质量标准制定

质量标准制定求实创新第一页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新第一节概述一、制订药品质量标准的目的和意义二、药品质量标准的分类及其制订第二页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新一、制订药品质量标准的目的和意义药品标准（specification）：是对药品质量规格及检验方法所作的技术规定。生产工艺安全性用药者生命安全技术水平影响

决定设备条件

药品质量

必须统一药品质量标准贮运

决定保存 有效性

健康第三页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新（一）国家药品标准（法定的药品质量标准）国家药品（质量）标准：是国家对药品质量规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应(经营）、使用、检验和行政、技术监督管理部门共同遵循的法定技术依据。是强制性的法定计术标准。（二）临床研究用药品质量标准（三）暂行或试行药品标准二、药品质量标准的分类及其制订（四）企业标准：

药品生产企业自己制订

并用于控制其药品质量的标准[内部（In-house）或非法定标准]（1）检验方法尚不够成熟,但能达到某种程度的质量控制。（2）一般高于法定标准要求增加检验项目；提高限度标准第四页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新三、制订药品质量标准的原则

1安全有效2先进性3针对性（毒副反应，疗效）规定检测项目（1）

本身允许情况下，尽可能（生产工艺、流通、（2）

杂质采用较先进的方法与使用各个环节，（降解产物、中间体）技术了解影响药品质量的因素）质量标准中很重要的例：TLCHPLC严；更严；稍宽就是有关物质检查。（内服）（注射用药；（外用药）麻醉用药）

4规范性

第五页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新（一）文献资料的查阅及整理（二）对有关研究资料的了解

四、研究及制订药品质量标准的基础第六页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

临床前临床试生产生产必需研究资料:药效学；毒理学；临床研究资料；药品质量标准（取得生产文号必须）

取得生产文号，存档备用。

“终身”

药品质量标准的制订是一项长期的不断完善的研究工作。

五、药品质量标准制订工作的长期性第七页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新第二节

药品质量标准的主要内容

1．

药品名称：科学、明确、简短

同类药物应尽量采用已确定的词干命名，使之体现系统性。药品名称经卫生行政部门批准法定药品名称（通用名称）一、名称第八页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新2.避免采用可能给患者以暗示的有关药理学、治疗学或病理学的药品名称。3.外文名（拉丁名或英文名）：尽量采用WHO编订的国际非专利药名（InternationalNamesforPharmareuticalSubstances，简称INN）不定期刊物主要推荐和介绍非专利药品名（英、拉、法、俄、西班牙五国文字的名称），介绍几个发达国家药典或有关资料的名称，并介绍命名的词干，词根等名称制订一类新药的名称时可以参考。制订二类以下新药名称时，应查阅该书收集的药名加以应用。第九页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

4.中文名：尽量与外文名相对应：音对应，意对应。

中文正式名，查阅卫生部药典委员会编订的《药名词汇》中列的一些药物基团的通用词干，如已收载，应采用。

5.

化学名：

科学出版社：《化学命名原则》中国化学会，1984年

IUPAC：《NomenclatureofOrganicChemistry》

有机化学命名原则，1979年。如有新版应按新版命名。第十页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

6．无机化学药品

7．有机化学药品：化学名（简短）音译名

8．

天然药物提取物：根据植物来源命名，属种。音译

9．盐类药品：酸名列前，盐基列后。

10．酯类药品：

酯，拉丁文—atum，英文—ate第十一页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

11.

季铵类药品：氯、溴置于铵前。

12.放射性药品：碘[125I]化钠

13.沿用已久的药名： 不得轻易变动；必须改动，原用名副名过渡

14.药品可有专用的商品名：但不得作为药品通用名。

15.药品中的基团关系，尽可能采用通用的词干加以体现。第十二页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

药品质量的重要表征：外观、臭味、溶解、理化常数

（一）

外观与臭味

色泽，外表药品本身固有的感观规定二.

