H型高血压与卒中防治新策略院内

H型高血压与卒中防治新策略院内第1页/共62页心血管主要危险因素相对危险度比较*“五高”心脑血管相对危险度比较*JAMA.2006;177:1235-1236

第2页/共62页不同危险因素对疾病的影响BMJ2003;326;1419第3页/共62页AsianPacificRegionStroke(2002)127.6105.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapanSouthKoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidenceper100,000AtlasofHeartDiseaseandStroke.MacKayJ&MensahG.2004.Geneva.WHOFigures(notadjustedforage).第4页/共62页心脑血管危险因素的中美比较对比观察美国中国高血压28%19%高胆固醇血症36%3%糖尿病7%4%血浆Hcy水平约10-12mol/L约15mol/L1.Hcy与叶酸水平数据分别来自HOPE-2和依叶注册临床试验2.NEnglJMed2006;354.3.JAMA.2003;289:2363-23694.北京大学学报(医学版)2007;(39)614-618第5页/共62页2008年脑卒中发生率以每年8.7%的速度增加2020年脑卒中280万脑卒中达370万

我国脑卒中的发病率8.7%/年2008国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果

第6页/共62页依叶注册临床研究，霍勇，葛俊波等*AmJClinNutr2001;73:613–21.

传统降压药对升高血浆Hcy基线水平1960例，降压治疗，3年，thcy升高11-23%，1991-1994*苯妥英钠、甲氨蝶呤、二甲双胍、吸烟、咖啡伴有C777T基因突变TT型的第7页/共62页荟萃研究表明*：Hcy每升高5mol/L脑卒中的风险升高59%缺血性心脏病的风险增加32%Hcy每降低3mol/L脑卒中的发病风险会降低24%缺血性心脏病的发病风险降低16%心脑血管疾病Hcy*JAMA,1995,274:1049～1057降压治疗的主要目标：减少脑卒中

收缩压每降低9mmHg舒张压每降低4mmHg脑卒中降低36%冠心病降低3%（中国高血压防治指南2005版）Hcy水平对心脑血管事件影响第8页/共62页Hcy是脑卒中的唯一独立危险因素Recentstudyshownthat“elevatedhomocysteinelevelwastheonlyvascularriskfactorindependentlyassociatedwithstroke” Volume17,Issue4,Pages165-168(July2008)JStrokeCerebrovascDis2008;17:165-168第9页/共62页hcy升高是卒中复发和心脑血管事件再发风险增加的独立危险因素*J.Clin.Intem.Med，October2009,Vol,29,No10P666-6681823例初发卒中，4.5年随访校正年龄、性别、吸烟、饮酒等传统危险因素高hcy显著增加初发脑卒中患者心脑血管事件再发风险

54%↑高hcy显著增加初发脑卒中患者脑卒中复发风险

74%↑亚型分析:初发脑梗塞组，初发脑出血组中，高同型半胱氨酸水平与4．5年内的心脑血管事件再发风险均显著相关第10页/共62页hcy升高是卒中复发和心脑血管事件再发风险增加的独立危险因素*J.Clin.Intem.Med，October2009,Vol,29,No10P666-668第11页/共62页蛋氨酸循环的中间代谢产物1931年Vigneaud膀胱结石60年代，McCully高胱氨酸尿症心梗、中风、严重AS70年代，动物模型证实血管损害80年代，Wilken流行病学调查心血管独立危险因素90年代，欧洲19中心“HCY与血管性疾病”协作研究证实2004年Boushey27研究荟萃分析证实独立危险因素*2006年,AHA动脉粥样硬化、脑卒中/TIA独立危险因素2008年，欧洲卒中指南2010年中国卒中二级预防指南。。。。。。*JANA.2004;7:11-24Hcy研究回顾第12页/共62页心血管主要危险因素相对危险度比较*Hcy研究回顾*JAMA.2006;177:1235-1236

