F社区医疗机构

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国内外经典药品不良反应重大事件回顾第2页/共74页沙利度胺事件

第3页/共74页沙利度胺事件

二十世纪人类最悲惨的药害事件症状：新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臀部和腿部，手脚直接连在身体上，其形状酷似“海豹”，部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。第4页/共74页第5页/共74页磺胺二甘醇事件

1937年，美国一家公司的主任药师瓦特金斯(HaroldWotkins)为使小儿服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制色、香、味俱全的口服液体制剂，称为磺胺酏剂，未做动物实验，在美国田纳西州的马森吉尔药厂投产后，全部进入市场，用于治疗感染性疾病。当时的美国法律是许可新药未经临床实验便进入市场的。到这一年的9～10月间，美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病人大量增加，共发现358名病人，死亡107人(其中大多数为儿童)，成为上世纪影响最大的药害事件之一。1937年的“磺胺酏剂事件”促使美国国会通过《食品、药品和化妆品法》(Food,Drugs,andCosmeticAct,简称FDCA,1938)，对西方药学产生了重大影响。

第6页/共74页苯甲醇致儿童臀肌挛缩症第7页/共74页苯甲醇致儿童臀肌挛缩症第8页/共74页第9页/共74页苯甲醇致儿童臀肌挛缩症2004年湖北恩施鹤峰县某乡495人（2-29岁）因使用过苯甲醇，出现臀肌挛缩症，临床表现为跛行、八字腿、难翘“二郎腿”、下蹲受限、臀部肌肉凹陷等。第10页/共74页苯甲醇致儿童臀肌挛缩症SFDA要求，凡含有苯甲醇的注射液的处方或使用苯甲醇作为溶媒的注射剂，禁止用于儿童肌肉注射。苯甲醇注射液说明书中的不良反应应增加“反复肌肉注射本品可引起臀肌挛缩症”；禁忌项增加“肌肉注射禁用于学龄前儿童”。第11页/共74页

药品不良反应基础知识

药品不良反应（ADR)

药品不良事件（ADE)

第12页/共74页药品不良反应ADR合格药品在正常用法用量(适应证、剂量、给药途径、疗程)下出现的与用药目的无关或意外的有害反应

卡托普利降血压刺激性干咳第13页/共74页药品不良事件ADE药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系

并发症病情恶化死亡事故其他“齐二药”事件为了最大限度的降低人群的用药风险，本着“可疑即报”原则，对有重要意义的ADE也要进行监测第14页/共74页ADE与ADR区别药品不良事件药品不良反应

ADEADR—————————————————————————因果关系：未必一定有肯定有原因：不限定于药品仅限定于药品样本量：近期的群体散发的个体性质：假劣药、超适应证、超剂量、疗程潜在的、正常的影响：极大较小责任：有无可预知性可预警可防范——————————————————————————第15页/共74页新的药品不良反应药品说明书中未载明的不良反应静滴香丹注射液皮肤瘙痒香丹注射液药品说明书偶见过敏反应皮肤瘙痒属于过敏反应的表现形式第16页/共74页药品严重不良反应/事件引起死亡致癌、致畸、致出生缺陷对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残对器官功能产生永久损伤导致住院或住院时间延长患者出现对生命有危险的不良反应，若不及时救治就可能导致人体永久的或显著的伤残第17页/共74页正确认识药品不良反应

