静脉疾病的抗栓治疗进展管珩课件

静脉疾病的抗栓治疗进展

静脉疾病的抗凝治疗静脉疾病的溶栓治疗下腔静脉滤器植入静脉血栓栓塞症

（venousthromboembolism,VTE)VTE是多因素参与的常见病、多发病和高死亡率疾病：指血液在深静脉内不正常地凝结、阻塞管腔，导致静脉回流障碍流行病学资料美国每年有急性DVT患者48万每年有PE患者21万其中致命性PE患者为15万2006IUA致死性PEDVT所有致死性PE病例在死亡前得到诊断的不足一半1约80%DVT病例无临床表现2,3VTE经常得不到及时诊断1.GoldhaberSZ,etal.AmericanJournalofMedicine1982;73:822-826.2.LethenH,etal.AmericanJournalofCardiology1997;80:1066-1069.3.SandlerDA,etal.J.RoyalSoc.Med.1989;82:203-205.国内情况部分三甲医院对VTE的防治做了大量临床工作，并进行了回顾性临床资料分析我国尚缺乏大样本的慢性心血管疾病患者DVT/PE发生率的流行病学资料我国尚缺乏预防治疗DVT/PE的前瞻性的临床研究资料临床心血管医生对于DVT/PE的防治还缺乏足够的认识推广和改进ACCP指南推广ACCP的理由ACCP是基于大量循征医学材料建立的指南指南中的建议和指导在实际临床中开展容易，标准规范易于学术交流有效降低国人DVT的发生改进ACCP的必要ACCP的材料来源以欧美国家试验结果为依据国人的生理条件和欧美人种的差异国人经济条件和卫生条件的差异国内特别需要提高对

VTE风险的认识

术后肺栓塞2006.1北大医院心内科教授熊XX女49

高血压糖尿病高脂血症停阿司匹林1周

L4-5椎间盘脱出

L4滑椎全麻PCIA术后3天下床头晕卧床术后6天下床后10min突感头晕倒地

恶心吐呼吸困难烦躁濒死感叫喊（剑下心前区）唇紫BP166/133－－0ECGRBBB意识丧失呼吸停止CPR床旁超声右室明显扩张右室壁无动力CPB左肺主动脉大量血栓右肺动脉少量血栓

术后肺栓塞2004.11于XX男54肾内科教授北大人民医院

椎间盘脱出卧床2周急性胆囊炎胆囊切除术术后2天晨起床呼吸困难尸检：PE

术后肺栓塞,男性,42岁,天津医院骨科医生腘窝占位病变.超声检查腓肠肌有血栓,未行抗凝.2周以后下地,从三楼到一楼死亡,尸检为PE术后肺栓塞女,护士长,天津一中心外科乳腺癌手术,化疗,放疗发现下肢静脉血栓形成下电梯后突然死亡,死因肺栓塞英国前首相爱德华·希思2003年87岁因轻微胃部不适入院，诊断为PE孕妇的抗凝长期治疗PE的治疗滤器使用早期下床初始治疗目标INR导管溶栓治疗进展静脉疾病的治疗进展华法令用法用量不主张给予负荷剂量建议初始治疗时给一诱导剂量2~5mg/d，之后据PT/INR值调整剂量一般PT为对照值的1.2~2倍INR在1.5~3(多为2~3)下肢急性DVT的治疗对于合并严重肾衰的急性DVT患者推荐普通肝素(Grade2C).在治疗的第1天开始联合用华法林和UFH/LMWHfondaparinux(Grade1A)2008年ACCP8指南华法林和UFH/

LMWH或fondaparinux联合至少5天，待INR值稳定24小时并>2.0后停用肝素(Grade1C)。下肢急性DVT的长期治疗2008年ACCP8指南继发于一过性危险因素的DVT初次发作推荐使用华法林3个月优于更短期的应用(Grade1A).不明原因性DVT初次发作远端+孤立：推荐至少使用华法林3个月(Grade1A).近端+无出血风险+良好的监测：推荐长期抗凝治疗(Grade1A).下肢急性DVT的长期治疗不明原因性DVT第二次发作推荐长期治疗(Grade1A).合并癌症的DVT推荐最初3~6个月用LMWH的长期抗凝治疗(Grade1A).推荐不限期抗凝治疗或直至肿瘤消除(Grade1C).2008年ACCP8指南下肢急性DVT的长期治疗抗凝治疗的强度服用华法令长期抗凝的目标INR为2.5范围2-3(Grade1A).对于原因不明者的DVT，在3个月后目标INR范围是1.5-1.9同时减少监测次数(Grade1A).反对将INR调在3.1-4.0(Grade1A).2008年ACCP8指南孕妇合并DVT的治疗哺乳期可用阿司匹林和低分子肝素。对于急性DVT的孕妇推荐整个怀孕期间应用抗凝治疗(Grade1B)，产后6周也需抗凝治疗(Grade2C).对于孕妇合并DVT者推荐将华法令改为普通肝素或者低分子肝素