第13页/共62页EC功能损伤血小板活化凝血因子活化蛋白C活性降低血栓调节素下调纤溶活性降低凝血活性升高HCY目前已证实Hcy可能的病理作用主要包括*：1、损伤血管内皮细胞2、促进血管平滑肌细胞增殖3、促使载脂蛋白在血管壁堆积还有影响纤溶蛋白活性等4种假说Hcy研究回顾*Stroke.2004;35:345-347.第14页/共62页Hcy导致血管硬化过程示意图Hcy研究回顾第15页/共62页

血浆Hcy水平与心脑血管事件发生率**JANA.2004;7:11-24Hcy研究回顾第16页/共62页

血浆hcy水平与脑卒中等心血管事件有密切联系*

中国39165例15年跟踪hcy流行病学研究Hcy水平发生概率心血管事件脑血管事件心血管事件死亡脑血管事件死亡Hcy研究回顾第17页/共62页荟萃研究表明*：Hcy每升高5mol/L脑卒中的风险升高59%缺血性心脏病的风险增加32%Hcy每降低3mol/L脑卒中的发病风险会降低24%缺血性心脏病的发病风险降低16%心脑血管疾病Hcy*JAMA,1995,274:1049～1057降压治疗的主要目标：减少脑卒中

收缩压每降低9mmHg舒张压每降低4mmHg脑卒中降低36%冠心病降低3%（中国高血压防治指南2005版）Hcy研究回顾第18页/共62页高血压与高Hcy有协同危害051015202530对照组胆固醇吸烟高血压

正常Hcy水平

高Hcy水平影响因素*

JAMA.1997;277:1775-1781.*JAMA.1997;277:1775-1781

H型高血压心脑血管事件风险剧增28倍第19页/共62页中国H型高血压发生率**AHA,血浆thcy>10umol/L*BeijingDaXueXueBao2007;39:614-8

第20页/共62页“areasonableapproachistodeterminelevelsoffastinghomocysteinein“high-riskpatients”,i.e.,inthosewithstrongfamilyhistoryforprematureatherosclerosisorwitharterialocclusivediseases,particularlyintheabsenceofotherriskfactors,aswellasinmembersoftheirfamilies.StatementfromAmericanHeartAssociation小结HCY危害很严重，是卒中发生和复发的独立危险因素Hcy与高血压有协同危害H型高血压占75%Recentstudyshownthat“elevatedhomocysteinelevelwastheonlyvascularriskfactorindependentlyassociatedwithstroke”

Stroke09July,2008Pages917-1036August28,2002Positiveresultsfromthefirstlargeinterventionstudyofhomocysteine-loweringtherapyJAMA

August28,2002,Vol288,No.8第21页/共62页Hcy检测方法：HPLC法荧光偏振免疫检测（FPIA）法酶转换免疫测定法毛细电泳法生化法指血快速测定仪器美国75%的内科医师已将hcy作为常规检测二、Hcy的检测第22页/共62页二、Hcy的检测诊断参考：中国绝大多数成年人检测值分布范围在5～15μmol/L，平均值为10μmol/L*1

健康男性血浆总Hcy水平为9.26±1.88μmol/L

女性水平为7.85±2.29μmol/LWHOICD110增补版，AHA2006卒中防治指南高同型半胱氨酸血症诊断标准：血浆HCY>10μmol/L*2SelhubJ，DAngeloA.Relationshipbetweenhomocysteineandthromboticdisease.MedSci，1998，316（2）:129～141.