药品不良反应是药品的固有属性。只要是药品，就有可能存在不良反应；只要使用药品，就有发生不良反应的可能。因此我们说，药品犹如一把双刃剑，在治疗疾病的同时,也可能导致疾病。药物虽然都有不良反应，但不是每个用药者都会发生.该用药时还是要用药的，不要“因噎废食”，导致更严重的后果。总之，药品是人们防病治病、提高健康水平的重要武器之一。只要对药品不良反应有一个较全面的认识，掌握防治不良反应的方法，正确合理使用药品，就能够把因药品不良反应产生的风险降低到最小程度，使药品更好地服务于人类健康。第18页/共74页药物发生不良反应的原因由于药物种类多，给药途径不同，人的体质各异，因此发生药物不良反应的原因是很多方面的，归纳起来主要有以下几个方面：药物方面、机体方面和给药方法。第19页/共74页药物方面药理作用：长期用激素，引起类肾上腺皮质功能亢进症药物杂质：如胶囊的染料常引起固定性药疹药物的污染：污染要可引起严重的ADR药物剂量：用量过大发生中毒反应，甚至死亡剂型影响：同种药物剂型不同吸收不同，引起的反应不同药物质量问题：不同厂家技术差别、药质不同、反应不同第20页/共74页机体方面性别：药物性皮炎男女比例为3：2种族差异：异丁苯酸在英国多发肝损伤，在日本较少年龄：60岁以下发生ADR为6.3%，60岁以上为15.4%个体差异：巴比妥类药在催眠剂量时大多数人入睡，但少数兴奋病理状态：肝肾功能减退时，药物蓄积中毒的多血型：口服避孕药引起血栓症A型较O型高营养状态：叶酸缺乏者，硫喷妥钠麻醉作用增强第21页/共74页给药方法误用、滥用：配伍不当，滥用发生不良反应给药途径：口服引起消化道反应用药持续时间：长期用药易造成药物蓄积中毒减药或停药：激素停药发生的反跳现象第22页/共74页发生药品不良反应后的处理措施绝大多数药品不良反应是可逆的，在停止用药后ADR即消失。但有些药物不能盲目停药。如长时间服用某种催眠药，突然停药，会引起失眠、焦虑、惊厥等症状。又如抗感染药品，停止或间断用药可能会贻误病情。有些不良反应较为严重，发现或治疗不及时可造成严重后果。如含马兜铃酸的龙胆泻肝丸（一种具有清火作用的中药）曾造成的大量患者肾功能衰，患者须进行透析治疗或换肾，又如头孢曲松（一种抗菌药）造成的过敏性休克，抢救不及时会导致死亡。第23页/共74页药品不良反应典型范例范例1氨基糖苷类抗生素致耳毒性范例2唑类抗真菌药引起肝损伤范例3氟喹诺酮类抗菌药诱发精神病范例4静滴万古霉素出现“红人综合症”和严重白细胞计数减少范例5静滴头孢哌酮出现“失血性休克”和低凝血酶原血症第24页/共74页氨基糖苷类抗生素致耳毒性

第25页/共74页药品不良事件典型范例范例1滥用头孢类抗生素致二重感染范例2滥用抗凝血药而引起下肢截瘫范例3头孢哌酮出现双硫仑样反应案例4滥用脂肪乳导致死亡第26页/共74页

思考一旦发生ADR，医院和医务人员要负法律责任吗？如果瞒报、漏报或不报ADR，是否违背法律规定呢？第27页/共74页药品不良反应损害赔偿现行法律中无依据1.ADR报告表能否作为医疗事故、医疗诉讼和药品质量事故的依据？答：不能。ADR报告表是加强药品监督管理、指导合理用药的依据。《药品不良反应报告和监测管理办法》中规定，ADR不作为医疗事故、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。2.ADR排除了产品质量法的适用。3.ADR也不适用医疗事故处理条例。“在医疗活动中由于患者病情异常或者患者体质特殊而发生医疗以外的”和“在现有医学科学技术条件下，发生无法预料或者不能防范的不良后果的”不是医疗事故。第28页/共74页对不良反应的报告是医务人员和医院的职责《药品不良反应报告与管理办法》第二条国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构应按规定报告所发现的药品不良反应。第十三条药品生产、经营企业和医疗卫生机构必须指定专（兼）职人员负责本单位生产、经营、使用药品的不良反应报告和监测工作，发现可能与用药有关的不良反应应详细记录、调查、分析、评价、处理，并填写《药品不良反应/事件报告表》，每季度集中向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告，其中新的或严重的药品不良反应应于发现之日起15日内报告，死亡病例须及时报告。第29页/共74页对不良反应的报告是医务人员和医院的职责《药品不良反应报告与管理办法》第二十七条省级以上（食品）药品监督管理部门对药品生产、经营企业和除医疗机构外的药品使用单位有下列情形之一的，视情节严重程度，予以责令改正、通报批评或警告，并可处以一千元以上三万元以下的罚款；情节严重并造成不良后果的，按照有关法律法规的规定进行处罚。

（一）无专职或兼职人员负责本单位药品不良反应监测工作的；

（二）未按要求报告药品不良反应的；

（三）发现药品不良反应匿而不报的；

（四）未按要求修订药品说明书的；

（五）隐瞒药品不良反应资料。

医疗卫生机构有以上行为之一的，由（食品）药品监督管理部门移交同级卫生主管部门进行处理。第30页/共74页药品上市前研究的局限性（5TOO）上市前研究局限性BECDA病例少（Toofew）研究时间短（Tooshort）试验对象年龄范围窄（Toomedium-aged）用药条件控制较严（Toohomogeneous）目的单纯（Toorestricted）社区医疗机构参与ADR监的重要意义（一）弥补药品上市前研究的不足，为上市后再评价提供服务第31页/共74页