(Grade1A)2008年ACCP8指南肺栓塞的治疗短时间（例如2h）优于长时间（例如24h）的溶栓治疗(Grade1B).2008年ACCP8指南通过外周静脉优于肺动脉插管溶栓(Grade1B)除非有严重出血禁忌症，推荐有血流动力学改变的PE患者进行溶栓治疗(Grade1B).抗凝治疗的问题Prandoni研究：528例患者抗凝加弹力袜治疗DVT。PTS的发生率：1年是18%2年是25%3年是30%抗凝治疗不能保护静脉瓣的功能。深静脉血栓后遗症１／３的ＤＶＴ病人在５年内发生ＰＴＳPTS的常见影像学表现股静脉闭塞髂静脉闭塞股静脉瓣膜不全腘静脉瓣膜不全Richardchang研究20例DVT患者导管溶栓

随访3-4年没有PTS发生治疗前：8例合并PE，治疗后：

7例PE减轻，1例无变化

3例新发PE，但无临床症状抗凝治疗的问题标准抗凝能够预防PE发生溶栓可以提高生活质量CDT能否作为DVT的常规治疗？抗凝治疗的问题急性DVT的导管溶栓(CDT)对于出血风险小的大面积急性近端血栓(例如：<14天的髂股静脉血栓，一般情况好，预期生命>1年)患者推荐CDT治疗，可以减轻急性期症状和血栓后综合症的发生率.

(Grade2B)2008年ACCP8指南急性DVT的导管溶栓(CDT)ACCP8抗栓和溶栓治疗的循证指南（2008年6月）成功的CDT治疗后，应该联合药物治疗，药物的剂量的频率不应减少(Grade1C).2008年ACCP8指南成功的CDT治疗后，对于部分患者可以进行球囊扩张或支架治疗(Grade2C).出血危险出血危险可能在抗凝治疗的第一个月较高，然后逐渐下降抗凝开始时，出血经常发生在原有损伤的部位

抗凝治疗普通肝素低分子肝素华法令抗凝剂的不足华法林(口服)疗效无法预知起效慢，

必须进行过渡治疗需要经常进行昂贵而不方便的监测增加大出血和各种出血事件的风险肝素(注射)胃肠外给药，不适用于长期和/或家庭治疗。具有发生肝素相关性血小板减少症(HIT)的危险低分子肝素(注射)皮下注射给药具有发生HIT危险剂量复杂(mg/kgbid)需要新型、可预知疗效的口服抗凝剂Anselletal.,Chest2004;Hirshetal.,Chest2004利伐沙班：

新型抗凝药物---Xa因子直接抑制剂作用机理Xa因子与凝血酶是凝血级联反应中引人关注的靶点，Xa因子可催化凝血酶原转化为凝血酶利伐沙班---Xa因子直接抑制剂抑制游离及纤维蛋白结合的FXa活性和凝血酶原酶活性，从而抑制凝血酶生成利伐沙班：

新型抗凝药物---Xa因子直接抑制剂一天一次口服给药，生物利用度高起效迅速–多次用药后无药物蓄积健康年轻受试者体内半衰期9小时，老年受试者12小时剂量固定治疗窗宽无需常规进行凝血功能监测与食物、药物相互作用的风险低用于骨科大关节置换术后VTE预防疗效优于依诺肝素安全性与依诺肝素相似Kubitzaetal.,EurJClinPharmacol2005;ClinPharmacolTher2005;Blood2006;

