单基因病的学习资料

单基因病的学习资料第1页/共137页

第四章单基因遗传病一概念1单基因遗传病(singlegenedisorder，monogenicdisorder)：某种疾病的发生主要受一对等位基因控制，其遗传方式遵循孟德尔定律。第2页/共137页2多基因遗传病(polygenicgenedisorder，multifactorialdisorder)：某种疾病的发生主要受两对以上基因控制，这类疾病除遗传因素决定外，还受环境等多种复杂因素的影响，也称为多因子病。＊第3页/共137页

3系谱(pedigree)：从先证者入手，调查其所有家族成员(直系亲属和旁系亲属)的数目，亲属关系及某种遗传病(或性状)的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制成的图谱。第4页/共137页

4先证者(proband)：指某个家族中，第一个被医师或遗传研究者发现患某种遗传病或具有某种性状的成员。

5绘制系谱时应注意：

1)对家族中各成员的发病情况，不应只凭患者或其亲属口述，应亲自检查，以求准确无误。第5页/共137页2)检查时，除主要临床表现外，对发病年龄、某些家族成员的死亡原因、死亡年龄也应注意。3)一个家族中检查的人数越多越好，大家族才能提供更多的信息。第6页/共137页系谱绘制的常用符号第7页/共137页遗传分析：调查资料→绘制系谱→家系回顾性分析→某一性状(疾病)是否有遗传因素作用→多个具有相同性状(疾病)的家系的系谱→综合分析(统计学处理)→准确判断该性状(疾病)的遗传因素及遗传方式第8页/共137页6显性遗传:致病基因有显性和隐性之分，若某个体在杂合子(Aa)能表现出与显性基因A有关的性状或遗传病时，其遗传方式称为显性遗传。

第9页/共137页A和a为一对等位基因,基因A的作用能表达出来，A为显性基因(dominantgene)，基因a的作用没有表达出来，a为隐性基因(recessivegene)，其遗传方式为隐性遗传。

第10页/共137页临床症状是表现出来的性状，称为表现型(phenotype)。患者有短指，正常人没有短指，这是不同的表现型。控制各种表现型的遗传组成称为基因型(genotype)。第11页/共137页常染色体第12页/共137页X性染色体显、隐性是针对女性,男性只有一条X染色体,在Y染色体上没有相对应的等位基因,称为半合子(hemizygote),只有成对的等位基因中的一个基因。第13页/共137页二单基因病的分类据疾病基因所在染色体及该基因的性质分为常染色体遗传(autosomalinheritance)

常染色体显性遗传AD单基因常染色体隐性遗传AR遗传病X-伴性遗传(X-linkedinheritance)X-伴性显性遗传XDX-伴性隐性遗传XRY-伴性遗传(Y-linkedinheritance)第14页/共137页三单基因病的遗传方式

单基因病涉及单个即一对等位基因发生突变所致的疾病，按遗传方式分为

5种主要类型。第15页/共137页(一)常染色体显性遗传：与一种遗传性状或遗传病有关的显性基因位于常染色体上，杂合时即可发病,这种遗传方式称为常染色体显性遗。(autosomaldominantinheritance,AD)。＊第16页/共137页

AD遗传病杂合子患者与正常人婚配

患者Aa

Aa

正常aAa患者aa正常

亲代aaaAa患者aa正常

子代表现型患者正常

概率½

½

概率比1：11婚配类型与子代发病风险第17页/共137页

AD遗传病杂合子患者相互婚配

患者Aa

Aa

患者AAA患者Aa患者

AaaAa患者aa正常

子代表现型纯合子杂合子正常患者患者

概率1/42/41/4

概率比1：2：1

第18页/共137页图4-11903年Farabee报道的短指症家系

(AD遗传病)的系谱ⅠⅡ

4/11Ⅲ

7/12Ⅳ

9/16Ⅴ16/33第19页/共137页2AD遗传病的特点1)致病基因位于常染色体上，其遗传与性别无关，男女患病机会均等。＊2)患者双亲中必有一个患病，但绝大多数为杂合子，双亲无病时，子女一般不会患病，除非发生新的基因突变。3)患者同胞中约有1/2的可能性为患者，子代中有