*1BeijingDaXueXueBao2007;39:614-8

第23页/共62页三、hHcy治疗适量的叶酸可以降Hcy并有效预防脑卒中*Lancet2007；369：1876-82第24页/共62页叶酸与依那普利组合的Hcy最佳治疗剂量—0.8mg/d*Lancet2007;369:1876–82三、hHcy治疗长期服用大剂量叶酸：影响锌代谢，VB12缺乏合并降压药作为疗效指示，提高依从性。第25页/共62页*JAMA,May7,2008-Vol299,No.172027

叶酸在与ACEI合并使用时，降Hcy意义才更明显三、hHcy治疗第26页/共62页醛固酮拮抗剂强制性适应证利尿剂β阻滞剂ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性肾病●●预防中风复发●●JNC7,不同药物的强制适应症三、hHcy治疗依叶唯一治疗hcy升高的基础降压药有全部强制适应症第27页/共62页

名称

单药治疗有效率α受体阻滞剂~50%β受体阻滞剂50-60%钙离子拮抗剂50-60%血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂~50%利尿剂~50%血管紧张素转化酶抑制剂50-70%BarronHV.,Amidon,TM.OptionsinantihypertensivedrugtherapyHelpinchoosingfromamongthemanyagents.PostgradMed.1996,100(4):89-94高血压单药治疗有效率第28页/共62页ESH/ESC2007联合用药六边型指南依叶可以和所有其它降压药物联合使用三、hHcy治疗第29页/共62页主要降压药物历史累计销售金额对比*IMS2006年数据处方量最大临床验证最多金标准药物依那普利是国家基本药目录的药物到目前为止仍是美国医生推荐使用量最高的降压药物世界卫生组织推荐的两个降压药之一三、hHcy治疗第30页/共62页

主要药物半衰期对比*FDA官方网站说明书

各指南一致推荐一线降压药欧洲ESH2007共识：三、hHcy治疗第31页/共62页中国ACEI专家共识表1常用ACEI的药理学特性药物半衰期(h)经肾排泄（％）剂量及标准给药方法肾功能衰竭时的剂量及标准给药方法a巯基类卡托普利佐芬普利羧基类贝那普利西拉普利

依那普利咪达普利赖诺普利培垛普利喹那普利雷米普利螺普利群多普利膦酸基类福辛普利24.51110118123-102-413-171.616-241295608880887075756050335012.5－100mg，3次/日7.5-30mg，2次/日5-40mg，1次/日b1.25-5mg，1次/日5-40mg，1次/日b2.5-10mg，1次/日5-40mg，1次/日4-8mg，1次/日10-40mg，1次/日b2.5-10mg，1次/日b3-6mg，1次/日1-4mg，1次/日b10-40mg，1次/日6.25－12.5mg，3次/日7.5-30mg，2次/日2.5-20mg，1次/日b0.5-2.5mg，1次/日2.5-20mg，1次/日b1.25-5mg，1次/日2.5-20mg，1次/日1-2mg，1次/日2.5-5mg，1次/日b1.25-5mg，1次/日b3-6mg，1次/日0.5-1mg，1次/日b10-40mg，1次/日第32页/共62页PROGRESSTRIAL为什么依那普利叶酸片选择ACEI?第33页/共62页PROGRESS

ACEI预防卒中再发研究目的评估ACEI为基础的降压治疗对脑血管病患者再发作用。

第34页/共62页PROGRESS协作组Japan33centersAustralia16centersNewZealand9centersItaly17centersFrance24centersBelgium2centersUKandIreland23centersChina26centers10countries172centersSweden23centers第35页/共62页Follow-uptime(y)Proportionwithevent0.000.25123426%riskreduction(95%CI16-33%)P<0.0001PlaceboActive*Activetreatment:Coversyl4mg+/-indapamide2.5mg(or2mginJapan)*结果：主要血管事件

Reference:EurHeartJ.Inpress.第36页/共62页高血压和非高血压患者亚组StrokesActive*PlaceboFavorsactiveFavorsplaceboRiskreduction(95%CI)0.52.0