Weinzetal.,ISSX2004静脉取栓术手术取栓的成功率研究者(年份）例数早期髂静脉通畅率%Delinetal(1982)1385Plateetal(1984)3187Piquetetal(1985)9280Einarssonetal(1986)5188Juhanetal(1987)4293Vollmaretal(1989)9382Kniemeyeretal(1990)18596Neglénetal(1991)4889总体55588远期效果髂静脉血栓的2年通畅率为77-88%（247例患者）股静脉血栓的2年通畅率为36-84%（259例患者）前瞻的随机对照取栓+AVF和单纯抗凝治疗的试验（上世纪80年代）6月时的无症状患者，手术组42%，肝素组7%5年时的无症状患者，手术组37%，肝素组18%10年时的无症状患者，手术组54%，肝素组23%静脉疾病的抗凝治疗静脉疾病的溶栓治疗下腔静脉滤器植入下腔静脉滤器植入滤器使用指征绝对指征抗凝禁忌正规抗凝中血栓复发或加重抗凝严重并发症导致无法抗凝肺栓塞栓子切除术相对指征大的孤立漂浮性髂股静脉心肺功能储备差既往已经有肺栓塞髂股静脉血栓进行溶栓或取栓治疗无法规律抗凝潜在的抗凝并发症，如严重贫血或休克可能滤器分类临时型滤器永久型滤器可选择滤器可回收滤器可转换滤器临时型滤器BBraunCookEuropeBostonScientificEuropeCordisTempofilterGuntherfilterAntheorfilterProlyserfilter可回收滤器CookCordisBardGünther-TulipFilterOptEaseFilterRecoverynitinolFilter可转换滤器急性DVT时的滤器使用ACCP8抗栓和溶栓治疗的循证指南（2008年6月）反对在抗凝治疗同时将静脉滤器的应用作为常规(Grade1A).如果有抗凝出血的风险时才推荐下腔静脉滤器(IVC)(Grade1C).抗凝治疗出血的风险如果可以纠正也不推荐应用IVC(Grade1C).2008年ACCP8指南

Thanks！不预防情况下,内科DVT的危险性非常高

2006IUA一般内科病人

10-26%卒中

51-61%心肌梗死16-28%充血性心衰

20-40%内科重症监护

19-

42%

VTE的经济负担1例DVT长期治疗的附加费用:>最初治疗费用的75%美国平均每次住院费用PE1DVT1MI2卒中2125959337964363670

5000

10000

2500

7500

12500

国内骨科协和医院邱贵兴教授(低分子肝素预防ＤＶＴ)

未预防组预防组DVT30.8%16/5211.8%8/68p<0.05A级该级推荐是基于具有相互一致结果的随机对照临床研究（如，进行了全面综述）所得出的一级证据，可直接适用于目标人群。即使是方法可靠的高质量单项随机对照试验也没有被纳入一级证据，而是被归为B级B级该级推荐是基于相互结果不太一致、把握度有限、或存在其它方法学缺陷的随机对照临床研究所得出的一级证据，可直接适用于目标人群。B级推荐也可基于从其它患者组外推至目标群体的随机对照临床研究所得出的一级证据C级该级推荐是基于具有相互一致结果的完成良好的观察性研究所得出的二级证据，可直接适用于目标人群.2006IUA推荐级别普外科患者及血管外科患者推荐中危患者是指那些年龄超过40岁，接受良性疾病的大手术者.对于中危患者，推荐术前开始给予LDUH5000IU，术后继续每日2次或3次给药，或者按照生产商的推荐给予LMWH（A级）特别是对于有活动性出血危险或已经存在活动性出血的患者，一种替代方法是采用GEC和IPC直至患者可以活动（A级）.

普外科患者及血管外科患者推荐高危患者是指年龄超过60岁且伴有其它危险因素者.LDUH(术前2小时给予5000IU，术后继续给药，每日3次）(A级)或推荐按照生产商的推荐给予LMWH(A级).

上述两种方案都可以与机械性预防措施（GEC或IC）联合使用

(B级).

戊聚糖钠(一项研究)为B级推荐在没有前瞻性临床研究的情况下，上述推荐可外推至接受血管外科手术或抽脂手术的患者

(C级).内科急症患者推荐LDUH5000IUtid

或LMWH(依诺肝素40mgo.d.或达肝素5000Uo.d.)(A级).对于疑诊或确诊患有出血性卒中的患者以及认为预防性抗凝治疗弊大于利的缺血性卒中患者，推荐联合应用GEC和IPC(B级).危重患者推荐LDUH或LMWH，有用药禁忌症者除外(A级).对于有药物预防禁忌症的患者来说，可以用GEC长袜联合IPC作为替代措施(C级).

对于没有禁忌症的患者来说，推荐采用机械预防联合药物预防

(C级).

