发热性中性粒细胞减少症伴肺浸润诊断与治疗

发热性中性粒细胞减少症伴肺浸润诊断与治疗第1页/共26页内容血液科患者常见的感染特点FNLI患者诊断流程FNLI患者影像学诊断的推荐支气管镜检查、BAL和组织学检查推荐FNLI患者抗生素治疗的建议FNLI患者临床管理的建议美平®在血液科应用优势——美平®对G－菌覆盖广、敏感率高——美平®对产ESBL（±）肠杆菌科敏感率高——美平®杀菌迅速、退热时间快——美平®安全性优异2第2页/共26页一、血液科患者常见的感染特点多数病人感染部位不明肺部感染多见G+菌和G-菌感染几率相当大肠埃希菌和葡萄球菌多见84名急性髓性白血病病人280例FN感染部位感染部位N(%)感染部位不明137(49%)肺部以及上呼吸道感染48(17%)导尿管相关性感染45(16%)皮肤（包括会阴部）感染17(6%)其他33(12%)84名急性髓性白血病病人280例FN实验室结果血标本结果N(%)血标本结果阳性N=165(59%)

革兰氏阴性菌70(25%)

大肠埃希菌27(10%)

肺炎克雷伯菌19(7%)

阴沟肠杆菌7(2%)

铜绿假单胞菌5(2%)

其他12(4%)

革兰氏阳性菌94(33%)

表皮葡萄球菌51(18%)

其他43(15%)

真菌1(0.4%)血标本结果阴性N=114(41%)Leukemia&Lymphoma,March、\49(3)、2008:495–501约20％～25％的癌症伴发热性中性粒细胞减少症(FN)患者合并肺浸润(LI)，郭立宪等.临床荟萃[J].2016,31（1）:34-39.3第3页/共26页二、FNLI患者诊断流程诊断流程流程：确诊是否存在LI，FN患者持续发热和(或)出现下呼吸道感染的症状或体征疑诊LI时，首选于24小时内进行胸部多层或HRCT检查，常规X线胸片不推荐用于FNLI的诊断。明确FNLI感染的病原学诊断及初始治疗。一旦证实LI，24小时内应进行非侵人性诊断试验并进行支气管镜检查和BAL。疗效评估及治疗方案调整。

诊断流程目标：在于获得微生物结果帮助调整抗生素治疗，而抗生素治疗不能等待诊断流程的结果出来以后才开始。4第4页/共26页三、FNLI患者影像学诊断推荐下呼吸道感染的FN患者临床症状出现24小时内多层或高分辨率CT注意：1如果胸部CT不可行，建议胸部核磁共振；2多数情况，胸部CT不需造影剂；3只要可能，胸部CT扫描前后对比；4疑是真菌性肺炎，CT或核磁共振血管成像。支气管肺泡灌洗显示LI无下呼吸道感染的FN患者：X线胸片约<2％显示异常，尚无此类患者肺CT异常的数据持续发热给予广谱抗生素治疗>48小时后的FN患者约10％胸片显示异常，约50％HRCT显示异常。5下呼吸道感染的FN患者：第5页/共26页四、支气管镜检查、BAL和组织学检查支气管镜检查和BAL检查要求：（24h，标准方法，无严重低氧血症，不推迟或更改的抗生素治疗）其中：BAL标本微生物实验室检查（取样后4h，标准化方案）组织学检查要求：侵入性操作如开胸或经皮针吸肺活检主要用于急需组织学检查而支气管镜检查和BAL失败的患者

经支气管镜肺活检术(TBLB)不推荐用于FN和血小板减少症患者如果需要组织样本用于组织学、微生物学或分子生物学检查，应采用CT引导经皮穿刺肺活检、电视辅助胸腔镜或开胸肺活检(OLB)6第6页/共26页五、FNLI患者抗生素治疗建议FNLI患者如果影像学显示不是典型的PcP或大叶性肺炎应接受全身性抗真菌治疗住院FN患者，抗病毒药物、大环内酯类抗生素、氨基糖甙类抗生素或氟喹诺酮类药物仅在有确凿的微生物学发现时方可应用如果LI的表现疑诊PcP、新出现血清乳酸脱氢酶(LDH)增高，也应在气管镜和BAL检查之前开始治适合用于铜绿假单胞菌肺炎治疗的G一内酰胺类抗生素包括：哌拉西林、哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶、美罗培南、亚胺培南／西司他丁、头孢吡肟有细菌学发现的嗜麦芽窄食单胞菌肺炎首选TMP／SMX治疗反应的影像学评估一般不宜短于治疗后7天症状改善不佳的患者，重复CT扫描应在治疗7天后治疗7天后持续发热、原LI进展或新出现LI，以及炎症标志物增高往往提示需要重复进行微生物学诊断并更改抗生素治疗方案…….7第7页/共26页1未发现致病原患者的抗生素治疗急性白血病或其他进展性血液系统恶性肿瘤因化疗所致FN发热性血液病患者的其他亚组微生物学发现患者的抗生素治疗细菌性肺炎的抗生素治疗微生物学发现患者的抗生素治疗细菌性肺炎的抗生素治疗CMV肺炎的治疗已证实的真菌肺炎的治疗已证实PcP的治疗重症监护FNLI患者伴有呼吸衰竭在适当的加强护理条件下包括机械通气条件下预后更好8六、FNLI患者临床管理的建议第8页/共26页70%－90%/尚可＜70%/较差敏感率/抗菌活性＞90%/非常好常见细菌敏感率（%）美平®亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦大肠埃希菌97.59783.387.9肺炎克雷伯菌86.486.476.981.9奇异变形杆菌98.681.498.6100阴沟肠杆菌97.496.98884.8弗劳地柠檬酸杆菌87.3黏质沙雷菌9088.69091.4摩根摩根菌1002010097.8铜绿假单胞菌69.267.776.674.6洋葱伯克霍尔德菌91.1－－－鲍曼不动杆菌28.7王辉等、CMSS2014,中华医学杂志,Vol.54.No10,2015:837-845美平®对G－菌覆盖广、敏感率高9美平®在血液科应用优势第9页/共26页n=845肠杆菌科，美平®敏感率高于亚胺培南王辉等、CMSS2014,中华医学杂志,Vol.54.No10,2015:837-84510美平®对肠杆菌科敏感率高第10页/共26页敏感率（%）TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.51(6),2007:1987-19941999年1月1日到2004年12月31日通过微生物培养共确定186例血流感染患者为产ESBL大肠杆菌引起的，产ESBL大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌感染的患者分别为104例、58例、24例产ESBLs大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌，美平®敏感率高11第11页/共26页产ESBL血流感染患者，

