受Hp根治27第27页/共64页NSAIDs相关性肠病NSAIDs诱发的小肠及大肠损伤炎症，溃疡、狭窄肠出血、肠穿孔、肠梗阻、低蛋白血症累及部位任何一段肠管均可受累小肠、结肠、直肠常见累及部位

升结肠、回肠末端28第28页/共64页NSAIDs相关性肠病—发生率内镜技术发展，NSAIDs相关性肠病研究受到重视整体发生率尚不不清楚但远超过先前认为漏诊率很高ThejournalofRheumatology2006;33:1:14329第29页/共64页three-hithypothesisNSAIDs酸性成分直接损伤膜磷脂损伤线粒体细胞能量耗竭、大量自由基产生破坏细胞间结构完整性肠道粘膜通透性增加黏膜屏障受损30第30页/共64页PossiblemechanismofNSAID-inducedcolopathy31第31页/共64页NSAIDs—大肠粘膜损伤结肠炎嗜酸性细胞性结肠炎（奈普生）胶原性结肠炎（吲哚美辛、双氯酚酸）伪膜性肠炎（双氯酚酸）自发性肠炎（Aspirin和各种NSAID）加重炎症性肠病结肠溃疡结肠膈样狭窄MarkBTaylor主编美国急症胃肠病学623~624

32第32页/共64页NSAIDs—大肠粘膜损伤临床表现血便水样泻腹部绞痛缺铁性贫血大便隐血阳性直肠损伤—肛门疼痛肛栓剂MarkBTaylor主编美国急症胃肠病学623~624

33第33页/共64页NSAIDs—大肠粘膜损伤急性并发症结肠出血最常见的结肠并发症以憩室出血较为常见服用NSAIDs的患者下消化道出血的原因50%是由于憩室出血,结肠溃疡仅占11%严重腹泻出血性结肠炎穿孔MarkBTaylor主编美国急症胃肠病学623~624

34第34页/共64页ColonicmanifestationsofNSAIDsTypeofmucosaldamage

ReferencesColoniculcerationsColitis-likesyndromesNew-onsetulcerativecolitisReactivationofulcerativecolitisagenouscolitisEosinophiliccolitisPseudomembranousPseudomembranouscolitisIschemiccolitis

Complicationsofdiverticulardisease1.Bleeding2.Perforation3.Fistulas.Colonicdiaphragm-likestricturesCharacteristicfeatures:RightcolonOftenmultipleUsuallysustained-NSAID14,1516-1816,25-2821,22,2419202330-3229-31333-13GASTROINTESTINALENDOSCOPYVOLUME50,NO.1,1999：12235第35页/共64页电子肠镜检查黏膜明显充血水肿、有浅小溃疡形成36第36页/共64页电子肠镜检查黏膜有充血出血，浅小溃疡、糜烂

覆盖少量黏液及血性渗出物

37第37页/共64页StrictureathepaticflexureStrictureatdistalascendingcolonHistologicalspecimenoflargebowelulcer38第38页/共64页Etodolac2年Air-contrastbariumenemashowingdiaphragmlikestricturesintheascendingcolon.ColonoscopicappearanceofNSAID-induceddiaphragm-likestricturesbefore(A)andafter(B)dilationwith15to20mmballoondilators.(A)(B)39第39页/共64页40第40页/共64页NSAIDs—小肠粘膜损伤NSAIDs相关性小肠黏膜损伤比相关性胃黏膜损伤更为常见对慢性NSAIDs服用者行胶囊内镜检查发现有71％的患者发生了小肠损伤在服用NSAIDs患者中,炎症及失血部位主要位于小肠而非胃及十二指肠41第41页/共64页NSAIDs—小肠粘膜损伤NSAIDs相关性肠病临床漏诊率极高小肠镜及胶囊内镜无法在临床上常规开展NSAIDs相关性小肠黏膜损伤是一个逐步发生的过程短期服用NSAIDs肠道副作用较少当服药超过半年后发生率升高42第42页/共64页NSAIDs—小肠粘膜损伤小肠溃疡小肠出血蛋白质丢失性肠病回肠吸收功能障碍、肠通透性升高

服用NSAIDs患者，胃镜检查未发现胃黏膜损伤,如出现不明原因的贫血及低白蛋白血症,

应注意是否存在NSAIDs相关性肠病！43第43页/共64页双气囊小肠镜检查回肠末端多发浅溃疡44第44页/共64页NSAIDs相关性肠病的防治停用NSAIDs

症状和组织学改变可在几天内改善缺乏疗效确切药物和循证医学资料水杨酸制剂 有一定效果

SASP、新型5-ASA制剂皮质激素硫糖铝抗菌素无治疗意义

甲硝唑抑制线粒体的氧化磷酸化45第45页/共64页NSAIDs相关性GI病防治策略评估潜在危险因素心血管事件（CV）的高危人群？NSAIDs相关性GI病的高危人群？严格用药适应证是否需要服NSAID？疗程？剂量？根据相关风险制定相对安全有效方案降低相关GI并发症的风险46第46页/共64页NSAIDs相关性GI病防治策略如何降低相关GI并发症的风险？避免应用NSAID是最好防治措施识别NSAIDs相关性GI病的高危人群使用胃粘膜保护性药物