1/2将发病，患者每生育一次，都有1/2的风险生出该病患儿。4)系谱中可见本病连续传递，几代都有患者。第20页/共137页3分类

1)完全显性遗传：凡是致病基因杂合状态(Aa)表现出像纯合子(AA)一样的显性性状或遗传病者，称为完全显性遗传(completedominance)。第21页/共137页特点：本症为较常见的手(足)部畸形，由于骨骺端过早闭合形成短宽的管状骨，致使手指(足趾)变短。短指症(brachydactyly)是AD遗传。其基因型有纯合子(AA)和杂合子(Aa)，它们在临床表现上无区别，为完全显性。图4-2短指症举例第22页/共137页图4-3一例短指(趾)症系谱Ⅱ4/9Ⅲ7/12Ⅰ第23页/共137页

例2：Marfan综合征纤维蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的症状。致病基因定位于15q14-21,FBN1基因长约110kb,65个外显子。第24页/共137页图4-4Marfan综合征患者的手第25页/共137页图4-5Marfan综合征患者

第26页/共137页脊柱侧凸正常脊柱漏斗胸鸡胸图4-6Marfan综合征患者

第27页/共137页2)不完全显性遗传(incompletedominanceinheritance):

指杂合子Dd表现介于显性纯合子DD和隐性纯合子dd的表型之间。①软骨发育不全：患者多为杂合子，80%

为新突变的基因所致。本病主要由于长骨骨骺端软骨细胞形成及骨化障碍，影响了骨的生长所致。第28页/共137页纯合子(AA)患者病情严重，多在胎儿期或新生儿期死亡，杂合子(Aa)患者发育成软骨发育不全性侏儒。罕见的纯合子患者因骨骼严重畸形，胸廓狭小而呼吸窘迫及脑积水在胚胎时死亡。第29页/共137页临床表现：躯体矮小，四肢短小的侏儒。躯干长，腰椎明显后突，四肢管状骨短粗，骨皮质增厚，骨骺愈合出现延迟，膝内翻，肘伸展受限，手指呈车轮状张开。特征性面容：头大额突出，面中部发育不良。第30页/共137页基因定位：4p16.3成纤维细胞生长因子受体3基因(FGF3)突变，FGF3含19个外显子，1138位G→C，380位甘氨酸→精氨酸→发病。

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插图图4-7软骨发育不全患者的外观图4-8软骨发育不全的系谱第32页/共137页图4-9软骨发育不全患者第33页/共137页图4-10软骨发育不全患者的手第34页/共137页②

β地中海贫血:βAβA为正常个体，β0为致病基因。β0β0病情严重，出生后即严重贫血，肝脾肿大，生长缓慢，反应迟钝。β0βA病情较轻。图4-11β地中海贫血患儿照片第35页/共137页3)共显性：一对常染色体上的等位基因，没有显性和隐性的区别，在杂合状态时，两种基因都能表达，分别独立地产生基因产物，这种遗传方式称为共显性遗传

(codominaceinheritance)。

MN血型：4q28-31

等位基因MN

基因型MMMNNN

表现型MMMNNN第36页/共137页4)复等位基因：在一个群体中，一个特定基因座上的基因有三种或三种以上，有时可达数十种,每一个人只有其中的任何两个等位基因。ABO血型：9q34等位基因：IA、IB、i；IA、IB对i为显性，

i为隐性基因型：IAIAIAiIBIB

IBiIAIBii表现型：A

B

AB

O第37页/共137页第38页/共137页IA编码乙酰半乳糖胺转移酶,后者将乙酰半乳糖胺转移到H物质上形成A抗原

IAIA、IAi红细胞膜上产生A抗原A型IB编码半乳糖胺转移酶,后者将半乳糖胺转移到H物质上形成B抗原

IBIB、IBi红细胞膜上产生B抗原

B型

ii红细胞膜不产生A、B抗原

O型

IAIB红细胞膜上产生A、B抗原

AB型第39页/共137页

5)不规则显性：带有显性基因的个体理应发病，但有些杂合子(Aa)并不发病，可能是受修饰基因等因素的影响不表现出临床症状而不外显，在系谱中出现隔代遗传的现象，称为不规则显性

