造血干细胞移植中的非感染并发症课件

造血干细胞移植中的

非感染并发症造血干细胞移植（HSCT）是治疗许多血液系统疾病、自身免疫性疾病和某些遗传性疾病的有效手段，但在这项复杂的技术实施过程中常伴随一系列的移植相关并发症。如不妥善处理，常导致严重后果甚至危及生命。现就HSCT相关的移植物抗宿主病、肝静脉闭塞病（VOD）、血栓性血小板减少性紫癜/溶血尿毒综合症（TTP/HUS）、出血性膀胱炎作一介绍。一.移植物抗宿主病

GVHD的发生机制1966年Billingham提出GVHD的发生必须具备3个条件移植物必须含免疫活性细胞；宿主必须具备供者移植物不存在的异体(allo)移植抗原，这些allo移植抗原被移植物中的免疫活性细胞视为异体抗原而发生免疫反应；宿主必须对移植物缺乏有效的免疫反应能力，致使移植物有足够的时间组织其免疫反应，并放大、扩展此反应。感染可触发GVHD，由于细菌和疱疹类病毒(尤其是CMV)的抗原和组织相容性抗原可能有交叉性，且在感染的细胞上能够更强地表达这些抗原。增强预处理的强度(特别是TBI)、GVHD的发生率随之增高

受者移植前反复多次输血，急性GVHD发生的危险增加。GVHD的预防方案及药物种类及剂量影响急性GVHD预防效果。可能触发急性GVHD的危险因素很多，但比较明确的因素为HLA不相合、非亲缘HSCT、女性供者以及细菌及病毒感染等。GVHD的临床表现与分度急性GVHD所累及的靶器官主要为皮肤、肠道和肝脏，免疫和造血系统可常受累；皮肤损害(斑丘疹)最常见和最早发生,HLA相合同胞移植后出现皮疹中位天数19天；肠道GVHD往往出现在皮肤GVHD之后，主要表现为腹泻，常在1个月之内发生；肝脏GVHD出现较晚常在30-40天之后。各器官aGVHD的分度

分度皮肤肝脏肠道0无皮疹胆红素：<34μmol/L腹泻量＜500ml/日Ⅰ斑丘疹体表面积＜25%胆红素：34～51μmol/L腹泻量＞500ml/日Ⅱ斑丘疹体表面积＜50%胆红素：51～102μmol/L腹泻量＞1000ml/日Ⅲ全身广泛红斑丘疹体表面积>50%胆红素：102～255μmol/L腹泻量＞1500ml/日Ⅳ全身广泛红斑丘疹伴水疱或皮肤剥脱胆红素：>255μmol/L腹泻量＞2000/日或腹痛，肠梗阻急性GVHD的鉴别诊断药物疹:皮肤GVHD皮疹的出现往往有一定顺序，先见于手足、耳后、面部和颈部，然后再波及全身药物疹与用药有明显关系，可有药物过敏史，停用可疑药物，皮疹很快消失预处理所致肝损害及黄疸:预处理所致肝损害为肝细胞性黄疸，ALT明显升高，而碱性磷酸酶不高。肝脏GVHD表现为肝内胆管损伤，黄疸为瘀胆所致，其胆红素升高同时伴有碱性磷酸酶升高。肝脏GVHD往往在皮肤或肠道GVHD之后出现，单纯肝脏GVHD少见。肝静脉闭塞病(VOD):VOD多发生在移植后7-10天，而肝脏GVHD往往在30-40天之后。VOD进行性肝肿大、右上腹痛、腹水，而急性GVHD腹水罕见。B超，血管多普勒超声有助于VOD的诊断。全环境保护层流病房和肠道无菌处理可降低感染诱发的急性GVHD的发生率。T细胞去除成熟的T淋巴细胞在急性GVHD的发生中起重要作用，采用不同的方法去除T细胞后能有效地预防GVHD，但在降低了GVHD的同时移植物排斥率和白血病复发率上升。药物预防细胞毒药物：经典的预防GVHD的方案是甲氨喋呤(MTX)15mg/m2，静脉注射，移植后第1天，第3、6、11天10mg/m2，此后每周1次10mg/m2，直至移植后102天。主要副作用为粘膜炎和造血恢复延迟。环孢素A：CSA能选择性抑制T淋巴细胞增殖和IL-2产生和释放。CSA是预防GVHD的基本用药，一般自移植前1天开始3-5mg/kg.d,静脉滴注，维持4-6小时，直至患者能口服，按该剂量的3倍(8-12mg/kg.d)分2次口服，移植后50天按每周5%量递减，有学者提倡用6-12个月。应监测CSA血浓度，使CSA血清浓度维持在50-250ng/ml或全血浓度在200-600ng/ml。目前多采用短疗程MTX(1，3，6，11天)+CSA方案。霉酚酸酯(mycophenolate