—PPI，胃粘膜保护剂应用安全的NSAIDs

—选择性COX-2抑制剂评估心血管事件高危人群47第47页/共64页NSAIDs使用临床指南AGA

2006

风险评估No/lowGIriskHighGIriskNoCVrisk（NotonAspirin）传统NSAIDsCOX-2抑制剂orNSAIDs＋PPIorNon-NSAIDsCVrisk

（OnAspirin）NSAIDs＋PPIorNon-NSAIDsNSAIDs＋PPI

orNon-NSAIDs48第48页/共64页GuidelinesfortheuseofNSAID/CoxibElevatedGIRiskElevatedGIRiskNotonASANonselectiveNSAIDaloneCoxibNonselectiveNSAID+PPIOnASACoxib+PPINonselectiveNSAID+PPICoxib+PPINonselectiveNSAID+PPIAnEvidence-BasedApproachtoPrescribingNSAIDs.ThirdCanadianConsensusConference ThejournalofRheumatology2006;33:1:14349第49页/共64页关于处方NSAIDs的建议AGA

2006GI低危组无危险因素选择使用导致溃疡危险性最小最低有效剂量的NSAIDs中危组1~2个危险因素选择使用导致溃疡危险性最小最低有效剂量的NSAIDs＋PPI/胃粘膜保护剂高危组3个危险因素/合用激素/Aspirin/WarfarinCOX-2抑制剂—激素者COX-2+PPI/胃粘膜保护剂—AspirinCOX-2+胃粘膜保护剂米索前列醇—warfarin极高危组近期出现溃疡并发症者避免同时使用各种NSAIDCOX-2+PPI/胃粘膜保护剂米索前列醇50第50页/共64页胃粘膜保护性药物胃粘膜保护性药物PPI奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑雷贝拉唑、埃索美拉唑前列腺素米索前列醇（Misoprostal）胃粘膜保护剂硫糖铝、替普瑞酮、铝碳酸镁51第51页/共64页质子泵抑制剂（PPI）优点循证医学资料显示PPI在防治NSAID相关性胃肠病方面良好效果国际上作为防治NSAID相关性胃肠病的首选药物缺点降低胃内酸度，增加胃内细菌定植有升高医源性肺炎和感染性腹泻的风险引起缺铁性贫血加重为题胃炎胃酸偏低者防治效果不好局部保护作用弱

-不能针对NSAIDs直接损伤机制价格较高ArchInternMed2005；165：189.52第52页/共64页循证医学结果

—112个临床随机对照试验结果荟萃分析药物相对风险95%CI

PPI0.090.02~0.47Misoprostal0.380.02~0.65COX-2抑制剂0.490.38~0.65循证医学不支持H2RAArchInternMed2005；165：189.53第53页/共64页米索前列醇（Misoprostal）抑制胃酸，保护胃粘膜有效治疗NSAIDs相关性GI病，效果不优于PPI常引起腹泻经济-效益比无优势限制其推广，国内基本未用54第54页/共64页胃粘膜保护剂机理具有增加粘液分泌，HCO3-分泌保证粘膜血流刺激减少酸的分泌促进受损上皮细胞更新局部保护作用强-针对直接损伤机制尚缺乏循证资料55第55页/共64页胃粘膜保护剂多项动物和临床研究证实此类药物粘膜修复与保护作用，提高溃疡愈合质量显示防治NSAID相关性胃肠病的益处和优势替普瑞酮对NSAIDs引起GI损伤有多重保护机制日本学者文献报告表明胃粘膜保护剂让NSAIDs相关性GI病患者明显获益胃粘膜保护剂PPI＋粘膜保护剂选择性COX-2抑制剂＋粘膜保护剂56第56页/共64页传统NSAIDs和COX-2抑制剂

比较？传统NSAIDs抗炎镇痛效果好经济NSAIDs相关性GI病风险增加也存在心血管事件Aspirin对心脑血管有保护作用选择性COX-2抑制剂存在相关性GI风险下降抗炎镇痛效果不强心血管事件风险增加价格昂贵，用在高危组目前有争议？57第57页/共64页COX-2抑制剂争议-正方选择性COX-2抑制剂消化道安全性显著优于传统NSAIDs单独使用塞来昔布可同时减少上、下消化道损伤减少溃疡和严重胃肠道事件危险(RR0.49和0.