美平®起始治疗的患者21天死亡率最低P=0.40**P=0.24P=0.01P<0.001a基于对起始充分治疗亚组97例患者的分析结果bβ-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂：阿莫西林/克拉维酸或哌拉西林/他唑巴坦;头孢菌素类：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶或头孢吡肟；氨基糖苷类：阿米卡星或庆大霉素；碳青霉烯类：亚胺培南或美罗培南5.522.227.844.434.236.71910.101020304050碳青霉烯类(n=28)bβ-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂(n=33)b氨基糖苷类(n=20)b环丙沙星(n=16)ba患者(%)死亡(n=18)存活(n=79)TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.51(6),2007:1987-199412第12页/共26页权威指南建议43版《热病》(中文版)表5B,P77ATS&IDSAAmJRespirCritCareMed.171.2005:388-416病原菌耐药首选治疗方案备选治疗方案大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌，或其他产ESBLs肠杆菌科菌株所有头孢菌素类、TMP-SMX、氟喹诺酮类、氨基糖苷类亚胺培南0.5gq6h，或美罗培南

1gq8h可用大剂量头孢吡肟2gq12h。多粘菌素E联合应用碳青霉烯类ATS指南：如果分离到产ESBL肠杆菌科细菌应避免使用三代头孢菌素，最有效的药物是碳青霉烯（如美平®）。13第13页/共26页国际资料推荐Nicasio,AMetal.Pharmacother.28.2008:235-249对产ESBL细菌，美平®已是临床的一线选择14第14页/共26页复合制剂、产ESBLs肠杆菌细菌感染临床决策流程俞云松.中华医学杂志,94,2014:1847-185615第15页/共26页-内酰胺中：碳青霉烯（如美平）

杀菌最快抗菌药物美平亚胺培南克拉+阿米卡星克拉+头孢曲松例数52514952临床效果%86.586.385.769细菌清除率%77.071.077.061.0G.Romanellietal.JChemotherapy.14(6).2002:609-61716第16页/共26页美平4-8h的杀菌率为99.9%美平有快速、时间依赖的杀菌活性（体外）葡萄球菌，肺炎球菌肠杆菌科细菌，如肺炎克雷伯菌的杀菌活性（包括产ESBL株）铜绿假单胞菌Baldwinetal.Drugs68(6).2008:803-838细菌美平肺炎克雷伯菌(5×105cfu/mL、1×107cfu/mL)6-8h杀菌99.9%金葡菌(106cfu/mL)6h杀菌99.9%铜绿假单胞菌4h

杀菌99.9%MeropenemAReviewofitsUseintheTreatmentofSeriousBacterialInfections17第17页/共26页美平和亚胺培南退热时间相当HeatherMetal.Pharmacotherapy.29(8).2009:914–923102位中粒伴发热患者同等剂量下(0.5gq6h)，美平和亚胺培南退热时间相当美平1gq8h退热时间有优于亚胺培南0.5gq6h的趋势18第18页/共26页治疗重症感染，美平与亚胺培南

退热时间相当项目美平组亚胺培南/西司他丁组P值治疗前体温升高例数2225>0.05治疗3天体温恢复正常例数13153天体温恢复正常比例数59％60％治疗前白细胞或分类异常例数2717<0.05治疗后白细胞转为正常例数2311>0.05李家泰等，ChinJInternMedSep.vol40,No.9,2001:589-593治疗急性细菌性感染临床观察，采用区组随机化随机对照试验方法19第19页/共26页美平退热更快

与头孢+阿米卡星联合组比美平单药组的退热时间有比头孢他啶+阿米卡星联合组更快的趋势。A.COMETTAetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Vol.40,No.5,1996:1108–1115P=0.07未退热患者比例对比美罗培南单药（n=483例）与头孢他啶加阿米卡星（n=475例）联合，经验性治疗发热的粒细胞减少癌症患者20第20页/共26页美平退热更快

与哌拉西林/他唑巴坦组比德国7家医院多中心对照研究试验，232名患者，美平1gq8h,哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8hG.Reichetal.,BritishJofHaematologylVol.14,.2002:609-617ASCT：自体血液干细胞移植;PIP/TAZ：哌拉西林/他唑巴坦疗效对比退热时间对比P=0.03421第21页/共26页不良反应亚胺培南美罗培南肾脏：Cr、BUN升高+0中枢神经系统头痛++意识模糊+癫痫发作（产品说明书）0.4%（脑膜炎不可用）0.7%（含治疗