药物的变质反应与代谢反应（药物化学课件）

教学培训课件药物的变质反应聚合反应5氧化反应2异构化反应3脱羧反应4水解反应1二氧化碳的影响1药物常见变质反应一、药物的水解变质反应（一）易水解药物的结构类型及水解过程:1、易水解药物的结构类型主要有:1）盐类2）酯类(-CO-O-)3）酰胺(-CO-NH-)酰卤(-CO-X-)酰肼(-CO-NH-NH-)酰脲(-CO-NH-CO-NH-)酸酐(-CO-O-CO-)4)苷类、活泼卤化物类、缩氨、多聚糖、蛋白质和多肽类等药物的水解变质反应2、水解过程1）盐类药物的水解药物的水解变质反应2）酯类药物的水解普鲁卡因药物的水解变质反应3）酰胺类药物的水解青霉素：内酰胺结构药物的水解变质反应（二）影响药物水解的因素影响因素内因外因一、药物的水解变质反应内因决定因素：羰基中碳原子的电子云密度（1）如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度降低，则水解速度增快；（2）如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度增加，则水解速度降低。1．药物化学结构的电子效应对水解速度的影响2．离去酸酸性越强的药物越易水解常见离去酸酸性强弱顺序如下：HX＞RCOOH＞ArOH＞ROH＞H2NCOONH2＞NH3羧酸衍生物的水解速度：酰卤＞酸酐＞酚酯＞醇酯＞酰脲＞酰胺3．邻助作用对水解的影响青霉素类不稳定原因：1、β-内酰胺环不稳定2、侧链酰基氧原子的邻助作用4．空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度异丁基水杨酸的水解速度比阿司匹林慢10倍异丁基水杨酸阿司匹林外因1、水分3、温度2、酸碱度4、金属离子1、水分提问：青霉素钾盐在制备和使用过程中的注意事项是什么？1、制成粉针剂K青霉素钾2、控制含水量不超过1.0%，严封阴凉干燥处保存3、现用现配2、酸碱度药名pH药名pH盐酸硫胺3.0～3.9磺胺醋酰钠4.0～9.0盐酸普鲁卡因3.4～4.0尼可刹米5.5～6.5硫酸阿托品3.7硫酸链霉素4.5～7.0氯霉素6.0红霉素7.8青霉素G6.5巴比妥钠8.0～10.0盐酸阿糖胞苷6.9

