临床随机对照试验的统计分析

临床随机对照试验统计分析2023/3/81临床随机对照试验的统计分析第1页例：服用某降压药治疗高血压病人病人服用给定降压药，

同时服用其它药品，锻炼，低盐食物，。。。

病人年纪，病程，病情，依从性不一样，。。。假如治疗结果有效，是否就是该药品有效？2023/3/82临床随机对照试验的统计分析第2页设计总结三要素：受试对象，处理原因，效应四标准：对照，随机，重复，均衡偏倚控制：选择，主观，脱失，校正。。。2023/3/83临床随机对照试验的统计分析第3页目录

一、概述二、数据核查三、统计分析集四、病例入组与试验完成情况五、基线特征描述六、有效性评价七、安全性评价八、结论2023/3/84临床随机对照试验的统计分析第4页数据分析基于临床试验方案（注册）关键点：试验完成情况总结药品/器械试验结果有效性、安全性评价一、概述2023/3/85临床随机对照试验的统计分析第5页统计分析汇报主要内容试验目标总体设计评价指标及评价方法统计分析方法统计分析集有效性评价安全性评价结论2023/3/86临床随机对照试验的统计分析第6页

汇报撰写流程数据核查统计分析集定义病例入组与试验完成情况基线描述有效性评价安全性评价结论2023/3/87临床随机对照试验的统计分析第7页1.核查内容：数据缺失、误填、数据逻辑矛盾等2.SAS程序核查后，人工校对（主要指标）3.盲态审核后，锁定数据、揭盲

数据锁定时组别（A/B组）

分析结束时组别（试验/对照）二、数据核查二次揭盲2023/3/88临床随机对照试验的统计分析第8页统计分析集确定标准:ITT(IntenttoTreatment):意向性治疗标准PP(Per-Protocol):符合方案标准

*数据集定义在揭盲前三、统计分析集2023/3/89临床随机对照试验的统计分析第9页

FAS/PPS/SS全分析集（FullAnalysisSet，FAS）：指尽可能靠近符合意向性治疗标准受试者集符合方案集（PerProtocolSet，PPS）：充分依从于试验方案受试者集，全分析集子集安全性数据集（SafetySet，SS）：包含全部随机化后最少接收一次治疗受试者集2023/3/810临床随机对照试验的统计分析第10页全部疗效指标分别用FAS和PPS分析

--------普通以FAS结论为主安全性分析采取SS

2023/3/811临床随机对照试验的统计分析第11页各中心入组及完成试验病例数各数据集（FAS、PPS、SS）组成描述脱落、剔除病例清单观察指标缺失清单四、病例入组与试验完成情况2023/3/812临床随机对照试验的统计分析第12页例入组病例及安全性、有效性分析集

试验组（%）对照组（%）累计(%)随机入组120(100.0)120(100.0)240(100.0)完成试验114(95.00)110(91.67)224(93.33)试验期间脱落6(5.00)10(8.33)16(6.67)脱落原因

不良事件3(2.50)2(1.67)5(2.08)

失访2(1.67)7(5.83)9(3.75)

其它1(0.83)1(0.83)2(0.83)安全性分析集118(98.33)118(98.33)236(98.33)有效性分析集

FAS117(97.50)116(96.67)233(97.08)PPS108(90.00)107(89.17)215(89.58)2023/3/813临床随机对照试验的统计分析第13页试验期间脱落病例清单中心号药品号治疗分组入组时间中止试验时间脱落原因1096A组05260721失访2023A组04300529不良事件2101A组04240522不良事件5156A组04230618失访5160A组05140802其它2112B组05220607失访3048B组05170518不良事件5235B组05070521失访2023/3/814临床随机对照试验的统计分析第14页未进入FAS、PPS人群者清单中心号药品号治疗分组未入PPS人群原因未入FAS人群原因19A组基线主要疗效指标缺失基线主要疗效指标缺失196A组未完成试验

218A组访视时间间隔过长

2101A组未完成试验

2183A组合并用药违反方案

3114A组未完成试验

576A组Cr>133,符合排除标准

219B组未完成试验

2112B组未完成试验无用药统计及用药后评570B组用药时间不足11周

5225B组访视时间间隔过长

2023/3/815临床随机对照试验的统计分析第15页基线定义为随机入组时间病例特征普通包含：人口学信息、饮食运动情况、疾病情况等分中心/处理组别进行描述基线描述分析采取FAS数据集五、基线特征描述2023/3/816临床随机对照试验的统计分析第16页基线描述统计指标定量资料：

正态---均数、标准差、最小、最大值

非正态---中位数、四分位数间距、最小、最大值定性资料：各分类频数(阴性数、阳性数)、组成比等级资料：各等级频数、组成比2023/3/817临床随机对照试验的统计分析第17页

入组病例人口学特征

FASPPS对照组试验组对照组试验组性别

男n(%)20(64.52)39(59.09)19(63.33)39(59.09)女n(%)11(35.48)27(40.91)11(36.67)27(40.91)累计31663066年纪

N(Missing)31(0)66(0)30(0)66(0)mean(SD)51.63(12.63)51.59(11.32)52.14(12.51)51.59(11.32)median51.2051.6451.2151.64Min,Max18.16,69.7919.56,71.5718.16,69.7919.56,71.57

低分化n(%)8(25.80)18(27.27)8(26.67)18(27.27)15(48.39）30(45.45)15(50.00)30(45.45)8（25.81）18（27.27）7（23.33）18(27.27)31663066肿瘤分化程度中分化n(%)高分化n(%)累计2023/3/818临床随机对照试验的统计分析第18页6.1概述6.2有效性分析内容6.3中心效应6.4亚组分析六、有效性分析2023/3/819临床随机对照试验的统计分析第19页6.1

概述分别分析主要、次要疗效指标分别对FAS数据集和PPS数据集作分析包含统计描述和统计推断2023/3/820临床随机对照试验的统计分析第20页6.2有效性分析内容统计描述：按组别、中心、时间点、前后差值等描述统计推断：按组别、中心、时间点等比较结果汇报：假设检验类型（等效/优效/非劣效，单侧/双侧）统计分析方法参数预计、置信区间、P值2023/3/821临床随机对照试验的统计分析第21页假设检验类型优效(Superiority):

“试验组(E)优于对照组(C)”等效(Equivalence):

“试验组(E)与对照组(C)相当”非劣效(Non-inferiority):

“试验组(E)

比对照组(C)差但不多”2023/3/822临床随机对照试验的统计分析第22页不一样假设检验类型结论非劣效性检验：

97.5%CI（试验药-阳性对照药）>-△P

<0.025（单侧检验），

★试验药不差于阳性对照药

97.5%CI（试验药-阳性对照药）<

-△P

>0.025，

★无法判断试验药是否不差于阳性对照药

注：△代表有临床意义差异2023/3/823临床随机对照试验的统计分析第23页等效性检验：

-△

<95%CI（A药疗效-B药疗效）<△

P1

<0.025且P2

<0.025（单侧检验），

★A药等效于B药

95%CI（A药疗效-B药疗效）<

-△或95%CI（A药疗效-B药疗效）>△

P1

>0.025或P1

>0.025

★无法判断A药是否等效于B药2023/3/824临床随机对照试验的统计分析第24页优效性检验：

97.5%CI（试验药-阳性对照药）>△P

<0.025（单侧检验），

★试验药优于阳性对照药

97.5%CI（试验药-阳性对照药）<

△P

>0.025，★无法判断试验药是否优于阳性对照药2023/3/825临床随机对照试验的统计分析第25页注意疗效判断标准必须与试验方案一致疗效比较应该考虑协变量影响

(年纪,性别,病情,病程,中心效应…)2023/3/826临床随机对照试验的统计分析第26页惯用统计分析方法

2023/3/827临床随机对照试验的统计分析第27页1）试验组与对照组疗前各指标同质性比较

定量资料用t检验

定性资料用2检验,或确切概率

等级资料用Wilcoxon检验平行对照资料分析思绪2023/3/828临床随机对照试验的统计分析第28页2）各指标疗前与疗后比较

定量资料用配对t检验定性资料用2检验或确切概率等级资料用符号秩和检验2023/3/829临床随机对照试验的统计分析第29页3）各组各指标疗前与疗后差值比较

定量资料用t检验等级资料用Wilcoxon检验2023/3/830临床随机对照试验的统计分析第30页有效性评价举例(定量指标)

基线和不一样访视点及其改变进行统计描述，计算例数、均数、标准差、中位数、最小值、最大值协方差分析模型对评价指标改变进行组间比较，考虑基线、

分组、中心作用,计算各组均数、95%CI各中心结果一致性检验：模型中增加分组与中心交互项对每组各指标治疗前后改变采取配对t检验比较2023/3/831临床随机对照试验的统计分析第31页评价某治疗糖尿病新药有效性，采取随机、双盲双模拟、非劣效、多中心临床研究整个试验过程历时18周，其中药品治疗16周以16周测定HbA1c相对基线(0周)改变值作为主要疗效指标。依据临床经验要求，假如试验组HbA1c不比阳性对照药差0.3，即可判定试验药有效例2023/3/832临床随机对照试验的统计分析第32页1）主要疗效指标治疗前后改变2023/3/833临床随机对照试验的统计分析第33页2）各中心主要疗效指标治疗前后改变2023/3/834临床随机对照试验的统计分析第34页3）主要疗效指标中心效应分析2023/3/835临床随机对照试验的统计分析第35页4）主要疗效指标有效性分析2023/3/836临床随机对照试验的统计分析第36页有效性判定:

试验组–对照组差值95%CI不支持非劣支持非劣()0对照组好试验组好0.20.1-0.1-0.5-0.4-0.3-0.20.30.40.5()-0.14-0.370.09()支持优效注：此处疗效指标（终点-基线)为负数，越小代表疗效越好2023/3/837临床随机对照试验的统计分析第37页6.3

中心效应定义：试验效应在不一样中心存在差异检验是否存在中心效应校正中心效应：定量---协方差分析

定性---CMH检验

生存分析资料---Cox百分比风险模型2023/3/838临床随机对照试验的统计分析第38页例2023/3/839临床随机对照试验的统计分析第39页有效率评价中心间有效率一致性---Breslow-Day检验

DF=4,P=0.7037，各中心有效率差异无统计学意义。校正中心效应---CMH检验

DF=1,P<0.001，扣除中心效应后，试验组和对照组有效率差异有统计学意义，试验组有效率高于抚慰剂对照组。2023/3/840临床随机对照试验的统计分析第40页6.4

亚组分析探索性：事先无计划验证性：方案中预先计划方可做为申报注册依据常见亚组：病情轻重、疾病亚型等注意事项：事先明确计划

确保检验功效

检验水准α适当调整（屡次比较)2023/3/841临床随机对照试验的统计分析第41页不良事件清单：与治疗关系，严重程度，时间，转归等比较不良事件发生率包含因不良事件而退出病例七、安全性分析2023/3/842临床随机对照试验的统计分析第42页不良反应清单编号年纪性别中心组别不良严重与试验出现消失反应程度关系时间时间

4851男1试验药疼痛中可能开始2周

4924女2抚慰剂皮疹轻可能无开始3周11243女2试验药呕吐中极可能1