发育生物学神经系统发育

发育生物学神经系统发育第1页/共44页问答题1．试述原肠化过程中的细胞运动有哪些?2．斑马鱼胚盾等的作用是什么?3．三个胚层的分化情况如何?

第2页/共44页一、神经管的形成

神经管(neuraltube)是中枢神经系统的原基，其形成称为neurulation。其方式分primaryneurulation和secondaryneurulation两种。

1.Primaryneurulation:

由外胚层细胞增殖、内陷并最终离开外胚层表面而形成中空的神经管。绝大多数脊椎动物前部神经管的形成采用此种方式。第3页/共44页

外胚层细胞的命运：背部中线区的细胞将形成脑和脊髓；中线区外侧的细胞将生成皮肤；上述二者相交处的细胞为神经嵴细胞(neuralcrest)，它们将迁移各处形成外周神经元、色素细胞、神经胶质细胞等。第4页/共44页

神经管形成的起始：来自背部中胚层的信号诱导预置神经板边缘的细胞的背测收缩，而预置的表皮细胞向中线移动，使表皮与神经板交接处凸起形成神经褶。第5页/共44页

Primaryneurulation的过程第6页/共44页神经管形成的扫描电镜图第7页/共44页

神经管与相邻外胚层细胞分离可能与细胞粘连分子有关第8页/共44页

神经管沿A－P轴线依次闭合，完成形成过程。

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人类胚胎的神经管闭合缺陷症

不同区域的神经管的封口时间不同。第二区封口失败，胚胎的前脑不发育，即致死性的无脑症；第5区不封口导致脊柱裂口症。

SonicHedgehog、Pax3等因子是神经管闭合所必需的。孕妇服用叶酸和适量的胆固醇可降低胎儿神经管缺陷的风险。第10页/共44页

神经系统的发生（developmentofnervesystem）包括脑、脊髓、神经节和周围神经的发生。神经系统起源于神经外胚层,由神经管和神经嵴分化而来。人胚胎第三周初，在脊索的诱导下出现了由神经外胚层构成的神经板。随着脊索的延长，神经板也逐渐长大并形成神经沟，神经沟从相当于枕部体节的平面上向头尾两端愈合成管，头尾两端各形成一个开口，称为前神经孔和后神经孔。前神经孔在胚胎第25天左右闭合，后神经孔在胚胎第27天左右闭合，于是形成一个完整的神经管。神经管的前端膨大，演变为脑，神经管的后端较细，演变为脊髓。神经管还发育为神经垂体、松果体和视网膜等。神经嵴的细胞分化为周围神经系统的神经节和神经胶质细胞，肾上腺髓质的嗜铬细胞、黑色素细胞、滤泡旁细胞、颈动脉体Ⅰ型细胞等。第11页/共44页

2.SecondaryNeurulation

特点：神经管由胚胎内细胞组成的实心索中空而成。鸟类、哺乳类、两栖类动物胚胎的后部神经管及鱼类胚胎的全部神经管的形成采取此种方式。第12页/共44页斑马鱼神经管的形成第13页/共44页

1.Organizermesoderm

诱导神经管的形成

两栖动物胚胎胚孔背唇诱导第二胚轴形成的作用叫做primaryembryonicinduction二、神经诱导作用第14页/共44页

主要胚胎诱导作用也存在于其它物种上鸭的Hensen`snode移植到鸡胚上诱导一个次级胚轴形成第15页/共44页斑马鱼的胚盾具有组织中心活性第16页/共44页

神经诱导作用的机制

组织中心产生的信号分子(如Chordin、Noggin、Follistatin)可拮抗腹部化信号(如BMP4)，从而使其附近的外胚层细胞朝预置的神经命运发育。第17页/共44页三、神经管的分化

1.脑的分区第18页/共44页2.后脑的分区

脊椎动物后脑一般都再分出多个菱脑原节(rhom-bomeres),每个菱脑原节是一个发育单位，节内的细胞可交换，而节间不能交换。

后脑产生控制面部和颈部的神经，其产生的神经嵴细胞分化出周边神经和面部骨骼和结缔组织。第19页/共44页Hox基因在不同的后脑区域有不同的表达谱第20页/共44页Hox基因在菱脑原节表达的转基因动物模型

Hoxb2的一个增强子使lacZ在r3和r5中表达；而Hoxb1的一个增强子使碱性磷酸酶在r4表达。第21页/共44页四、神经元的分化1.神经元命运的确定－lateralinhibition

跨膜蛋白Delta和Notch的相互作用在神经元命运确定中起关键作用。二者互作后，Notch通过一系列反应抑制NeuroD和Neurogenin的表达。Neurogenin是激活Delta表达所必需的。第22页/共44页2.脊髓沿D－V轴线的分化