性状第十三页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新（二）

理化常数溶解度、熔点、比旋度、晶型、吸收系数、馏程、凝点、折光率、粘度、相对密度、酸值、碘值、羟值、皂化值。应用精制品测说明精制方法、纯度,并列试验数据质量标准中规定的理化常数：

以临床用药品测得订出。测定:对药品进行鉴别及纯度检查第十四页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

1.溶解度：

准确称取（量取）供试品一定量（准确度为2%），加入一定量的溶剂在252℃，每隔5分钟振摇30秒钟，30分钟内观察溶解情况，具体见药典凡例。

2.熔点：

多数固体有机药物的重要物理常数。测定熔点可作为最简单而可靠的鉴别手段和纯度情况的反映。中国药典的法定方法：毛细管测定法。第十五页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

（1）

熔点判断：熔化过程：“发毛”“收缩”“软化”“软质柱状物”局部液化（明显液滴）

药典的化学药品的熔点范围：3~4℃

第十六页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新3．比旋度：手性物质特有的物理常数取决于手性物质的分子结构特征

区别、检查某些药品的纯杂程度，含量测定

旋光

生物活性左右旋体的生物活性不同第十七页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新4.晶型：不同，生物利用度有很大差异

规定：一、二类新药必须每批作，X—射线衍射图。第十八页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新5.吸收系数：

，属我国创制的，或国外药典未收载的药品，吸收系数应用数台仪器测定，并统计处理其测定结果（1）

仪器校正（2）

溶剂检查（3）最大吸收波长的校对（4）对吸收池及供试品溶液的要求：0.6~0.8

稀释一倍0.3~0.4第十九页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

6．相对密度：在相同温度条件下，某液体药品的密度与水的密度之比，20℃。

7．馏程：检查液体药品的纯杂程度

8.

凝点：

9.折射率:10．其他：粘度第二十页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新（用可靠的理化方法来证明已知药物的真伪）

（一）可选用的方法：

1.化学法：呈色法、沉淀法、呈现荧光法、生成气体法、衍生物制备法、特异颜色法。

2.理化常数测定法：溶解度、熔点、比旋度、晶型、吸收系数、馏程、凝点、折光率、粘度、相对密度等一定程度上反映药物的纯度。

三．鉴别第二十一页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

3．仪器分析法：薄层色谱法、纸色谱法、气相色谱法、HPLC、UV、IR、

谱仪法、NMR、MS、AA、X—衍射法、热分析法、氨基酸分析法。例子：见讲义or药典。

第二十二页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

4．生物检定法：肝素生物检定法、胰岛素生物检定法、洋地黄生物检定法。见中国药典附录

（二）常用鉴别方法的特点及选择的基本原则（自学）

第二十三页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

（有效性、均一性、纯度要求、安全性）杂质检查

（一）杂质检查的内容与方法四．检查第二十四页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

1．一般杂质的检查与方法：

氯化物、硫酸盐、铁盐、砷盐、重金属、酸碱度、溶液颜色、澄清度、水分、干燥失重、灼烧残渣、易炭化物、有机溶剂残留量第二十五页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

2．特殊杂质的检查与方法：

指在某药的生产和贮藏过程中，有可能引入的仅属某药特有的一些杂质。第二十六页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

有关物质：通常是在某药的生产和贮存过程中，有可能引入的特殊杂质。其化学结构往往与主药相似，但不甚明确或虽结构明确，但难以获得标准品。 检查方法：TLC、HPLC、GC、电泳法。第二十七页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

（二）

杂质检查方法的基本要求：要研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、试验条件的最佳化，色谱法，还要研究其分离能力。第二十八页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新（三）

确定杂质检查极其限度的

基本原则

1．针对性：

一类新药：按新药报批的要求，逐项进行研究并将试验结果整理上报。

第二十九页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

一般杂质的检查：尽可能多做几项（针对剂型及生产工艺）

特殊杂质、有关杂质：1~2个进行研究（针对工艺及贮藏过程）毒性较大的杂质：砷、氰化物，严格控制。第三十页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

2．合理性： 在新药质量标准的研究阶段，检查的项目应尽可能的多做，制订时应合理确定。第三十一页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新例：砷，研究阶段，肯定要进行检查实际上，许多药的检查项下，没有砷的检查。

原因：该药不含砷，或含量极低（百万分之一）对于该药，对砷的检查项不列入质量标准更为合理。第三十二页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新五．含量测定（有效成分的含量测定）

（一）药品含量测定常用的法定方法及其特点第三十三页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

1．容量分析法：非水滴定法（含电位滴定法）、酸碱滴定法、银量法、碘量法、亚硝酸钠法、络合滴定法、定氮法、两相滴定法、高锰酸钾法、溴酸钾法、碘酸钾法及高碘酸钾法。第三十四页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新优点：准确度高，精密度好，仪器设备简单，试验成本低，操作简便、快速，广泛用于原料药的含量测定。缺点：专属性不高。第三十五页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