弥补药品上市前研究的不足，为上市后再评价提供服务1.在上市前的临床研究中的病例太少上市前的临床研究(1～3期)样本量仅为500～1000例(1期20～50例、2期100～200例、3期300～500例)，不良反应在小量人群中不会被发现。2.入选的病例太轻，有人为的条件,用药时间又短。3.合并用药少，合并用药后的相互作用又变幻莫测-酶代谢。4.研究不规范，报喜不报忧！如美国抗抑郁药的毒性第32页/共74页（二）为遴选、整顿和淘汰药品提供依据，为药品上市后风险管理提供技术支持药品上市后再评价的主要内容包括药品有效性、药品不良反应和药物经济学研究。作为药品上市后再评价工作的组成部分，药品不良反应报告和监测工作在对药品安全性评价方面发挥着重要作用

第33页/共74页（三）促进新药的研制开发开展对药品不良反应的监测对于药品的研制和开发也有重要的促进作用，研制高效、低毒的药品是新药开发的必然趋势

第34页/共74页（四）及时发现重大药害事件，防止药害事件的蔓延和扩大，保障公众健康和社会稳定这是药品不良反应监测工作在上述作用和意义的基础上功能的外延，通过开展此项工作可以发现任何与药品安全性相关的问题（如质量问题、假药问题、不合理用药问题等）是国家政府部门进行上市后药品安全信号发现和风险管理的重要手段

第35页/共74页收集ADR报告

分析

评价

研究

发布信息

采取措施

避免重复发生

齐二药事件我国药品不良反应监测系统发挥了至关重要的作用，充分体现了我国药品不良反应报告制度的重大意义（四）及时发现重大药害事件，防止药害事件的蔓延和扩大，保障公众健康和社会稳定第36页/共74页（五）促进临床合理用药开展药品不良反应报告和监测工作，有助于提高医护人员、药师对药品不良反应的警惕性和识别能力，注意选用比较安全的品种，避免配伍禁忌，从而提高了合理有效用药水平。

第37页/共74页工作背景美国FDA提出风险警示头孢曲松钠新生儿死亡含钙溶液/药物合用肺、肾中出现钙-头孢曲松钠沉淀物生产企业联合发布消息修改药品说明书促进临床合理用药第38页/共74页ADR监测与报告第39页/共74页如何开展药品不良反应报告与监测在用药过程中，若发生了可疑不良反应，怎么办？

我们要报告如何报告？向谁报告？第40页/共74页

（一）报告程序、范围、时限要求1、报告程序《药品不良反应报告和监测管理办法》

第12条药品不良反应实行逐级、定期报告制度，必要时可以越级报告。

第41页/共74页（一）报告程序、范围、时限要求2、报告范围(1)医疗机构和药品经营企业医务人员在使用药品过程中，若发现药品不良反应/事件，应立即告知患者停用药品，并及时填写不良反应/事件报告表，或向单位药品不良反应监测人员报告，监测人员定期向当地ADR监测中心报告，或在线呈报。(2)药品生产企业(3)群体不良反应均应上报第42页/共74页（一）报告程序、范围、时限要求3、报告时限（1）一般病例：一个季度内（2）发现新的或严重的：发现之日起15日内报告（3）死亡病例：及时（4）群体不良反应/事件：及时第43页/共74页报告程序、范围、时限要求药品使用机构药品经营企业医疗机构药品生产企业个人区县ADR监测机构地市级ADR监测中心省级ADR监测中心可疑即报监测期：所有ADR非监测期：新的或严重ADR所有可疑ADR国家ADR中心国家食品药品监督管理局&卫生部一般病例新的或严重ADR15天死亡立即WHO3月本辖区内第44页/共74页（二）药品不良反应报告原则

可疑即报

第45页/共74页（三）药品不良反应报告表的填写“3个时间3个项目2个可能”第46页/共74页药品不良反应报告表的填写

3个时间不良反应发生的时间采取措施干预不良反应的时间不良反应终结的时间第47页/共74页药品不良反应报告表的填写

3个项目第一次药品不良反应出现时的相关症状、体征和相关检查药品不良反应动态变化的相关症状、体征和相关检查发生药品不良反应后采取的干预措施结果第48页/共74页药品不良反应报告表的填写

2个尽可能不良反应/事件的表现填写时要尽可能明确、具体（1）如为过敏型皮疹，要填写皮疹的类型、性质、部位、面积大小等；（2）如为心率失常，要填写何种心率失常；（3）如为上消化道出血，有呕血者需估计呕血量的多少等；（4）严重病例应注意生命体征指标（体温、血压、脉搏、呼吸）的记录。第49页/共74页药品不良反应报告表的填写