mofetil,MMF)：

在体内，MMF迅速降解为活性产物MPA。MPA能抑制经典途径的鸟嘌呤合成，从而阻断T细胞DNA合成。Basara等将MMF+CSA+MTX

预防方案进行临床观察，在HLA不完全相合的移植中，13例患者中仅4例发生急性GVHD。表明MMF+CSA+MTX预防allo-BMT的急性GVHD是有效的。使Th1细胞向Th2细胞转化：在移植免疫反应中，Th1细胞主要产生IL-2与TNF，这些细胞因子在介导急性GVHD方面很关键，而Th2细胞主要产生IL-4与IL-10，它们能下调急性GVHD。用G-CSF动员的外周血干细胞所进行的移植中，尽管含比骨髓多10倍的T细胞，但两者急性GVHD的发生率无明显差异，认为与Th1细胞向Th2细胞转化有关。因此，G-CSF有降低急性GVHD的作用。移植物的生物工程：近年来，有人通过基因工程的方法给移植物的T细胞中导入“自杀基因”，当加入某种化学物质时可以杀伤T细胞，从而达到控制GVHD的目的。有人用逆转录病毒为载体将HSV-TK基因导入供者淋巴细胞，通过更昔洛韦诱导供者淋巴细胞清除，成功地控制了急性GVHD。因慢病毒载体能感染非分裂细胞，转导效率高，笔者所在的课题组上用慢病毒载体转导HSV-TK进入供者T细胞进行预防急性GVHD的研究。一线治疗细胞毒药物和甲基强的松龙(MP)是治疗急性GVHD的常用药物，而MP是治疗急性GVHD最好的药物。MP治疗剂量从1mg-60mg(kg·d)均有使用，临床多采用2mg(kg·d)剂量并分次(1次/12h/d)给予。曾有报道ATG治疗急性GVHD有优势，但以后的报道采用ATG15mg/kg,隔日1次，共6天给药，与MP组比较，两组急性GVHD疗效以及生存率并无区别。CSA静脉给药组与标准剂量MP组治疗后生存率亦无差别。与其他GVHD预防方案比较，接受CSA+MTX作为预防方案的病人治疗失败率低，如出现急性GVHD需一线治疗时，MP是最佳选择。二线治疗一线治疗失败即：MP治疗3d后GVHD仍进展；7d后临床征象无改善；或14d治疗后仅见部分反应。需二线治疗。抗CD3抗体：能较安全地调节T细胞功能，减轻GVHD。抗CD3单抗可用于皮质激素耐药的急性GVHD。

二.肝静脉阻塞病肝静脉阻塞病（VOD）是预处理毒性的最严重的并发症。多在预处理后3周之内出现，临床以肝脏肿大、黄疸、水钠潴留为主要表现。病理基础是放化疗所致的肝小叶3区的血窦内皮细胞以及肝细胞损害所致。VOD发生的相关因素预处理因素环磷酰胺（CY/TBI）方案发生VOD较高，尤其是在TBI﹥10~

20Gy的条件下；预处理方案含有马利兰（BU）也有较高的VOD发生率，尤其当剂量＞16mg/kg时，多药方案中先给BU也会增高VOD的发生率。

VOD的临床表现主要临床表现是：肝脏肿大,体重增加，黄疸；最初征象是肝肿大，多在细胞毒性药物使用后8~10d，可以有肝区疼痛；60%的病人发生肢端水肿，20%出现腹水。VOD常见征象与移植后的天数的关系如下：肝脏肿大或充实感增加—常见于移植后的0.6±7.7d；体重增加大于基础体重的2%—常见于0.7±4.3d；血浆胆红素升高＞34.2μmol/L—常见于5.9±4.8d。

VOD的预防改良预处理方案，改良的BU/CY方案较经典的BU/CY方案VOD发生率为低；肝素：-8d开始每天持续静脉点滴（IV）肝素，剂量150u/kg.d,当血小板明显减少时或有出血倾向时应停药（一般最初2周）；PGE1持续IV,常从-8d用至+30d；复方丹参，如不用肝素时，可用复方丹参-8~+30d；VOD的治疗支持治疗，利尿剂等;tPA+肝素，注意出血倾向;tPA+C1酯酶抑制物（C1-INH-C）;磷霉素能抑制TNF-α的释放，因而能降低VOD的发生率。

