调脂治疗的重点和难点幻灯片

调脂治疗的重点与难点问题主要内容一、调脂治疗的重点:高危患者-早期、强化 治疗二、调脂治疗的难点:

1）糖尿病患者调脂治疗

2）特殊性脂质异常的处理

3）他汀类药物的安全性问题

4）联合用药中的问题

5）提升治疗达标率

高危患者的早期、强化治疗

一、调脂治疗的重点:确定高危病人有多重危险因素的病人冠心病及冠心病等危症急性冠脉综合征冠脉血管重建术后ACS患者有多个不稳定斑块血管造影和IVUS显示的典型的多个不稳定斑块。罪犯血管为左前降支的堵塞部分（A.箭头所指为管腔）；IVUS在（B）和（C）又发现2个破裂斑块。Rioufoletal,Circulation2002;106:804-808.NCEPATPIII新报告强调:

高危病人强化降脂190mg/dL(160-190mg/dL；可选考虑降LDL药物160mg/dL<160mg/dL低危：0－1危险因素160mg/dL130mg/dL<130mg/dL中等风险：2＋危险因素（10年风险<10%）130mg/dL(100-129md/dL;可选考虑药物)130mg/dL#<130mg/dL(可选目标：<100mg/dL)中等高危：2＋危险因素（10年风险10－20％）100mg/dL(<100mg/dL;可选考虑药物)100mg/dL#<100mg/dL(可选目标：<70mg/dL，尤其是极高危患者)高危：CHD或CHD等危症（10年风险>20%）考虑药物治疗开始TLCLDL-C目标风险类别#对于高危和中等高危患者，只要存在生活方式相关的危险因素，就应考虑TLC，而无论LDL水平如何NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39NCEP新报告提示：

强化治疗－降胆固醇治疗的新趋势极高危病人可以选择的LDL-C目标为70mg/dL(1.8mmol/L)当在高危或中等高危患者使用降LDL药物治疗时，建议治疗强度至少应达到将LDL-C水平降低30％－40％（标准剂量）。NCEPReport.Circulation.2004:110;227-39在AMI24小时内用他汀可使早期死亡率减半国家心肌梗死注册300823例AMI病人,根据病人服用他汀情况,将病人分为四组: 1组:AMI入院前接受他汀治疗,入院后仍继续(17118人)

2组:在入院24小时内新开始他汀治疗(21978人) 3组:未早期接受他汀治疗(126128人) 4组:中断他汀治疗(9411人)比较各组病人住院期间事件的发生率 死亡危险: 1组:5.3% 2组:4.0% 3组:15.4% 4组:16.5%早期应用能够他汀心源性性休克、心律失常、心脏停搏以及心脏破裂的危险性也降低可能机制：减少在缺血心肌的炎症细胞聚集、氧化应激和单核细胞附着等AmJCardiol2005,96:611高危患者（ACS）早期强化他汀治疗的意义1)稳定斑块

2)逆转斑块

3)减少心血管事件作用主要源于他汀降低LDL-C的作用，部分源于抗炎、抗氧化、抗栓作用。GAIN（德国阿托伐他汀IVUS）研究131名PCI后患者随机接受阿托伐他汀20-80mg/日与常规治疗一年阿托伐他汀LDL-C降低42%(平均剂量36mg/天），常规治疗组降低16%阿托伐他汀组斑块体积缩小，而且hyperechogenicity（高回声）指数增加（提示斑块密度和纤维组织增加）SchartlMetal,Circulation2001;104:387-392.PeterLibbyetal,AmJcadiol2003;91(suppl):4B-8B.PlaqueVolumeHyperechogenicityHypoechogenicityp=NSp=.02p=NS“立普妥组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险.”GAIN研究显示：立普妥能够延缓斑块的进展和稳定斑块

（3DIVUS)

Source:SchartleM,Circulation.2001;104:387-392.治疗12月后的改变(%)AtorvastatinUsualCare立普妥组：LDL-C，15586mg/dL常规治疗组：LDL-C，166140mg/dL阿托伐他汀(立普妥)20mg逆转斑块进展OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68ESTABLISH研究:ACS病人早期他汀治疗(日本)

6个月间平均百分比改变p<0.0001N:70人ESTABLISH:对照组的典型IVUS影像基线斑块面积7.6mm²6个月后斑块面积9.0mm²ESTABLISH：立普妥20mg组的典型IVUS影像基线斑块面积8.6mm²6个月后斑块面积6.4mm²

MIRACL:填补治疗空白的研究急性冠脉事件MIRACL4S3AFCAPS/TexCAPS/

WOSCOPSCARE1/LIPID24个月无CAD病史不稳定CAD随机化原则:

24–96小时3个月t=06个月随机化原则:

CARE-3–20个月

LIPID-3–36个月随机化原则

>6个月稳定CAD一级预防二级预防SchwartzGGetal.AmJCardiol1998;81:578–581.随访时间:

15.0年;26.1年;35.4年.MIRACL结果：阿托伐他汀（立普妥）强化治疗仅16周即显著减少心血管事件P=0.048阿托伐他汀80mg安慰剂0510150481216从双盲研究开始到发生事件的时间(周)16％累积事件发生率（％）主要终点事件发生率SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.曲线在1个月就分离立普妥80mg组： 124（3.2）72（1.9）安慰剂组： 124（3.2）

135（3.5）患者群：N:3086患者有不稳定性心绞痛或非Q波急性心肌梗死入院后24-96小时内随机分组PRavastatinOr

AtorVastatinEvaluation

and

InfectionTherapy

(TIMI22)普伐他汀、阿托伐他汀治疗评估和抗感染治疗ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-10PROVEIT结果:阿托伐他汀（立普妥）

强化治疗组主要终点16%0死亡或主要心血管事件（％）20253015105036912151821242730随访月数16％P=0.005立普妥80mg降至62mg/dL普伐他汀40mg降至95mg/dLChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.曲线很早就分离，并且获益持续到研究结束PROVE-IT研究结果30天90天180天随访结束危险性降低17％18％14％16％0.50.751.01.251.5阿托伐他汀更好普伐他汀更好ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.阿托伐他汀(立普妥)强效降脂在30天时即可出现临床获益早期、持续地降低LDL-C至显著低于目前治疗目标值的水平（立普妥®组：LDL-C中位数水平降至62mg/dl）能使这些患者获益。2004年8月ESC会议上

公布了AtoZ研究Z部分的结果支持高危病人强化降脂不同他汀的强化降脂疗效和安全性可能存有差异未达显著性，但有趋势（降低11％）0152010504812162024患者数辛伐他汀40/80mg/d安慰剂＋辛伐他汀20mg/d2265203919501855163213771020223220041904180815711331979累积事件发生率（％）HR=0.89（95％CI，0.76-1.04）；P=0.14安慰剂＋辛伐他汀20mg/d辛伐他汀40/80mg/ddeLemosJA,etal.JAMA.2004;292:1307-1316RR=16.7%RR=14.4%一级终点(CV死亡\MI\再发ACS\卒中)对ACS患者强化降脂研究的比较009肌病事件＃16NA11研究后期&18^16*0

*研究早期事件降低（％）383417对照组间C-RP降低差值（％）28NA15研究后期336362研究早期*对照组间LDL-C降低差值(mg/dl)416230864497进入随机分组的患者数PROVEIT3MIRACL2AtoZ1*随机分组后120天测量，^随机分组后90天测量，&研究结束时测量，＃CK升高超过10倍正常上限1deLemosJA,etal.JAMA.2004;292:1307-1316.2KindyS,etal.Circulation.2003;108:1560-1566.3CannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350:1495-1504.ACS患者早期强化他汀治疗的意义ACS患者常常有多个不稳定斑块强化他汀治疗可稳定斑块、降低再发事件、阻断/逆转斑块进展其作用主要来源于他汀降低LDL-C的作用，部分来源与其抗炎、抗氧化、抗栓，达到稳定斑块作用Schwartzetal,AHeartJ.2005;149:377-340.相对危险性下降RIKS-HIA--Cox回归分析

他汀及/或14天内进行血管再通术比较心梗后的死亡率(14-365天，n=19,305)40040030030020020010010000CumulativeprobabilityofdeathCumulativeprobabilityofdeath.05.05.04.04.03.03.02.02.01.010.000.00None(12,313)只有他汀治疗(4,707)14天内进行血管再通术(1,525)14天内进行血管再通术他汀治疗*(760)34%(p<0.001)46%(p<0.001)64%(p<0.001)AdaptedfromStenestrandUetalJAMA2001;285(4):430-436;StenestrandUetalXXIIEuropeanSocietyofCardiologyAnnualCongress.Amsterdam,August26–30,2000.(天)1、糖尿病患者调脂治疗

2、特殊性脂质异常的处理

3、他汀类药物的安全性问题

4、联合用药中的问题

5、提升治疗达标率

二、调脂治疗的难点难点1、糖尿病血脂异常的处理（高TG/低HDL–C）治疗的首要目标是降低LDL-C减轻体重，增加体力活动(如果存在代谢综合征)非HDL-C是治疗的次级目标

(如TG2.3mmol/L,200mg/dl)可考虑应用贝特或烟酸类

(对于冠心病或冠心病等危症)难点2.1甘油三酯轻中度升高的处理TG200~499mg/dL(2.26~5.63mmol/L)主要目标：LDL-C达标非-HDL胆固醇:次级目标非-HDL胆固醇=VLDL-C+LDL-C

=(总胆固醇–HDL-C)非-HDL胆固醇目标值:

LDL-C目标值+30mg/dLNCEP,AdultTreatmentPanelIII.JAMA.2001;285:2486-2497.难点2.2甘油三酯极度升高的处理