癌症患者推荐对于进行癌症手术的患者，推荐使用LDUH(5000IU，每8小时一次，术前开始给药)或LMWH(A级).对于出院后可能发生血栓性疾病的高危患者，推荐术后给予依诺肝素40mg每天一次连用4周延长血栓预防时间

(B级).对于接受化疗而未采用手术治疗、能够自由活动的晚期乳腺癌患者（同前）:采用VKA，使INR维持在1.3-1.9之间(B级).对于因内科急症而住院的癌症患者：根据所伴发内科急症的VTE危险性，推荐使用LMWH或LDUH(5000IU，每8小时一次)(A级).对于放置了中心静脉导管的癌症患者，不推荐为了预防与中心静脉导管相关的血栓症而常规采取血栓预防措施(B级).住院患者VTE发病率极高051015202530354034.9%26.1%9.4%VTEPE致死性PEVTE发病率（％）VTE＝静脉血栓栓塞性疾病PE＝肺动脉栓塞LindbladB,etal.BMJ1991;302:709-711.血栓发生率(%)恶性神经胶质瘤生殖细胞肿瘤非何杰金氏淋巴瘤非何杰金氏淋巴瘤卵巢肿瘤肿瘤患者血栓症发生率2006IUA已公认血栓性疾病是21世纪的

主要任务血液高凝因素遗传性的高凝状态抗凝血酶III因子缺乏C蛋白缺乏S蛋白缺乏C蛋白活性抵抗V因子R506Q条带突变高半胱氨酸血症凝血素基因突变（2021A）纤维蛋白溶酶原不足血纤维蛋白原异常获得性高凝状态的原因吸烟妊娠口服避孕药激素替代治疗肝素相关性血小板减少症抗磷脂综合征恶性肿瘤抗肿瘤药物骨髓增殖性综合征肾上腺皮质机能亢进病炎性肠病最主要的危险因素年龄制动旅行既往血栓病史恶性肿瘤外科手术史外伤原发性高凝状态妊娠口服避孕药或其它激素替代治疗血型：A型高发，O型相对低发种族和地域：欧美人高发，东方人低发中心静脉置管炎性肠病系统性红斑狼疮其它有争议的危险因素肥胖心脏疾病静脉曲张和浅静脉炎各种危险因素的危险度危险因素OR95%的置信区间住院近期有手术史21.729.44–49.93近期无手术史7.984.49–14.18外伤12.694.06–39.66恶性肿瘤化疗6.532.11–20.23无化疗4.051.93–8.52既往静脉插管或其它操作5.551.57–19.58既往浅静脉炎4.321.76–10.61神经系统疾病导致瘫痪3.041.25–7.38静脉曲张45岁4.191.56–11.3060岁1.931.03–3.6175岁0.880.55–1.43充血性心力衰竭血栓不是死亡的原因9.642.44–38.10血栓是死亡原因1.360.69–2.68诊断辅助手段多普勒彩超：无创，首选静脉造影：“金标准”CTV：对股静脉以上的血栓，敏感性98-100%，特异性94-100%对于小腿血栓的诊断率仍较低MRV：尚未广泛应用核素：99mTc-apcitide，敏感性59-81%，特异性65-77%D-Dimer：ELISA法的敏感性可以达到96.8%，特异性仅35.2%其它可以引起D-Dimer升高的原因：DIC，恶性肿瘤，术后，惊厥，感染，外伤等阴性结果作为排除诊断的依据比较可靠和检测方法也有一定关系，临床DVT可疑低危病人高危病人D-二聚体检测静脉超声检查排除DVT静脉超声检查诊断DVT(-)(+)(+)(-)排除DVT诊断DVTD-二聚体检测排除DVT静脉造影(-)(+)排除DVT(-)(+)诊断DVT治疗取栓抗凝溶栓压力治疗抗凝治疗在VTE治疗中的