三.骨髓移植相关性血栓性血小板减少性紫癜和溶血尿毒综合症（TTP/HUS）TTP/HUS的发病机制内皮损伤（内皮损伤可能是TTP/HUS的促进因素）；CsACsA除了对内皮细胞的直接毒性作用以外,还有多种促血栓形成作用；其他因素：

⇛

TBI能够引起内皮损害；

⇛预处理期间的化疗药物，如VP-16、CY可能在HUS的发展中起重要作用；

TTP/HUS的临床特征Pettitt和Clark分析了多组BMT后TTP/HUS患者的资料发现，这些患者中的一部分死亡率﹥50%，另一部分≦10%；高死亡率组又称为多因素暴发性血栓性微血管病—其中大部分患者BMT后病变出现早，患病时正接受CsA治疗，有肾脏及神经系统症状；低死亡率组又称预处理相关的TTP/HUS—其中大部分患者病变出现较晚，发病时未用CsA，临床表现以肾功能不全为主；部分患者预后介于高死亡率组与低死亡率组之间—即TTP/HUS混合型。

TTP/HUS的危险因素

BMT后TTP/HUS死亡率增加主要与以下三个危险因素有关时间（BMT后120天内发病）；使用CsA和FK560治疗；神经系统症状；

根据以上三个因素可将患者分为低危组、中危组、高危组，三组患者的转归见表3：表3三组危险因素不同的患者的转归

组别

n（例数）死亡率（%）低危组（0个危险因素）4112中危组（1个危险因素）2326高危组（2个或3个危险因素）6085TTP/HUS的诊断当患者BMT后出现不能解释的溶血，需要输入血小板的数量突然增加，以及出现肾功能衰竭或神经系统症状改变时，应考虑TTP/HUS的诊断；此时应仔细检查血涂片中的破碎红细胞，确定微血管病的证据；如破碎红细胞≧5，同时伴有肾功能衰竭或神经系统改变，诊断可成立。

鉴别诊断单纯微血管病

患者仅有轻微的红细胞破碎（破碎RBC﹤5%），无TTP/HUS的其他表现，不需要特殊治疗。

CsA诱发的中枢神经系统改变

其表现有癫痫发作、皮层性视觉缺失、高血压、低镁。CsA引起的典型的神经系统改变在停用CsA48小时内消失，反复血涂片找破碎RBC有助于鉴别。TTP/HUS的治疗支持治疗；治疗并发症；停止使用CsA/FK506；用新鲜冷冻血浆或冷冻上清液进行血浆置换，或血浆置换+葡萄球菌蛋白A免疫吸附；长春新碱及脾切除：适用于冷冻上清液血浆置换治疗无效的高危组TTP患者。四.出血性膀胱炎出血性膀胱炎（HC）是allo-HSCT后常见的并发症，严重者可导致肾功能衰竭甚至危及生命；有人将HC分为早发性和迟发性两种：前者指预处理48h内发生HC，主要与大剂量环磷酰胺（CTX）有关；后者指预处理48h后发生HC，主要与病毒感染有关（BMT，2003；32：903）

发生率：文献报道，移植后HC的发病率为3%~35%，也有人报道达到6.5%~52%；而在未采用预防措施以前，其发病率可高达68%；近来采用各种预防措施发生率降至6.4%~23.3%；致病因素：环磷酰胺大剂量CTX被认为是移植后HC最主要的原因；CTX的代谢产物丙烯醛可与膀胱黏膜上皮结合，引起黏膜损伤；其毒性作用与用药时间和浓度呈正相关。其他药物应用马利兰（BU）的患者，发生HC的危险性也增加，CTX和BU联合应用者引起膀胱炎的危险性更高；青霉素类：包括青霉素、氧哌嗪青霉素、羧苄青霉素均可引起HC。病毒感染Akiyama等人认为腺病毒感染是骨髓移植后的一个重要发病因素；病毒扩散到膀胱的机制可能是病毒血症继发病毒尿症，也可能为逆行感染；此外，与HC有关的病毒还有CMV、流感病毒等。诊断：尿频、尿急、尿痛；镜下或肉眼血尿；排除细菌或真菌感染。严重程度按WHO标准分为4级：ⅰ级：镜下血尿；ⅱ级：肉眼血尿；ⅲ级：肉眼血尿伴血块；ⅳ级：肉眼血尿，需输注红细胞。预防：水化、利尿、碱化尿液；可促进CTX的代谢物丙烯醛等及时排出，减少与膀胱黏膜上皮的接触，减轻损伤；美