2．重量分析法： 准确度高，精密度好。缺点：繁、耗时、样品用量较多。第三十六页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新3．分光光度法：（1）

紫外分光光度法：优点：准确度较高，精密度较好，操作简便、快速。

原料药，单方制剂的含量测定。含量均匀度与溶出度的检查。缺点：专属性不太好第三十七页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新（2）荧光分析法：专属性比UV法高（3）原子吸收分光光度法：含金属元素的药物没有更为简便、可靠的定量方法时特点：专属性、灵敏度均较高。第三十八页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

4．色谱法：（1）气相色谱法（GC）：

缺点：许多样品难以气化，不如HPLC应用广泛。色谱柱：填充柱第三十九页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

（2）高效液相色谱法（HPLC）广泛用于药物制剂及多组分抗生素的含量测定。固定相：ODS，硅胶，氨基硅胶（首选）第四十页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新（3）薄层色谱法（TLC）：含量测定方面与GC差不多，远没有HPLC法应用广泛。原因：TLC分离能力、准确度、灵敏度均比HPLC法低。第四十一页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

5．

其他方法：（1）抗生素微生物检定法：测定供试品效价的一种方法。抗生素的主要含量测定法之一以抗生素的抗菌活力为指标第四十二页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

（2）酶分析法：

本身是酶的药品 靡蛋白酶，凝血酶优点：专属性高，准确度及精密度也较好。（3）

放射性药品检定法：（4）

氮测定法第四十三页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新（1）

旋光度测定法：

C，不是消旋体的药物或制剂。葡萄糖注射液，（2）

电泳法：第四十四页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

（二）选择含量测定法的基本原则

1．原料药（西药）的含量测定：首选容量分析法滴定终点的确定：应用适宜的电化学方法确定等当点的变色域。例：酸碱滴定电位滴定法第四十五页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新无合适的容量分析法

重量法

两法均不适合

紫外分光光度法

选择，E1cm1%

100

并用对照品法测定

定氮法，其他

第四十六页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

2．制剂的含量测定：首选色谱法辅料不干扰测定时，可选UV法。复方制剂：HPLC，GC法。第四十七页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

3．酶类：首选酶分析法

抗生素首选HPLC法，微生物法放射性药品首选放射性测定法生理活性强的药品首选生物检定法

4．上述方法均不适合：可考虑计算分光光度法

例：VitA，三点校正法祥见药典第四十八页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新5．一类新药：含量测定应选用原理不同方法进行对照性测定

特例：疫苗类，血液制品类没有合适的含量测定法

参照《中国药典》（三部）有关规定进行检定第四十九页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新（三）

含量限度的确定：

依据：1．根据不同的剂型：一般而言：注射用无菌粉末含量不得小于99.0%片剂的含量应为标示量的90.0%~110.0%注射剂的含量应为标示量的93.0%~107.0%第五十页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

2．根据生产的实际水平

3．根据主药含量的多少

高，严5g

少主药重量/片剂重量10-4

低，宽0.5g多主药重量/片剂重量1

片剂,例主药含量较大的95%~105%

主药含量居中的（1~30mg）93%~107%

主药含量较小的（5~750g）90%~110%，

80%~120%第五十一页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

总的原则：药品的含量限度应根据具体情况而定。既能保证药品质量，能实现大生产的原则而合理的确定。

标准太高，生产上难以达到；标准太低，药品质量无法保证。第五十二页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新六．

贮藏

避光？低温？

多长时间有效-----有效期？

稳定性试验

（一）药品稳定性试验的分类及目的

第五十三页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新申请临床试验前，应暴露空气中，经强光照射，高温、高湿度环境下，考虑各项指标的变化。原料药：5mm

疏松原料药：10mm

目的：研究该药品的固有性质、贮藏条件、制剂类型对贮藏条件是否合用，为贮藏、处方、加工工艺提供资料。1．影响因素试验：第五十四页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

新药申请临床研究前，上市包装条件下，高温、高湿度环境中贮藏，考察各项指标的变化。

每月测定一次，考察三个月。

目的：在临床研究或试生产期间能保证药品质量。

（在尚未取得室温或一般条件下长期贮藏稳定性考察前）

2．加速试验：第五十五页，共六十三页，2022年，8月28日求实创新

原料药制剂

至少三个批号的样品按上市的包装

（大桶小桶，封装条件同）置一般药品库（须冷藏，则置规定温度下）