重要地位抗凝药物是治疗VTE的最重要的药物普通肝素低分子肝素（LWMH）华法林新的抗凝药物fondaparinuxⅩa抑制剂ximelagatran抗凝血酶药物利伐沙班Rivaroxaban:口服Xa因子直接抑制剂低分子肝素（LWMH）与普通肝素的区别生物活性增加（皮下注射后，＞90%的生物利用度）半衰期延长清除期可估计可直接灭活血小板结合的Xa因子，减少血小板作用，减少效果渗透性无需实验室检查监测对DVT的治疗效果和出血风险基本相当门诊用药同样安全建议用量0.1ml/10kgq12h香豆素类抗凝剂（华发林）华发林开始使用需要和肝素类药物重叠3天减少华发林使用后导致的C蛋白降低等待体内的VitK消耗INR控制在2-3华发林的使用时间根据患者病情有所调整肌间静脉血栓：3月有明确的致栓短期因素(妊娠，飞行，外伤等）：6月无明确的致栓因素：6-12月其他的致栓长期因素（肿瘤，高凝状态等）：长期VTE的其他治疗方式-血栓抽吸使用经皮器械抽吸血栓可以成为导管溶栓的替代，但其有一定的缺点破坏静脉内皮和瓣膜血栓碎片增加PE风险操作时间更长VTE的其他治疗方式-手术取栓手术取栓的适应症一般情况良好，预期寿命长，对运动能力期望高的患者严重肿胀，甚至出现股青肿和股白肿得患者，如果不积极取栓，可能威胁肢体者对于导管溶栓效果不佳或者抗凝溶栓有禁忌者，手术取栓更加合理手术时机，最好<3天，不超过7天哪些患者需要预防血栓？第七届ACCP指南指出：

ACCP=美国胸科协会GeertsWH,etal.Chest.2004Sep;126(Suppl3):371S,378S需要预防VTE的内科病人病人组推荐级别因CHF或严重呼吸系统疾病入院的内科急诊患者，或有一个或多个危险因素的卧床患者（危险因素包括活动性癌症、既往VTE、败血症、急性神经系统疾病或炎症性肠病）推荐用低剂量UFH或LMWH1A有VTE危险因素的内科患者，及有抗凝预防禁忌症的患者GCS或IPC进行器械预防

1C+推荐对于近端DVT，特别是出血危险性低的股静脉血栓患者，应该考虑采用导管直接溶栓。股静脉血栓要比远端DVT发生血栓后综合征的危险性更高(B级).应该避免采用全身溶栓治疗.对于大面积PE和血压过低的患者，应该采用经外周静脉插管的静脉内溶栓治疗.总之，对于无论是否存在血流动力学损害的PE患者来说，一旦超声检查证实存在右心衰，推荐采用高浓度溶栓药物疗法

(FDA批准：tPA100mg/2h)(B级).

深静脉血栓导管直接溶栓溶栓治疗手术取栓治疗

推荐对于出现症状，且不进行导管直接溶栓治疗的股静脉DVT患者，应该考虑采用手术取栓治疗

(C级).

Cockett综合征

不同条件下的推荐预防剂量ACCP方案实施方案普通预防剂量UFH5000uBID或LMWH3400u/dUFH60-80u/KgBID或LMWH0.3ml/d较高危预防剂量UFH5000uTID或LMWH＞3400u/dUFH100/kgBID或LMWH0.4ml/d高危预防剂量UFH5000uTIDLMW3400u/d合并使GCSIPCUFH100/kgBID或LMWH0.6ml/d合并使用GCSIPC对外科手术的预防建议ACCP方案实施方案低危手术小手术,<40,无危无需预防（1C+）无需预防中危手术中手术,40-60,有危大手术，<40，无危普通预防剂量（1A）普通预防剂量较高危中手术，＞60，有危大手术，＞40，有危较高危预防剂量（1A）较高危预防剂量高危多种高危因素高危预防剂量（1C＋）高危预防剂量高危因素＋出血风险仅物理预防措施24-48小时后开始普通预防剂量高危因素＋大的肿瘤根治术出院后继续使用（2A）使用时间7-10天，下地活动后可停止对血管外科手术的预防建议ACCP方案实施方案无危险因素的一般手术无需预防（2B）无需预防合并危险因素的手术普通预防剂量（1C＋）由于多为搭桥或支架术后，抗凝方案≈全量预防剂量双侧下肢手术*－普通预防剂量下肢深静脉瓣膜修补术*－较高危预防剂量对妇产科预防建议妊娠时VTE增加10倍.妊娠6-12周内华法令有致胚胎发育异常可能.激素替代疗法(HRT)术前一般不停.大手术前4-6周停口服避孕药(COC).对麻醉预防的建议血管手术不宜硬膜外麻醉.硬膜外麻醉导管拔除4小时内不能用LMWH和戊聚糖.中.高危病人术中可用机械性如间歇充气压力泵(IPC)梯度压力袜(GEC)预防DVT抗凝药物选择UFH临床上常用，APTT－R1.5，APTT45-60秒时有保护性，大于80秒无意义UFH与LMWH比较：肾衰时应采用UFH，不能用LMWH华法令是目前最佳口服抗凝药（直接凝血酶，ximela