脊髓沿背－腹轴线的不同区域的细胞有不同的发育命运.第23页/共44页脊髓沿D－V轴分化的机制

腹部命运：决定于来自脊索和floorplate的信号。将脊索置于脊髓的侧面或背部，其接触的脊髓部位将形成第二个floorplate,附近分化出motorneuron,但背部标志基因pax3和pax7的表达受抑制。腹部信号分子是SonicHedgehog，其不同的浓度决定了不同的腹部命运(高浓度诱导motorneurons,而低浓度诱导C.neurons)。

背部命运：决定于来自神经管形成中背部外胚层产生的BMP4和BMP7,它们能够诱导脊髓背部细胞表达BMP4和Dorsalin-1。

背、腹部信号分子间的互作提供了脊髓细胞分化的位置信息。如将notochord去除后，Dorsalin的表达区就向腹部扩展。SHH

BMP4、BMP7

BMP4、BMP7

BMP4Dorsalin-1SHH

第24页/共44页五、神经元的生长和凋亡1.神经元的结构

神经元一般包括4个组成部分：soma,dendrites,axon,growthcone.第25页/共44页

轴突绝缘层－髓鞘(myelinsheath)：由神经胶质细胞围绕axon形成的多层膜系统，以防止电脉冲在传输过程中损耗。外周神经元的髓鞘由Schwanncell形成，而中枢神经元oligodendrocytes形成。第26页/共44页2.Guidanceforaxongrowth

神经轴突的生长首先决定于其自身表达的基因产物。第27页/共44页

神经轴突的生长也决定于其所处的环境因素(environmentalcues),某些因素具有吸引作用，而某些具有排斥作用。这些环境因素包括其伸展途径中的组织结构、胞外基质成分、相邻细胞的表面特性。第28页/共44页神经管中的netrin分泌蛋白对连合神经神经元轴突的生长具有吸引作用第29页/共44页体节生骨区中的ephrin对motorneuron的生长起排斥作用第30页/共44页昆虫肢体中跨膜蛋白semaphorin对感觉神经元的生长起排斥作用第31页/共44页神经营养因子的作用由靶细胞分泌的NGF、BDNG、NT-3/4/5等是近距离趋向因子，某种因子对一种神经元起吸引作用，但可能对另一种神经元起排斥作用。第32页/共44页3.Synapseformation

当神经元的生长锥抵达靶位(肌细胞、其它神经元、腺体)时，将在二者间形成特化的连接，即神经突触。如运动神经元与肌细胞间将形成neuro-muscularjunction.第33页/共44页Agrin诱导乙酰胆碱受体重排和激活其表达的机制第34页/共44页4.Neuralsurvival

在中枢和周边神经系统的发育中，50％以上的神经元将凋亡。一个神经元对肌细胞的激活将引起其它与该肌细胞接触的神经元的凋亡。第35页/共44页不同类型的神经元的存活需要不同的营养神经因子，同类神经元在不同的发育阶段也需要不同的因子维持存活。第36页/共44页六、神经嵴细胞

发生部位:神经管闭合处的神经管细胞和与神经管相接的外表层细胞，它们间质细胞化而成为神经嵴细胞。

特点:具有迁移性。

分化命运：因发生的部位和迁移目的地不同而不同。可分化为感觉、交感及副交感神经系统的神经元和胶质细胞；肾上腺髓质细胞；表皮中的色素细胞；头骨软骨和结缔组织等。第37页/共44页在由神经沟愈合为神经管的过程中，神经沟边缘与表面外胚层相延续处的神经外胚层细胞游离出来，形成左右两条与神经管平行排列的索状细胞，在神经管的背外侧和表面外胚层的下方，即为神经嵴，可分化为周围神经系统的神经节和神经胶质细胞、肾上腺髓质的嗜铬细胞、黑色素细胞、滤泡旁细胞、颈动脉体Ⅰ型细胞等。部分细胞还可变为间充质细胞，并由此分化为头颈部的骨、软骨、及结缔组织。因此这部分神经嵴组织又称为中外胚层。

第38页/共44页第39页/共44页

躯干神经嵴细胞的迁移

Dorsolateralmigrationpathway:由背部向侧翼、再向腹部的迁移，位于表皮与体节之间，分化为色素细胞。

Ventralmigrationpathway:进入体节的的迁移，有的在体节中形成背根神经节，有的穿越体节的前半区分化为交感神经和肾上腺髓质细胞。

迁移机制：即将迁移前表达Slug蛋白,用反义寡核苷酸抑制SlugmRNA导致其不迁移；E-和N-cadherin在迁移前表达，在迁移时停止表达。第40页/共44页Migratingneuralcrestcells第41页/共44页

其它组织对神经嵴细胞迁移的影响

体节细胞的影响:不同A－P部位的神经嵴细胞都只能从体节的前半部迁移，即使将体节做180o旋转也如此。其原因可能是后半部表达跨膜蛋白Eph成员，而神经嵴细胞表达其配体，二者的互作产生排斥。

神经管和脊索的影响: