液体制剂主题医学知识专家讲座

学习要求1、掌握液体制剂定义、特点、质量要求、分类。2、掌握混悬剂定义、物理稳定性、稳定剂。3、掌握乳剂定义、处方组成、惯用乳化剂、稳定性、制备方法。4、熟悉液体制剂惯用溶剂、附加剂。5、熟悉低分子溶液剂、溶胶剂、高分子溶液剂定义及制备。6、熟悉混悬剂特点、制备方法、质量评价方法。7、熟悉乳剂特点、类型、判别方法、形成理论。8、了解不一样给药路径用液体制剂特点。9、了解液体制剂包装和储存。液体制剂主题医学知识专家讲座第1页第一节概述药品分散在适宜分散介质中制成可供内服或外用液体形态制剂定义液体制剂主题医学知识专家讲座第2页按分散系统分类1.

均相液体制剂（1）低分子溶液剂（2）高分子溶液剂2.

非均相液体制剂

（1）溶胶剂（2）乳剂（3）混悬剂液体制剂主题医学知识专家讲座第3页

不一样分散体系中微粒大小及其特征

液体类型微粒大小（nm）特征与制备方法低分子溶液剂<1以分子或离子分散澄清溶液，稳定；溶解法制备高分子溶液剂<100以分子或离子分散澄清溶液，稳定；胶溶法制备溶胶剂1~100以胶态分散形成多相体系，热力学不稳定；分散法或凝聚法制备乳剂>100以小液滴状态分散，形成多相体系，热力学和动力学不稳定，用分散法制备混悬剂>500以固体微粒状态分散，形成多相体系，热力学和动力学不稳定，用分散法或凝聚法制备。液体制剂主题医学知识专家讲座第4页内服液体制剂：混悬剂、乳剂、糖浆剂、滴剂皮肤用：洗剂外用液体制剂五官用：滴鼻、含漱剂直肠、阴道、尿道用：灌肠剂按给药路径分类液体制剂主题医学知识专家讲座第5页液体制剂特点优点：①药品分散度大，吸收快；②给药路径广泛，可内服，也可外用；③易于分剂量，服用方便；④能降低一些药品刺激性；⑤有利于提升生物利用度。液体制剂主题医学知识专家讲座第6页缺点：①药品化学稳定性问题化学性质不稳定药品不宜制成液体制剂；②液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便；③水性液体制剂轻易霉变，需加入防腐剂，非水溶剂含有一定药理作用，成本高；④物理稳定性问题，非均相液体制剂中药品分散度大，存在一定程度不稳定性。液体制剂主题医学知识专家讲座第7页液体制剂质量要求均相液体制剂应是澄明溶液；非均相液体制剂分散相粒子应小而均匀；口服液体制剂外观良好，口感适宜；外用液体制剂应无刺激；液体制剂应浓度准确，稳定，具防腐能力，贮藏和使用过程中不应发生霉变；包装容器应方便患者用药。液体制剂主题医学知识专家讲座第8页第二节液体制剂溶剂和附加剂一、液体制剂惯用溶剂二、液体制剂惯用附加剂（一）

增溶剂（二）

助溶剂（三）

潜溶剂（四）

防腐剂（五）矫味剂（六）着色剂液体制剂主题医学知识专家讲座第9页一、液体制剂惯用溶剂选择溶剂条件：①对药品含有很好溶解性和分散性；②化学性质稳定，不与药品或附加剂发生反应；③不影响药效发挥和含量测定；④毒性小、无刺激性、无不适臭味。液体制剂主题医学知识专家讲座第10页一、液体制剂惯用溶剂溶剂按介电常数大小分为极性溶剂、半极性溶剂和非极性溶剂。极性溶剂：①水；②甘油；③二甲亚砜；半极性溶剂：③乙醇；④丙二醇；⑤聚乙二醇；非极性溶剂：⑦脂肪油；⑧液体石蜡；

⑨乙酸乙酯液体制剂主题医学知识专家讲座第11页①蒸馏水(distilledwater)液体制剂主题医学知识专家讲座第12页②甘油（丙三醇，1，2，3-丙三醇，glycerin）液体制剂主题医学知识专家讲座第13页③

二甲亚砜(dimethylsulfoxide,DMSO)能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意混合，它2.16%水溶液与血浆等渗，浓度60%时可降低水冰点到-80℃，故有很好防冻作用。有“万能溶剂”之称。液体制剂主题医学知识专家讲座第14页④

乙醇(alcohol)20%以上乙醇有防腐作用。40%以上乙醇能延缓一些药品水解。乙醇与水混合时，产生热效应而使体积缩小，故在配制稀醇液时应凉至室温(20℃)后再调整至要求浓度。液体制剂主题医学知识专家讲座第15页⑤

丙二醇(propyleneglycol)当其浓度选取适宜时，作为注射剂溶媒，有速效或延效作用。一定浓度丙二醇尚可作为药品经皮肤或粘膜吸收渗透促进剂。液体制剂主题医学知识专家讲座第16页⑥聚乙二醇

(polyethyleneglycol,PEG)优良润滑性、保湿性、分散性、粘接剂、抗静电剂及柔软剂等。液体制剂主题医学知识专家讲座第17页⑦脂肪油(fattyoils)包含花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油。脂肪油能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油。多用于外用制剂，也可作为内服制剂溶剂。但脂肪油轻易氧化酸败，也易与碱性物质发生皂化反应而影响制剂质量。液体制剂主题医学知识专家讲座第18页⑧液体石蜡(liquidparaffin)是从石油产品中分离得到液态饱和烃混合物。轻质：密度0.823~0.880g/cm3，用于外用液体制剂；重质：密度0.860~0.890g/cm3，惯用于软膏剂。本品能溶解生物碱，挥发油及一些非极性药品，但与水不能混溶。化学性质稳定，但长久受热和光照会渐渐氧化，日本药局方和FDA准许添加维生素E10ppm作抗氧剂。可作口服制剂和擦剂溶剂。液体制剂主题医学知识专家讲座第19页⑨乙酸乙酯（ethylacetate）为无色油状液体，微臭。相对密度（20℃）为0.897~0.906g/cm3。有挥发性和可燃性。在空气中轻易氧化、变色，需加入抗氧剂。本品能溶解挥发油、甾体药品及其它油溶性药品。常作为搽剂溶剂。液体制剂主题医学知识专家讲座第20页二、液体制剂惯用附加剂（一）增溶剂（二）助溶剂（三）潜溶剂（四）防腐剂（五）矫味剂（六）着色剂（七）其它液体制剂主题医学知识专家讲座第21页（一）增溶剂(solubilizer)

增溶(solubilization)是指一些难溶性药品在表面活性剂作用下，在溶剂中增加溶解度并形成澄清溶液过程。含有增溶能力表面活性剂称增溶剂(solubilizer)，被增溶物质称为增溶质(solubilizates)。对于以水为溶剂药品，增溶剂最适HLB值为15~18。惯用增溶剂多为非离子型表面活性剂如聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。每1g增溶剂能增溶药品克数称为增溶量。液体制剂主题医学知识专家讲座第22页（一）增溶剂在液体制剂制备过程中，有些药品在溶剂中即使到达饱和浓度，也满足不了临床治疗所需药品浓度，这时可加入增溶剂增加药品溶解度。比如：

煤酚在水中溶解度仅3%左右，但在肥皂溶液中，却能增加到50%左右，这就是众所周知“煤酚皂”溶液。液体制剂主题医学知识专家讲座第23页（二）助溶剂(hydrotropyagent)助溶系指难溶性药品与加入第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药品在溶剂（主要是水）中溶解度过程。当加入第三种物质为低分子化合物（而不是胶体物质或非离子表面活性剂）时，称为助溶剂。液体制剂主题医学知识专家讲座第24页

助溶机理

（1）形成可溶性分子络合物（2）形成复盐（3）形成份子缔合物液体制剂主题医学知识专家讲座第25页（三）潜溶剂(cosolvent)为了增加难溶性药品溶解度，常应用混合溶剂。当混合溶剂中各溶剂在某一百分比时，药品溶解度与在各单纯溶剂中溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂。与水形成潜溶剂有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等与水组成混合溶剂。如甲硝唑在水中溶解度为10%(W/V)，假如采取水-乙醇混合溶剂，则溶解度提升5倍。液体制剂主题医学知识专家讲座第26页图：苯巴比妥在不一样浓度乙醇中溶解度

液体制剂主题医学知识专家讲座第27页机理关于潜溶剂增加难溶性药品溶解度机理，普通认为是两种或两种以上溶剂间发生氢键缔合，改变了原溶剂介电常数。

如：乙醇和水或丙二醇和水组成潜溶剂均降低了水介电常数，增加了对非解离药品溶解度。液体制剂主题医学知识专家讲座第28页（四）防腐剂（preservation)