2个尽可能与可疑不良反应/事件有关的辅助检查结果要尽可能明确填写；（1）如怀疑某药引起血小板减少症，应填写病人用药前的血小板计数情况及用药后的变化情况；（2）如怀疑某药引起药物性肝损害，应填写用药前后的肝功变化情况，同时要填写肝炎病毒学检验结果，所有检查要注明检查日期。第50页/共74页第51页/共74页第52页/共74页第53页/共74页第54页/共74页第55页/共74页第56页/共74页第57页/共74页第58页/共74页第59页/共74页第60页/共74页第61页/共74页第62页/共74页第63页/共74页第64页/共74页第65页/共74页第66页/共74页关注骨肽和复方骨肽注射剂的安全性问题一、严重病例的临床表现

骨肽和复方骨肽注射剂严重病例的给药途径均为静脉滴注，各系统不良反应/事件表现如下：全身性损害主要表现为过敏、过敏样反应、发热、寒战等，严重者可出现过敏性休克；呼吸系统损害主要表现为呼吸困难、胸闷、喉水肿等。此外，骨肽注射剂不良反应/事件还有消化系统损害，表现为肝功能异常；血液系统损害，表现为粒细胞减少。

典型病例1：患者，女，66岁。因右股骨颈骨折静脉滴注骨肽注射液。滴注过程中出现全身发冷、寒战、面色苍白、嘴唇紫绀、呼吸急促等症状，血压下降至测不到。立即停用该药，给予地塞米松静推、非那根肌注、吸氧等治疗，1小时后症状消失。

典型病例2：患者，男，73岁。因骨折静脉滴注注射用复方骨肽。滴注过程中出现面色苍白，呼吸急促，心率加快，血压下降。立即停药，吸氧，并静脉注射地塞米松10mg，肌注非那根25mg，经处理后症状好转。第67页/共74页最新药品不良反应信息通报

关注骨肽和复方骨肽注射剂的安全性问题

骨肽是从健康猪四肢骨中提取而成的制剂，复方骨肽是健康猪四肢骨与全蝎提取液制成的复方制剂。目前，临床上骨肽和复方骨肽注射剂主要用于骨折的治疗，以及风湿、类风湿性关节炎等疾病的辅助治疗。

在国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，骨肽和复方骨肽注射剂的安全性问题较为典型，尤其作为多组分生化药，该2个品种引起的严重过敏反应——过敏性休克情况较突出。

2004年初至2009年底，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关骨肽和复方骨肽的病例报告数共计3855例，且基本呈每年递增趋势。其中，有关骨肽的病例2933例,涉及注射剂型2705例;有关复方骨肽的病例922例,均为注射剂型。骨肽和复方骨肽严重病例报告共计146例（骨肽：106例；复方骨肽：40例），约占所有报告的4％，且均为注射剂型。

骨肽和复方骨肽不良反应主要表现为过敏及过敏样反应，其中严重过敏反应——过敏性休克共计50例（骨肽注射剂：38例；复方骨肽注射剂：12例），占2个品种严重病例报告的34％。此外，临床不合理用药现象也较突出，值得关注。第68页/共74页关注骨肽和复方骨肽注射剂的安全性问题二、不合理用药分析

国家中心数据库中骨肽和复方骨肽注射剂不良反应/事件报告分析显示，该产品存在临床不合理使用现象，主要表现如下：

1、未按照说明书推荐的用法用量使用

骨肽和复方骨肽注射剂说明书提示：用于静脉滴注时，骨肽注射剂每次50～100mg，每日1次；复方骨肽注射剂每次60～150mg，每日1次。国家中心接收的病例中有患者使用骨肽或复方骨肽注射剂每日2次。

2、未严格掌握用药人群

骨肽注射剂说明书提示儿童及老年患者用药尚不明确，复方骨肽注射剂说明书提示儿童慎用、老年患者用药尚不明确，两个品种均没有针对儿童用法用量的文字表述。国家中心收到的严重病例报告中有相当数量的儿童和老年患者，提示应关注儿童和老年患者的用药安全。

3、同时合并使用其他药品

骨肽注射剂说明书提示：本品不能同时合并使用其他药品。国家中心收到的骨肽注射剂严重病例报告中有同时合并使用其他药品的情况。

典型病例1：患者，女，65岁。因右锁骨粗隆间骨折给予0.9%氯化钠+骨肽注射液+甲硝唑注射液静脉滴注。约15分钟患者