NCEP,AdultTreatmentPanelIII.JAMA.2001;285:2486-2497.治疗极高TG500mg/dL(5.64mmol/L)治疗的目标:预防急性胰腺炎通常需服用贝特类或烟酸类尽快降低TG难点2.3低HDL-C患者的处理HDL-C<40mg/dL(1.03mmol/L)的处理治疗的首要目标是LDL-C达标减轻体重，增加体力活动(如果存在代谢综合征)非-HDL-C是治疗的次级目标(如果TG200mg/dL)可考虑他汀类合用贝特类或烟酸类

(对于冠心病或冠心病等危症)NCEP,AdultTreatmentPanelIII.JAMA.2001;285:2486-2497.难点3.他汀类药物的安全性问题他汀类药物不会增加癌症的发生率

(AmJMed.2001;110:716-723)不会增加其他非心血管疾病常见的不良反应：消化道症状(恶心、腹胀等）严重的少见不良反应：转氨酶升高(2%)肌病（1/1000）横纹肌溶解症（1~2/10万患者，<1/100万处方）他汀类药物的少见不良反应转氨酶升高转氨酶升高超过正常上限3倍的发生率大约为1%，与剂量有关应该停止用药，通常在2-3个月内恢复至原来水平

转氨酶升高多为一过性，持续性升高的不超过1.2%,导致停药的约为0.7%肌毒性表现为肌痛或肌无力，并伴有CK升高至正常上限10倍以上，也可有发热和全身不适的症状，可测得增高的他汀类药物浓度肌病发生率0.1%，与剂量有关如肌病未及时发现，仍旧继续用药，可导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭及时停药，可以逆转降脂药物的肌病发生率 最近丹麦学者进行英国人队列研究队列（1991-1997年）：17,219例病人至少接受一次降脂药处方；28,974例高脂血症，但未予治疗；50,000人选自一般人群，无高脂血症结果：服药组的肌病患病率为每万人年2.3例一般人群和高脂血症未治疗组分别为0.2例和0例口服贝特类者发生肌病的危险最大，42.2倍于不服者；他汀发生率为不服者的7.6倍Epidemiology.2001Sep;12(5):565-9.

020406080100120瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀严重不良事件报告/百万处方140160Circulation.2005;111:3051-3057

严重不良事件：报告的致死性、具有严重生命危险的事件或导致患者住院治疗的事件。他汀类药物严重不良事件发生率低新近发表在《CIRCULATION》杂志上关于常用他汀不良事件报告的文章指出：

051015202530瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀肝脏不良事件报告/百万处方3540Circulation.2005;111:3051-3057他汀类药物肝脏不良事件发生率低肝脏不良事件：报告的肝脏不良事件。

0204060瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀非横纹肌溶解的肌肉不良事件报告/百万处方80100Circulation.2005;111:3051-3057他汀类肌肉不良事件发生率低非横纹肌溶解的肌肉不良事件：肌痛、肌病、明显CK升高，不包括横纹肌溶解事件。0123456瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀蛋白尿不良事件报告/百万处方Circulation.2005;111:3051-3057他汀类蛋白尿不良事件发生率低蛋白尿不良事件：报告的蛋白尿和肾病事件。降脂药物使用期间的安全性监测依据病人临床状况选择起始剂量，首次用药4~8周复查安全性指标（AST/ALT和CK）和血脂。以后每3~6个月再复查上述指标;如果能达到要求，改为每6~12月复查一次。如AST/ALT超过正常上限3倍，应暂停给药。在用药过程中应询问病人有无肌痛、肌压痛、肌无力、乏力和发热等症状，血CK升高超过正常上限5倍应停药。用药期间如有其他可能引起肌溶的急性或严重情况，如败血症、创伤、大手术、低血压和抽搐等，应暂停给药。他汀类药物与其他药物相互作用的风险他汀很少与其他药物发生相互作用。所有目前上市的他汀类药物所引起这种副作用的可能性是相似的。

《关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议》

——美国心脏学会/美国心脏协会/美国国立心肺血液研究所 （ACC/AHA/NHLBI）Circulation.2002Aug20;106(8):1024-8.难点4、联合用药的问题降低LDL-C的附加作用他汀类+胆酸螯合剂(BAS)他汀类+胆固醇吸收抑制剂(依折麦布)他汀类+胆酸螯合剂或依折麦布+烟酸降低显著升高的甘油三酯贝特类+烟酸贝特类或烟酸+鱼油贝特类+烟酸+鱼油混合性血脂异常的治疗作用他汀类+贝特类或烟酸BAS或依折麦布+烟酸或贝特类他汀类与贝特类或烟酸合用的注意事项

使用小剂量他汀避免用于肾功能不全者（Cr>2.0mg/dL)

避免与如下药物同用环孢霉素依曲康唑，酮康唑红霉素，克拉霉素蛋白酶抑制剂胺碘酮维拉帕米避免用于>70岁老年人，特别是女性不与吉非贝齐合用

难点5、临床实践中如何提高降脂达标率

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