Standardizedhazardratio1.0Stroke Hypertensive163235

Nonhypertensive144185

Total

307420Majorvascularevents Hypertensive 240 331

Nonhypertensive 218 273

Total 458 60432%(17to44%)22%(8to42%)28%(17to38%)29%(16to40%)24%(9to37%)26%(16to34%)Reference:Lancet.2001;358:1033-1041.第37页/共62页PROGRESS获益总结：脑：

致死或非致死性卒中危险下降1/3，非严重卒中下降1/4，出血性卒中危险下降1/2，脑缺血危险下降1/4，再发卒中患者中，痴呆和认知下降有所降低。心：

主要心血管事件下降1/4，心肌梗死下降1/3，心力衰竭下降1/4第38页/共62页依叶的临床应用一、适应症H型高血压（伴有同型半胱氨酸升高的原发性高血压）适用人群：检测hcy高于10umol/l的高血压患者经验用药：伴有卒中家族史、糖尿病、癫痫、吸烟的患者，尤其是男性患者伴有各种并发症的高血压均可使用第39页/共62页依叶的临床应用二、用法用量口服，每日半片-1片终身服用血压控制不理想者与其他降压药物联用可和所有的降压药物联用，首选噻嗪类利尿剂、CCB第40页/共62页依叶的临床应用三、疗效与检测疗效：一般4周即有显著效果，4个月后较稳定与hcy基线水平有关建议4个月检测一次第41页/共62页依叶的临床应用四、不良反应与处理这个剂量的叶酸非常安全，孕妇都可以服用依那普利是全球处方量最大安全性与询证医学证据最多的降压药主要有干咳副作用反应轻微建议持续服用缓激肽的心血管保护作用严重者减量不耐受者撤药第42页/共62页Hcy危害很严重，尤其危害脑血管Hcy与高血压有协同作用中国hHcy发病率很高，尤其是男性高血压患者hHcy可检测可治疗依叶是唯一治疗hcy升高的基础降压药小结：第43页/共62页依叶全球唯一获准治疗hcy升高的基础降压药依那普利与适量叶酸的组合唯一经过循证医学验证的安全有效剂量三、hHcy治疗与依叶第44页/共62页依叶唯一治疗hcy升高的基础降压药依叶四周即可有效降低血浆Hcy水平

*BeijingDaXueXueBao2007;39:614-8

三、hHcy治疗与依叶第45页/共62页依叶片与依那普利+叶酸的区别叶酸没有治疗高同型半胱氨酸血症的适应症目前叶酸适应症分别为巨幼红细胞性贫血，预防新生儿椎管畸形；上市叶酸没有0.8mg的规格临床研究表明，0.8mg/d叶酸作用最好；固定复方依那普利叶酸片疗效优于联合用药国家法规限制不容许“适应症以外”的处方，可能导致法律纠纷《处方管理办法》（卫生部第53号令）

。第46页/共62页明显提高了降压有效率（量的改变）依叶片与依那普利4w降压效果比较*

*BeijingDaXueXueBao2007;39:614-8

降压有效率三、hHcy治疗与依叶依叶唯一治疗hcy升高的基础降压药第47页/共62页动态血压平稳，甚至改变了服药次数（质的改变）*BeijingDaXueXueBao2007;39:614-8

依叶片与依那普利4w动态血压比较（t/p)*

依叶唯一治疗hcy升高的基础降压药三、hHcy治疗与依叶第48页/共62页400例不同给药方案治疗降tHcy疗效随机对照比较循证医学证实单方联用与复方制剂疗效有显著的差别依叶唯一治疗hcy升高的基础降压药三、hHcy治疗与依叶*孙宁玲霍勇葛均波等《中国新药杂志》2009vol10178-179

第49页/共62页CCCTTT中国高血压患者MTHFR基因C677TTT型分布

（北京，上海，南京，西安，沈阳，哈尔滨）我国高血压病人MTHFR基因C677TTT型频率（%）6050403020100我国六大城市高血压患者TT基因型约占四分之一24.550.425.1第50页/共62页MTHFRC677T基因型

与同型半胱