通常采用加缓冲溶液的方法调节药液的pH值3、温度温度升高水解速率加快水解速率随温度升高而加快，在药物的生产和贮存中要注意控制温度。制备半合成青霉素的酰化反应宜在低温进行，以防止β-内酰胺环水解。在灭菌时，宜采用流通蒸汽灭菌法，而不宜采用高压灭菌法。在贮存时，应置于阴凉处或冷处贮存。4、金属离子Cu2+Fe3+Mn2+Pb2-解决方法：加入EDTA(乙二胺四乙酸二钠)，游离金属离子形成稳定的配合物。防止水解的发生（一）易发生氧化反应的官能团（三）影响氧化变质反应发生的外因二、药物的氧化变质反应（二）影响氧化变质反应发生的内因（一）易发生氧化反应的官能团1、碳碳双键维生素A2、酚羟基(Ar-OH)吗啡肾上腺素3、芳伯氨基(Ar-NH2)普鲁卡因磺胺甲噁唑磺胺醋酰钠4、醛基(-CHO)硫酸链霉素5、烯醇基(＝C-OH)维生素C6、巯基(-SH)巯嘌呤卡托普利7、肼基(-NH-NH2)异烟肼8、杂环氯丙嗪氨基比林（二）影响氧化变质反应发生的内因内因1、药物的化学结构2、电性效应3、空间位阻效应（三）影响氧化变质反应发生的外因外界因素1、氧气2、光3、温度4、金属离子5、溶液的酸碱度1、氧气解决方法1、充惰性气体2、加入抗氧剂水溶性抗氧化剂：硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、半胱氨酸和维生素C油溶性抗氧化剂：没食子酸丙酯、氢醌、维生素E和二叔丁基对甲基苯酚2、光可见光和紫外光都能催化自动氧化，但不同波长的光催化能力不同。一般情况下，波长越短，能量越大，催化能力越强。所以紫外光催化能力最强，红光催化能力最弱。3、温度药物氧化反应随温度升高而加快，温度每升高10℃，氧化反应速率增加2-4倍。灭菌方法贮存条件：阴凉或低温间歇灭菌法流通蒸汽灭菌法4、金属离子溶液由无色变为黄色Cu2+Fe3+Mn2+解决方法加入EDTA(乙二胺四乙酸）二钠，与游离金属离子形成稳定的络合物。延缓氧化变质反应的发生5、溶液的酸碱度溶液在酸性时，H+浓度大，对O-H、S-H、N-H等的自动氧化起抑制作用，而易在pH值增大时发生氧化。维生素C酸性条件下既可被氧化成去氢抗坏血酸，去氢抗坏血酸又可被还原成维生素C，为可逆反应碱性时，能促进脱氢维生素C进一步水解，使氧化反应变为不可逆反应，最终氧化生成苏阿糖酸和草酸结论：内因是事物发展的根本原因，外因是事物发展的必要条件。内因和外因作为同时存在的内部和外部的联系，都对事物发展发生作用。这是唯物辩证法关于事物发展动因的基本观点。内因：药物的化学结构外因：氧气、光、温度、金属离子、溶液的酸碱度药物发生氧化变质反应三、异构化反应光学异构外消旋化几何异构差向异构化异构化问题：临床常用药头孢噻肟钠为什么一定要避光密闭保存？异构化光照头孢噻肟钠顺式反式避光避光输液器活性降低疗效变差四环素pH2-64-差向四环素4位发生差向异构化R-(-)肾上腺素异构化S-(+)肾上腺素消旋化活性降低什么是药物的聚合反应？由同种药物的分子相互结合成大分子的反应称为聚合反应四、聚合反应青霉素高分子聚合物1、水解2、聚合过敏反应五、脱羧反应维生素C水解脱羧糠醛聚合多聚物疗效降低毒性增加盐酸普鲁卡因对氨基苯甲酸水解脱羧苯胺毒六、二氧化碳对药物的影响1、改变药物的酸碱度4、引起固体药物变质2、促使药物分解变质3、导致药物产生沉淀1、改变药物的酸碱度CO2CO2CO21、二氧化碳溶于水生成的碳酸，可以使水溶液的酸性，pH。2、如果碱性药物水溶液吸收二氧化碳，则会生成碳酸盐从而使药物碱性。2、促使药物分解变质硫代硫酸钠注射液吸收CO2氨茶碱颗粒溶液吸收CO2单质S氨茶碱3、导致药物产生沉淀（1）二氧化碳可以降低溶液的pH，使-些酸性低于碳酸的强碱弱酸盐析出游离的难溶弱酸；（2）另外，碳酸根离子可与某些金属离子结合形成难溶的碳酸盐；还有与钙离子结合生成碳酸钙沉淀。CO32-+Ca2+CaCO34、引起固体药物变质固体药物吸收二氧化碳的同时也吸收水分，在药物的表层发生化学反应，使一些碱性金属氧化物生成碱式碳酸盐，使药物发生变质。H2OCO2教学培训课件药物的体内代谢反应还原反应氧化反应水解反应体内代谢反应类型结合反应2、烯烃的氧化1、芳烃的氧化3、脂烃的氧化氧化反应5、胺类的氧化6、醚类的氧化7、醇、醛的氧化4、脂环的氧化一、氧化反应1、芳烃的氧化普萘洛尔氧化代谢含芳环的药物氧化代谢酚芳环上引入羟基极性增大易于排出体外氧化代谢羟布宗活性更强毒性更低保泰松2、烯烃的氧化卡马西平氧化反应水解反应10，11-二羟基卡马西平卡马西平10，11-环氧化物抗惊厥成分极性增大为什么受潮发霉的花生不能吃？黄曲霉素B1强致癌物黄曲霉素B1黄曲霉素B1环氧化物氧化反应与DNA作用生成共价键化合物黄曲霉菌素B1致癌的分子机制3、脂烃的氧化布洛芬苄位ω-1位ω位4、脂环的氧化醋酸己脲氧化反应4-羟基醋酸己脲环己烷环5、胺类的氧化N-氧化N-去烃基化脱氨基胺类的氧化脂肪胺、芳胺、脂环胺N-去烃基利多卡因N-去烃基（1）N-去烃基化氯丙嗪N-氧化N-氧化物（2）N-氧化苯丙胺脱氨基（3）脱氨基6、醚类的氧化可待因O-去烃基吗啡7、醇、醛的氧化羧酸(R-COOH)醇（R-OH）醛（R-CHO)氧化氧化乙醇乙醛乙酸肝代谢酶系统氧化乙醇脱氢酶氧化乙醛脱氢酶肝代谢酶系统可刺激肾上腺素、去甲肾上腺素等的分泌，使患者面色潮红、心跳加快硝基及偶氮化合物的还原羰基的还原还原反应卤代烃的还原二、还原反应羰基的还原芬布芬氧化反应还原反应联苯乙酸活性代谢物硝基及偶氮化合物的还原硝西泮还原反应硝基及偶氮化合物酶芳胺类衍生物卤代烃的脱卤还原脱卤反应脱去氯保留氟水解反应三、水解反应普鲁卡因对氨基苯甲酸+二乙氨基乙醇体内与体外水解反应过程相似四、结合反应第一种情况：药物分子与内源性的极性小分子结合形成结合物；

药物与内源性小分子结合结合物极性增大易于排泄第二种情况：已经发生了氧化、还原、水解代谢反应生成的药物代谢产物进一步与内源性的极性小分子结合形成结合物。经结合后的代谢物多失去活性，且水溶性增大，易从尿或胆汁中排出体外。药物氧化反应还原反应水解反应代谢物结合反应结合物极性增大易于排泄内源性化合物葡萄糖醛酸硫酸氨基酸谷胱甘肽巯基尿酸吗啡葡萄糖醛酸苷磺胺-N-葡萄糖醛酸苷吲哚美辛葡萄糖醛酸苷丙基硫氧嘧啶-S-葡萄糖醛酸苷1、与葡萄糖醛酸结合PAPS磺基转移酶2、与硫酸结合水杨酸硫酸酯代谢物具羟基或氨基的药物磺基转移酶酶硫酸酯和氨基磺酸酯极性增大排出体外3、与氨基酸结合溴苯那敏N-脱烷基甘氨酸含羧基的代谢物极性增大排出体外4、与谷胱