(irregulardominance)。第40页/共137页①修饰基因(modifiergene)：本身没有表型效应，但能对主基因发生影响。﹡主基因修饰基因所决定的性状表达完全，作用增强。﹡主基因修饰基因所决定的性状表达不完全或得不到表达，作用削弱。﹡各种影响性状发育的环境因素也可作为一种修饰因子影响主基因的表达。第41页/共137页②表现度：即具有相同基因型的个体由于不同的遗传背景和环境因素影响，在性状和疾病的表现程度可有显著的差异称为表现度(expressivity)。第42页/共137页图4-12一例成骨不全病例系谱ⅠⅡⅢ第43页/共137页③显性基因完全不能表达的个体称顿挫型

(formfrustrate)。顿挫型的存在使致病基因(A)不外显，显性基因在杂合状态时是否得到表现，可用外显率来衡量。第44页/共137页④外显率(penetrance)指一个群体中显性基因能形成相应表现型的比例，一般用百分率(％)表示。﹡显性基因100％表现出相应性状完全外显﹡显性基因部分表现出相应性状不完全外显第45页/共137页图4-13一例慢性进行舞蹈病(AD)系谱Ⅲ1是顿挫型，虽未发病仍将致病基因传给后代ⅠⅡ3/3Ⅲ4/7Ⅳ3/16第46页/共137页

一般外显率高者可达70％-80％，低者只有20％-30％。当计算外显率时应搜集较多的家系汇总分析才符合实际情况。第47页/共137页6)延迟显性：是指某些带有显性致病基因的杂合子，在生命的早期不表现出相应症状，当发育到一定年龄时，致病基因的作用才表现出来。第48页/共137页慢性进行性舞蹈病(Huntington舞蹈病):是一种延迟显性遗传的疾病。

20岁

1％发病杂合子(Aa)40岁38％发病

60岁94％发病

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①慢性进行性舞蹈病基因：4p16.3

基因的编码区内(CAG)n正常人

n=9-34，患者n>36

大脑基底神经节变性导致进行性加重的不自主舞蹈样动作，进行性加重的智能障碍、痴呆。4-14慢性进行性舞蹈病第50页/共137页

图4-15一例慢性进行舞蹈病系谱延迟显性的特点是最年轻一代的患者比例常不足1/2。上图的第Ⅳ代患者仅3/16ⅠⅡ3/3Ⅲ4/7Ⅳ3/16第51页/共137页②家族性多发性结肠息肉也是延迟显性遗传病。该病患者的结肠壁上有许多大小不等的息肉，临床的症状为便血并伴粘液。35岁前后，结肠息肉可恶化成结肠癌。

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图4-16结肠息肉系谱

图4-17结肠息肉

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4常染色体显性遗传病举例

Huntington舞蹈病Marfan综合征

发病年龄30-45岁缓慢起病

累及器官中枢神经系统骨骼,心血管系统,眼晶状体。

病理改变大脑基底神经节变性,广泛脑视网膜剥离,心血管系统损害中最常

萎缩(层状核,豆状核,额叶)见的是二尖瓣功能障碍,主动脉瘤，

临床表现进行性加重的舞蹈样不自主身体瘦高,肢长,躯体上半与下半比例

运动,智能障碍→痴呆降低,两臂伸长的长度大于身高,手

指如蜘蛛样.颅骨长而细,硬颚高拱,

常见鸡胸或漏斗胸,可见高度近视眼晶状体脱位等.

基因定位4q16.315q21.1

编码Huntington蛋白的基因由编码fibrillin-Ⅰ基因突变所致.该其编码区5´端CAG的动态突基因突变在不同的病例中存在明显

变导致疾病发生,正常人CAG重的差异,有外显子缺失,单碱基的置

复9-34次,Huntington舞蹈病换与颠换,终止密码突变等

患者大于36次,可超过120次.第54页/共137页(二)常染色体隐性遗传：控制遗传性状或遗传病的基因位于常染色体上，在杂合时不表现相应性状，当基因型为隐性基因纯合子(aa)时才表现，称为常染色体隐性遗传(autosomalrecessiveinheritanceAR)。

这种致病基因所致的疾病称为常染色体隐性遗传病。

﹡携带者(carrier)：表型正常而带有隐性致病基因的杂合子。第55页/共137页

1婚配类型与子代发病风险

AR遗传病携带者相互婚配携带者Dd

Dd

携带DDD正常Dd携带者

者DddDd携带者dd患者子代表现型正常携带者患者

概率1/42/41/4

概率比1：2:12/3第56页/共137页

AR遗传病携带者与正常者婚配携带者Dd

Dd

正常DDD正常Dd携带者

亲代

DDDDD正常Dd携带者

子代表现型正常携带者

概率½

½

概率比1：1

第57页/共137页

AR遗传病携带者与患者婚配

患者dd

dd

携带DDd携带者Dd携带者

者Ddddd患者dd患者

子代表现型患者携带者

概率½

½

概率比1：1第58页/共137页图4-15一例白化病(AR遗传病)系谱第59页/共137页2AR遗传病的特点1)基因位于常染色体上，发病与性别无关，男女发病机会均等。2)系谱中，患者的分布往往是散在的，通常看不到连续传递现象,有时系谱中甚至只有先证者一个患者。3)患者双亲可以无病而肯定是携带者4)近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率比非近亲婚配者高得多。第60页/共137页图4-16白化病家庭第61页/共137页囊性纤维化(cysticfibrosis,CF)：AR基因定位：7q白人中基因携带者占3%，主要累及器官：胰腺和肺,破坏胰腺外分泌功能，累及支气管腺体，导致慢性支气管炎及肺部感染合并肺气肿，胆道系统阻塞引起胆汁性肝硬化，累及肠道腺体时出现胎粪性肠梗阻。第62页/共137页图4-17囊性纤维化患者第63页/共137页3AR遗传病分析时应注意的问题1)确认偏倚与效正(weinberg先证者法)AD遗传病：父(母)一方患病，子女中有一个或一个以上患病人数或无患病人数均可被确认，所得数据较为完整,称为完全确认(completeascertainment)，这个数据将接近于1：1。第64页/共137页AR遗传病：夫妇均为AR遗传病的携带者时

①若只生一个或少数几个孩子，所生的孩子没有患病(机率为3/4)，他们不会来就诊，不被列入医生的统计范畴，造成无患病子女家庭的漏检,称为不完全确认或截短确认(truncateascertainment)。第65页/共137页②如果患了某种AR遗传病的患儿(机率为1/4)到医院就诊，被列入医生的统计范畴，对只生一个或第一个孩子即为患者的家庭，医生统计的比例为100%，比例偏高。因此在计算AR遗传病同胞的发病比例时，应采用一种校正方法：(weinberg先证者法)。第66页/共137页

∑a(r-1)

C=

∑a(s-1)

c:校正比例a:先证者人数

r:同胞中受累人数s:同胞人数第67页/共137页

苯丙酮尿症weinberg先证者法校正表(11个家庭)s(同胞r(同胞中a(先证a(r-1)a(s-1)

人数)受累人数)者人数)

11100

11100

11100

11100

21101

2110122111

31102

31102

32112

42113

231411312第68页/共137页在23个同胞中，发病14人，患病比例14/23=0.6087，大大高于期望值0.25

按公式：

∑a(r-1)3

C===0.25∑a(s-1)12第69页/共137页

4亲缘系数和近亲结婚

﹡亲缘系数(coefficientofrelationshipofkinship)：有共同祖先的两个人，在某一基因座上具有同一基因的概率。

﹡近亲结婚(consanguineousmarriage)：两个个体在几代之内曾有共同祖先的婚配，一般追述到3-4代。第70页/共137页

亲级与亲缘系数与先证者的亲缘关系亲缘系数同卵双生1

一级亲（父母，同胞，子女）1/2

二级亲([外]祖父母，叔姑,舅姨，

1/4

半同胞，侄/甥，[外]孙子女）

三级亲(曾[外]祖父母,曾[外]1/8

孙子女,一级表亲)第71页/共137页ⅡⅠⅢ

1/150Ⅳ1/1501/81/900001/4800图4-18以姨表兄妹婚配为例，计算半乳糖血症AR的发病率群体中携带者频率2Aa＝1/150121231122435常染色体隐性遗传病发病估计

1)家族无患者时发病风险的估计第72页/共137页例1：以姨表兄妹婚配为例，计算半乳糖血症(AR)的发病率群体中携带者频率2Aa＝1/150①设表兄Ⅲ2为Dd，他的隐性基因d来自外祖父Ⅰ1的概率是1/2×1/2=1/4②外祖父Ⅰ1把d传给外孙女Ⅲ3的概率是1/2×1/2=1/4③外祖父把d同时传给Ⅲ2和Ⅲ3的概率为(1/2×1/2)×(1/2×1/2)=1/16④外祖母把d同时传给Ⅲ2和Ⅲ3的概率为(1/2×1/2)×(1/2×1/2)=1/16⑤Ⅲ2为杂合子Dd时，Ⅲ3同时为杂合子Dd的概率为(1/2×1/2)×(1/2×1/2)﹢(1/2×1/2)×(1/2×1/2)=1/8第73页/共137页姨表兄妹的亲缘系数为1/8⑥已知杂合子婚配时，出生隐性遗传病患儿的概率为1/4⑦半乳糖血症在人群中的杂合子的携带率为1/150若随机婚配：两个杂合子婚配概率为1/150×1/150生出患儿的机率：1/150×1/150×1/4=1/90000姨表兄妹婚配：两个杂合子婚配概率为1/150×1/8生出患儿的机率：1/150×1/8×1/4=1/4800＊第74页/共137页

例2：设隐性致病基因a，正常显性基因A，若群体中某AR的发病率为10-4，根据Hardy-Weinberg平衡定律：

A+a=1A2+2Aa+a2=1

发病率=a2=10-4a=0.01

显性基因A=1-a=1-0.01=0.99

群体中携带者频率=2Aa=2×0.99×0.01≈1/50第75页/共137页

①随机婚配时：夫妇双方同为携带者的概率为：

(2Aa)2=(1/50)2

双亲同为携带者，其子女发病的概率为1/4

故子女的发病风险为(1/50)2×(1/4)=1/10000②近亲婚配，表兄妹同为携带者的可能性为(1/50)×(1/8)

子女的发病风险为(1/50)×(1/8)×(1/4)=1/1600第76页/共137页Ⅰ

ⅡⅢⅣ2112345121图4-19：上一代有先证者，近亲婚配后子女中AR病的发病风险估计Ⅱ5

为先证者，Ⅱ2和Ⅱ3为携带者的机率为2/3，Ⅲ1和Ⅲ2为携带者的机率为1/3,Ⅳ1发病的机率为：1/3×1/3×1/4=1/362)家族有患者时发病风险的估计﹡上一代有先证者，近亲婚配后子女中AR病的发病风险估计↗第77页/共137页Ⅰ

ⅡⅢⅣ2112345121﹡同代有先证者，近亲婚配后，子女中AR病的发病风险估计3Ⅲ1为先证者，Ⅲ2为携带者的机率为2/3，Ⅱ2为携带者，Ⅱ3为携带者的机率为1/2，Ⅲ3为携带者的机率为1/4，Ⅳ1发病的机率为：2/3×1/4×1/4=1/24图4-21：同代有先证者，近亲婚配后子女中AR病的发病风险估计↗第78页/共137页﹡下一代有先证者，近亲婚配后子女中AR病的发病风险Ⅳ1为先证者，Ⅲ2肯定是携带者，Ⅲ3是Ⅲ2的同胞，Ⅲ3是携带者机率为1/2，Ⅲ4是Ⅲ2的表姐妹，她是携带者机率为1/8。Ⅲ3和Ⅲ4婚后所生子女AR病的发病风险为：1/2×1/8×1/4=1/64图4-22下一代有先证者，近亲婚配后子女中AR病的发病风险第79页/共137页7常染色体隐性遗传病举例婴儿黑蒙性白痴(Tay-Sach)

先天性肾上腺皮质增生β-珠蛋白生成障碍性贫血同型胱胺酸尿症苯丙酮尿症丙酮酸激酶缺乏症尿黑酸尿症Friedreich家族性共济失调半乳糖血症家族性非容血性黄胆肝豆状核变性粘多糖累积症Ⅰ型遗传性肺气肿纤维蛋白原(第一因子)血浆活酶前体(第Ⅸ因子)缺乏症缺乏症第80页/共137页(三)X连锁显性遗传病：决定某种性状或疾病的基因位于X染色体上，基因是显性的，这种遗传病的遗传方式称为X连锁显性遗传或X连锁显性遗传病(X-linkeddominantinheritanceXD)。第81页/共137页

