水溶性药物缓控释设计专家讲座

一、缓控释制剂概念中国药典年版定义：缓释制剂：指口服药品在要求释放介质中，按要求迟缓地非恒速释放，且每24小时用药次数与对应普通制剂比较从3-4次降低至1-2次制剂。控释制剂：指口服药品在要求释放介质中，按要求迟缓地恒速或靠近恒速释放，且每24小时用药次数与对应普通制剂比较从3-4次降低到1-2次制剂。水溶性药物缓控释设计专家讲座第1页USP24版对缓释制剂及控释制剂定义缓释(sustainedrelease)、控释(controlledrelease)、长期有效（prolongedrelease）等视同延释(extendedrelease)，比普通速释制剂给药次数最少降低1/2或者显著提升病人服药顺应性或治疗效果制剂。调释(modifiedrelease)制剂是药品释放时间或释放部位适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药制剂。调释制剂包含延释制剂或迟释制剂（delayedrelease），后者即通常意义上肠溶制剂。水溶性药物缓控释设计专家讲座第2页二、开发缓控释制剂意义1、对于半衰期短药品制备成缓控释，能够降低服药次数，提升病人服药顺应性。2、使血药浓度平衡，防止峰谷现象，有利于降低药品毒副作用。水溶性药物缓控释设计专家讲座第3页三、缓控释制剂处方和工艺1、骨架型骨架片、缓控释颗粒压制片、胃内滞留片、生物粘附片、骨架型小丸2、膜控型微孔膜包衣片、膜控释小片、肠溶膜控释片、膜控释小丸3、渗透泵片4、植入剂水溶性药物缓控释设计专家讲座第4页四、水溶性药品缓控释制剂设计水溶性药品制备成口服缓控释制剂比脂溶性药品要困难些，因水溶性药品有“剂量突释”倾向。水溶性大药品主要是控制药品在胃肠道有适当释放速率，防止开始快速释放产生剂量突释。如亲水凝胶骨架片，脂溶性药品能够经过亲水凝胶骨架溶蚀来控制释药速度，但水溶性药品能够穿透亲水凝胶层将药品释放，假如单纯用亲水凝胶骨架控制水溶性药品释放比较难。水溶性药物缓控释设计专家讲座第5页随高分子材料和制剂技术发展，各种水溶性药品释放系统设计报道日益增多。文件报道一些制备成缓释制剂药品：盐酸伪麻黄碱、盐酸二甲双胍、愈创甘油醚、卡托普利、盐酸普萘洛尔、盐酸苯丙醇胺、单硝酸异山梨酯、利巴韦林、曲匹地尔、盐酸地尔硫卓、碘化钾、盐酸曲马多、磷酸川芎嗪、硫酸庆大霉素、萘普生钠、盐酸氨溴索、维生素C等水溶性药物缓控释设计专家讲座第6页控制水溶性药品释放主要方法1、亲水凝胶骨架材料2、亲水凝胶骨架材料+阻滞剂3、水不溶性骨架材料4、膜控骨架5、混合骨架6、微丸包衣7、微囊8、渗透泵9、分子筛水溶性药物缓控释设计专家讲座第7页1、亲水凝胶骨架材料亲水凝胶骨架片释放药品过程：水侵入片表面→HPMC凝胶化→水经过凝胶层向片心渗透→药品经过凝胶层逐步释放→外表胶层逐步溶解→片剂溶解文件报道，能够经过增加亲水凝胶骨架材料用量或联合使用各种亲水凝胶骨架材料来控制水溶性药品释放。水溶性药物缓控释设计专家讲座第8页举例盐酸伪麻黄碱

HPMC、微晶纤维素、乳糖混合

PVP乙醇溶液为粘合剂

[西替伪麻缓释片制备工艺及体外释药研究药学进展年第28卷]盐酸二甲双胍HPMCK4M、乳糖混合

10%PVP30乙醇液做粘合剂

[盐酸二甲双胍缓释骨架片研制中国医院药学杂志年第25卷第12期]水溶性药物缓控释设计专家讲座第9页愈创甘油醚乳糖、HPMCK4M混合，

HPMC（5CPS）80%无水乙醇溶液为粘合剂

[愈创甘油醚缓释片研究江苏药学与临床研究年第12卷第6期]卡托普利

HPMC为骨架材料（60%效果最正确）粉末直接压片。

提升乳糖用量借以增加片重方法，是降低卡托普利在亲水凝胶缓释骨架片中释放速率有效路径。

[卡托普利亲水凝胶缓释片制备及体外释放影响原因中国药房年第13卷第4期]

水溶性药物缓控释设计专家讲座第10页联合使用盐酸伪麻黄碱：

HPMC+卡波姆934

[盐酸伪麻黄碱缓释片研制广东药学院学报年第20卷第2期]盐酸普萘洛尔：

HPMCK4M+卡波姆974P

[卡波姆71G和羟丙甲基纤维素在氢氯噻嗪骨架缓释片中应用中国新药杂志年第14卷第8期

]盐酸苯丙醇胺：

HPMCK100M+卡波姆971P

[卡波姆71G和羟丙甲基纤维素在氢氯噻嗪骨架缓释片中应用中国新药杂志年第14卷第8期

]

水溶性药物缓控释设计专家讲座第11页2、亲水凝胶骨架片+阻滞剂阻释剂作用，就是使片子凝胶层变得致密，降低药品经过水化凝胶层向水中释放。惯用阻滞剂：硬脂酸、乙基纤维素、高粘度PVPK90，蜡质888、十八醇、淀粉水溶性药物缓控释设计专家讲座第12页举例单硝酸异山梨酯（直接压片）

单硝酸异山梨酯60mg羟丙甲基纤维素（HPMCK100M）40mg硬脂酸20mg

PVPK9030mg

HPMCK100M为亲水凝胶骨架材料硬脂酸和PVPK90作为阻滞剂

[复方单硝酸异山梨酯缓释片研制江苏药学与临床研究年第12卷第3期]水溶性药物缓控释设计专家讲座第13页利巴韦林

HPMCK15M、硬脂酸、乳糖

20%乙醇为润湿剂

HPMC为骨架材料，硬脂酸为阻滞剂

[以羟丙甲基纤维素为骨架缓释片阻滞剂研究中国药业年第14卷第1期]水溶性药物缓控释设计专家讲座第14页

3、水不溶性骨架材料

特点：粘度高，形成骨架孔道孔径小。药品经过孔道扩散和骨架溶蚀释放药品，所以能够控制水溶性药品释放。也能够经过加入亲水性致孔剂增加骨架渗透性。水不溶性骨架材料巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油脂、硬脂酸、蜂蜡、乙基纤维素等水溶性致孔剂：PEG、PVP等

水溶性药物缓控释设计专家讲座第15页举例曲匹地尔

乙基纤维素、乳糖、PEG6000混合，加硬脂酸钙，熔融

10%EC乙醇水溶液为粘合剂

[曲匹地尔缓释片制备与体外释放度测定中国医院药学杂志年第25卷第1期]盐酸地尔硫卓

单硬脂酸甘油脂、果糖、微晶纤维素混合

PVP醇溶液为粘合剂

[水溶性药品口服缓控释制剂研究进展人民军医药学专刊1998年2月第14卷第期]水溶性药物缓控释设计专家讲座第16页碘化钾

单硬脂酸甘油脂、硬脂酸、蜂蜡等熔融，加入碘化钾，充分搅拌快速冷却，摇摆制粒。熔融后存在一个迟缓固化过程（固化是材料内在结构改变过程，其结果表现为材料内部作用力增加，致密程度增加，硬度增大）

[时间原因对蜡质骨架型缓释片释放度影响研究中南药学年2月第2卷第1期]水溶性药物缓控释设计专家讲座第17页4、膜控骨架凝胶骨架和薄膜包衣共同控制水溶性药品释放双控技术制备缓释片过程中，影响药品释放原因除了凝胶骨架外，还与控释薄膜包衣相关。药品释放早期，主药从片芯扩散出来，经过控释薄膜进入释放介质，膜多孔性、弯曲率、几何形状、厚度等对释放影响较大。水溶性药物缓控释设计专家讲座第18页举例盐酸曲马多

缓释片芯：HPMCK15M、预胶化淀粉（starch1500）混合，直接压片

包衣液：EudragitRS100加入95%乙醇溶液，加入PVPK30、PEG6000等致孔剂

[控释薄膜包衣对盐酸曲马多缓释片体外释放行为影响中国药科大学学报年第36卷第4期]水溶性药物缓控释设计专家讲座第19页磷酸川芎嗪

缓释片芯：HPMCK100M、磷酸氢钙

10%PVP醇溶液为粘合剂

包衣液：乙基纤维素（醇溶）+壳聚糖（酸溶）邻苯二甲酸二丁酯作增塑剂

释放机理可能是：包衣膜中水溶性壳聚糖溶解，使膜上形成很多微孔，体液经过微孔进入片芯，形成HPMC缓释骨架，有效地防止突释。

[磷酸川芎嗪膜控骨架缓释片研制数理医药学杂志年第18卷第1期]水溶性药物缓控释设计专家讲座第20页5、混合骨架混合骨架：亲水凝胶骨架+不溶性骨架亲水凝胶缓释能力主要取决于凝胶层形成速度、强度和粘度。

不溶性材料缓释能力则取决于骨架中水通道形成、数量和曲率。混合骨架材料能够处理亲水凝胶骨架控释不足以及水不溶骨架稳定性不佳问题，能够综合各组成材料优点。水溶性药物缓控释设计专家讲座第21页举例

硫酸庆大霉素骨架材料：HPMC、丙烯酸树脂Ⅱ号及十八醇

[硫酸庆大霉素缓释片工艺研究药学实践杂志年第19卷第3期]萘普生钠骨架材料：HPMCK4M、EudragitRLPO

[甲氧氯普胺速释层与萘普生钠缓释层双层片处方筛选及优化中国药学杂志年6月第39卷第6期]曲马多骨架材料：HPMC、氢化植物油

[曲马多骨架缓释片中国医药工业杂志年第31卷第2期]水溶性药物缓控释设计专家讲座第22页卡托普利骨架材料：HPMCK4M、蜡质888（compritol888）HPMC用量太少，则以孔道释药为主，少许HPMC水化膨胀能显著增大骨架空隙率和溶蚀速度，加紧药品释放。HPMC用量增加，释药机制变成扩散阻滞，compritol888使疏水性凝胶层强度、粘度尤其是吸水速度降低。[卡托普利混合骨架片释放度研究高技术通讯年6月第15卷第6期]水溶性药物缓控释设计专家讲座第23页6、微丸包衣

微丸服用后可广泛而均匀地分布在胃肠道内，有利于提升药品生物利用度，减轻对胃肠道刺激。微丸不受胃排空影响，吸收均匀，个体差异小，释药行为是各小丸释药行为总和，重现性很好。多单位微丸适合于复方制剂设计，可控性强水溶性药品缓释微丸主要经过包衣控制药品释放包衣材料：甲基丙烯酸共聚物、乙基纤维素，水分散体等水溶性药物缓控释设计专家讲座第24页举例单硝酸异山梨酯

含药微丸制备：单硝酸异山梨酯、EC、丙烯酸树脂Ⅲ用EC醇溶液为粘合剂

包衣材料：乙基纤维素、丙烯酸树脂、蓖麻油、吐温80至微丸增重8%过15目筛整粒，干燥单硝酸异山梨醇酯水溶性强，药品释放快。在不溶性骨架材料中掺入一些高粘度辅料（丙烯酸树脂Ⅲ），以阻滞药品前期释放，提升药品积累释放量。用乙基纤维素混合溶液进行薄膜包衣，吐温80作为致孔剂，可到达理想缓释效果。

[复方单硝酸异山梨酯-阿司匹林双缓释微丸胶囊研制武汉大学学报（理学版）年4月第49卷第2期]水溶性药物缓控释设计专家讲座第25页卡托普利

含药微丸：卡托普利和微晶纤维素混合均匀→加入20%乙醇溶液制成软材→挤出机筛板挤出→条状颗粒置滚圆机内滚圆→丸芯干燥。

包衣液：用乙基纤维素水分散体配置成10%包衣液流化床包衣。

[卡托普利缓释微丸制备中国医院药学杂志年第25卷第11期]

水溶性药物缓控释设计专家讲座第26页盐酸二甲双胍

空白丸芯：微晶纤维素以水为粘合剂

含药微丸：喷入药粉，3%HPMC水溶液为粘合剂

包隔离衣：滑石粉

包衣液：甲基丙烯酸树脂（EudragitL30D-55和NE30D）药品为水溶性，直接用水性薄膜包衣液包衣，易使药品溶解在衣膜中，造成快速释药。在含药微丸表面覆盖一层滑石粉，不但可改进微丸表面粗燥度，且可阻止水分快速渗透丸芯，控制药品释放。

[离心造粒法制备盐酸二甲双胍缓释微丸中国医药工业杂志年第36卷第9期]水溶性药物缓控释设计专家讲座第27页盐酸氨溴索空白丸芯：流化床底喷上药，薄膜包衣。包衣液处方：15%邻苯二甲酸二甲酯为增塑剂，3%滑石粉为抗粘剂，配不一样百分比EudragitRS100/RL100，在糖衣锅中包衣。口服后水进入包衣膜，水溶性药品以及糖粉等辅料会溶解，在膜内形成高渗透压，药品经过膜孔从膜内释放。此种制剂要求膜含有较强塑性。[盐酸氨溴索缓释胶囊研制中国医药工业杂志年第32卷第11期]水溶性药物缓控释设计专家讲座第28页7、微囊微囊化技术包裹水溶性药品能够到达缓释效果。文件报道：维生素C微囊经过乙基纤维素-聚乙烯-环己烷体系，利用温度降低后相分离技术制备。药品溶出速率与包裹材料渗透作用及微囊壁厚度相关。

囊材释放药品速度：明胶＞乙基纤维素＞苯乙烯马来酐共聚物＞聚酰胺

[维生素C微囊缓释片制备及体外释放度试验中国医院药学杂志年第25卷第11期]水溶性药物缓控释设计专家讲座第29页8、渗透泵渗透泵是由药品、半透膜材料、渗透压活性物质和推进剂等组成。渗透压活性物质：调整室内渗透压。如乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇等推进剂：吸水膨胀，产生推进力。如分子量3-500万聚羟甲基丙烯酸烷基酯、分子量1-36万PVP双室渗透泵片适于制备水溶性大药品渗透泵片对技术要求较高，实施难度较大。水溶性药物缓控释设计专家讲座第30页9、分子筛比如Si-MCM-41，有六方排列直型孔道结