①对羟基苯甲酸酯类②苯甲酸及其盐③山梨酸及其盐④苯扎溴胺⑤醋酸氯己定⑥邻苯基苯酚⑦其它惯用防腐剂以下：液体制剂主题医学知识专家讲座第29页①对羟基苯甲酸酯类对羟基苯甲酸酯类(parabens)又称尼泊金类。对羟基苯甲酸酯类有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是一类优良防腐剂，无毒、无味、无嗅、不挥发、化学性质稳定。在酸性、中性溶液中都有效，但在酸性溶液中作用最强，而在弱碱性溶液中作用减弱，这是因为酚羟基解离所致。本品对霉菌和酵母菌作用强，而对细菌作用较弱，广泛用于内服液体制剂中。本类防腐剂遇铁变色，在弱碱、强酸溶液中易水解。丁酯较甲酯易被塑料吸附。液体制剂主题医学知识专家讲座第30页表2-1对羟基苯甲酸酯类溶解度和抑菌浓度酯类溶解度，g/100ml(25℃)水溶液中抑菌浓度（%）水乙醇甘油丙二醇脂肪油1%聚山梨酯-80水溶液甲酯0.25521.3222.50.380.05~0.25乙酯0.1670

25

0.500.05~0.15丙酯0.04950.35262.50.280.02~0.08丁酯0.02210

110

0.160.01液体制剂主题医学知识专家讲座第31页②苯甲酸及其盐类本品对霉菌和细菌都有抑制作用，可内服也可外用，是一个有效防腐剂。苯甲酸溶解度，水中为0.29%(20℃)，乙醇中为43%(20℃)。通常配成20%醇溶液备用。惯用浓度为0.03%~0.1%。防腐作用是靠未解离分子，而其离子无作用。所以，溶液pH值影响苯甲酸防腐力。苯甲酸pKa=4.2，故溶液pH值在4以下抑菌效果好，溶液pH值超出5时解离度增大，防腐能力降低，用量应增加至不少于0.5%。液体制剂主题医学知识专家讲座第32页苯甲酸及其盐类苯甲酸钠在水中溶解度为55%，在乙醇中微溶（1：80），惯用量为0.1%~0.25%。其抑菌机理及pH值对抑菌作用影响同苯甲酸。苯甲酸防霉作用较尼泊金为弱，而抗发酵能力则较尼泊金强。苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%~0.1%联合应用对预防发霉和发酵最为理想，尤其适合用于中药液体制剂。液体制剂主题医学知识专家讲座第33页③山梨酸及其盐类本品为白色至黄白色结晶性粉末，熔点133℃。溶解度：微溶于水（约0.125%，30℃），溶于乙醇（12.9%，20℃），甘油（0.31%），丙二醇（5.5%）。本品对霉菌和酵母菌作用强，毒性较苯甲酸为低，惯用浓度为0.05%~0.3%，最低抑菌浓度为800~1200μg/ml。防腐作用：未解离分子，在pH4水溶液中效果最好。液体制剂主题医学知识专家讲座第34页④苯扎溴胺又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。淡黄色液体，低温时形成蜡状固体。溶于水、乙醇水溶液呈微碱性，强力振摇时，能产生大量泡沫。酸性和碱性溶液中性质稳定，加热不易分解，对金属、橡胶、塑料制品无腐蚀作用，不污染衣服。本品毒性低，作用快，刺激性甚微，是一个优良眼用制剂防腐剂，惯用浓度为0.01%~0.1%。液体制剂主题医学知识专家讲座第35页⑤醋酸氯己定醋酸氯己定（chlorhexideacetate）又称醋酸洗必泰（hibitane），微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中，为广谱杀菌剂，用量为0.02%~0.05%。多外用。液体制剂主题医学知识专家讲座第36页⑥邻苯基苯酚微溶于水，使用浓度0.005%~0.2%广谱杀菌剂，低毒无味亦可用于水果蔬菜防霉保鲜液体制剂主题医学知识专家讲座第37页⑦其它防腐剂20%乙醇或30%以上甘油都有防腐作用。0.05%薄菏油或0.01%桂皮醛，0.01%-0.05%桉叶油（eucalyptusoil）等也有一定防腐作用。液体制剂主题医学知识专家讲座第38页（五）矫味剂

内服液体制剂应味道可口，外观良好，使患者尤其是儿童乐于服用。

1.

甜味剂

2.

芳香剂

3.胶浆剂

4.泡腾剂液体制剂主题医学知识专家讲座第39页1.甜味剂（sweetingagents）

（1）天然甜味剂①蔗糖、单糖浆，桂皮糖浆、橙皮糖浆；山梨醇、甘露醇②甜菊苷（2）合成甜味剂①糖精钠②阿司帕坦液体制剂主题医学知识专家讲座第40页2.芳香剂在制剂中有时需要添加少许香料和香精以改进制剂气味，这些香料与香精称为芳香剂，分天然香料和人工香料两大类。天然香料，由植物提取得到挥发油。人造香料，在天然香料中添加一定量溶剂调和而成混合香料。液体制剂主题医学知识专家讲座第41页3.胶浆剂胶浆剂因为粘稠，能干扰味蕾味觉因而可矫味，多用于矫正涩酸味。对刺激性药品可降低刺激性。在胶浆剂中加入甜味剂如0.02%糖精钠或0.025%甜菊苷可增加矫味作用。惯用有羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、淀粉、海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄蓍胶、琼脂、明胶等。液体制剂主题医学知识专家讲座第42页4.泡腾剂

碳酸氢盐与有机酸（枸橼酸、酒石酸）作为泡腾剂，遇水后产生CO2。CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矫味，惯用于苦味、涩味、咸味制剂，与甜味剂、芳香剂配合使用，可得清凉佳味。液体制剂主题医学知识专家讲座第43页（六）着色剂

着色剂亦称色素，分天然和人工合成两类，后者又分为食用色素和外用色素。只有食用色素才可作为内服液体制剂着色剂。

1.天然色素

2.人工合成色素（1）食用色素（2）外用色素液体制剂主题医学知识专家讲座第44页（七）其它附加剂有时为了增加液体制剂稳定性，尚需加入pH调整剂，抗氧剂，金属离子络合剂或止痛剂等。

液体制剂主题医学知识专家讲座第45页注意事项有些药品虽为易溶性药品，但溶解迟缓，药品在溶解过程中应采取粉碎、加热、搅拌等办法；易氧化药品溶解时宜将溶剂加热放冷后再溶解药品，同时应加适量抗氧剂；对易挥发性药品应在最终加入；难溶性药品可加入适当助溶剂、增溶剂等；制备溶液应滤过，并经过滤器加溶剂至全量。滤过后药液应进行质量检验。液体制剂主题医学知识专家讲座第46页1、由高分子化合物分散在分散介质中形成液体制剂

A、低分子溶液剂

B、高分子溶液剂

C、溶胶剂

D、乳剂

E、混悬剂

B液体制剂主题医学知识专家讲座第47页2、由难溶性固体药品以微粒状态分散在液体分散介质中形成多项分散体系

A、低分子溶液剂

B、高分子溶液剂

C、溶胶剂

D、乳剂

E、混悬剂

E液体制剂主题医学知识专家讲座第48页3、关于液体制剂特点叙述错误是

A、同对应固体剂型比较能快速发挥药效

B、体制剂携带、运输、贮存方便

C、易于分剂量，服用方便，尤其适合用于儿童和老年患者

D、液体制剂若使用非水溶剂含有一定药理作用成本高

E、给药路径广泛，可内服，也可外用B液体制剂主题医学知识专家讲座第49页

4、液体制剂特点正确表述是

A、不能用于皮肤、粘膜和人体腔道

B、药物分散度大，吸收快，药效发挥快速

C、液体制剂药品分散度大，不易引发化学降解

D、液体制剂给药路径广泛，易于分剂量，但不适合用于婴幼儿和老年人

E、某些固体制剂制成液体制剂后，生物利用度降低

B液体制剂主题医学知识专家讲座第50页5、关于液体制剂质量要求不包含

A、均相液体制剂应是澄明溶液

B、非均相液体制剂分散相粒子应小而均匀

C、口服液体制剂应口感好

D、贮藏和使用过程中不应发生霉变

E、泄露和爆破应符合要求

E液体制剂主题医学知识专家讲座第51页6、液体制剂质量要求不包含

A、液体制剂要有一定防腐能力

B、外用液体药剂应无刺激性

C、口服液体制剂外观良好，口感适宜

D、液体制剂应是澄明溶液

E、液体制剂浓度应准确，包装便于患者携带和用药

D液体制剂主题医学知识专家讲座第52页7、关于液体制剂溶剂叙述错误是

A、

水性制剂易霉变，不宜长久贮存

B、20%以上稀乙醇即有防腐作用

C、一定浓度丙二醇尚可作为药品经皮肤或粘膜吸收渗透促进剂

D、液体制剂中惯用为聚乙二醇1000~4000

E、聚乙二醇对一些易水解药品有一定稳定作用

D

液体制剂主题医学知识专家讲座第53页8、半极性溶剂是

A、水B、丙二醇C、甘油

D、液体石蜡E、醋酸乙酯

B

液体制剂主题医学知识专家讲座第54页9、极性溶剂是

A、水B、聚乙二醇C、丙二醇

D、液体石蜡E、醋酸乙酯

A

液体制剂主题医学知识专家讲座第55页10、非极性溶剂是

A、水B、聚乙二醇