1婚配类型与子代发病风险

XD遗传病杂合子女性患者与正常男性婚配正常男性XY

XY

杂合子XRXRX患者XRY患者

女性患

者XRXXXX正常XY正常

子代表正常杂合子女正常男性现型女性性患者男性患者概率1/41/41/41/4

概率比1：1：1：1第82页/共137页

XD遗传病半合子男性患者与正常女性婚配

半合子男性患者XRY

XRY

正常X

XRX患者XY正常

女性

XXXXRX患者XY正常子代表现型杂合子女性患者正常男性

概率1/21/2

概率比1：1第83页/共137页图4-23抗维生素D性佝偻病

(XD遗传病)家系图抗维生素D性佝偻病第84页/共137页2XD遗传病的遗传特征

1)系谱中女性患者多于男性(约多一倍，前者病情常较轻)。2)患者双亲中必有一方患病，致病基因的传递具交叉遗传特点。如果双亲无病，则来源于新的突变。3)男性患者的女儿全部发病，儿子均正常，女性患者的子女中，各有1/2发病。

4)可见连续几代中都有患者，连续传递。第85页/共137页交叉遗传(crossinheritance)：X连锁遗传中男性的致病基因只能从母亲传来，也只能传给女儿，不存在男性向男性传递，称为交叉遗传。第86页/共137页

低磷酸盐血症(抗维生素D佝偻病)

身材矮小,可伴有佝偻病或骨质疏松症的各种表现图4-24

低磷酸盐血症患者第87页/共137页图4-25遗传性肾炎(XD遗传病)家系图遗传性肾炎第88页/共137页(四)X连锁隐性遗传病：与一种性状或遗传病有关的基因位于X染色体上，基因是隐性的，并随着X染色体的行为而传递，其遗传方式称为X连锁隐性遗传或X连锁隐性遗传病(X-linkedrecessiveinheritance,XR)。第89页/共137页

1婚配类型与子代发病风险

XR遗传病正常男性与女性携带者婚配正常男性XY

X

Y

女性携XaXaX携带者XaY患者

带者

XaXXXX正常XY正常

子代表正常女性携正常男性

现型女性带者男性患者

概率1/41/41/41/4

概率比1：1：1：1第90页/共137页

XR遗传病半合子男性患者与正常女性婚配

半合子男性患者XaY

XaY

正常XXaX携带者XY正常

女性

XXXXaX携带者XY正常子代表现型女性携带者正常男性

概率1/21/2

概率比1：1

第91页/共137页

XR遗传病半合子男性患者与女性携带者婚配

半合子男性患者XaY

XaY

女性XXXa携带者XY正常

携带者

XXaXaXaXa患者XaY患者子代表女性女性正常男性现型患者携带者男性患者

概率1/41/41/41/4

概率比1：1：1：1第92页/共137页2XR遗传病的遗传特征

1)男性患者较女性患者多，系谱中往往只有男性患者。

2)双亲无病时，儿子有1/2的可能发病，女儿则不发病，儿子如果发病，母亲肯定是携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者，如母亲不是携带者，则来源于新的突变。

第93页/共137页3)男性患者的兄弟、外祖父、舅舅、姨表兄、外甥、外孙也有可能是患者。

4)系谱中常看到几代经过女性携带者的传递，男性发病的现象；如果是女性患者，其父亲一定是患者，母亲一定是携带者。第94页/共137页

图4-26假性肥大性肌营养不良(XR)

3XR遗传病举例⑴假性肥大性肌营养不良第95页/共137页例：假肥大型进行性肌营养不良(Duchenne型进行性肌营养不良)﹡进行性加重的肌肉萎缩和无力﹡通常儿童期发病,首发症状通常是腰带肌肉无力,走路缓慢无力,特征性的Gower。第96页/共137页图4-27

假肥大型进行性肌营养不良患儿的Gowers征第97页/共137页图4-28假性肥大性肌营养不良第98页/共137页图4-29杜氏肌营养不良第99页/共137页⑵血友病A(经典型血友病或第Ⅷ因子缺乏症)﹡基因定位：Xq28XR﹡临床表现：自幼在轻微外伤后出血不止，大量出血罕见,皮下出血可形成血肿,关节肌肉出血常累及膝关节致跛行,严重者因颅内出血死亡。﹡病因：编码凝血因子Ⅷ基因突变,点突变,缺失插入等。第100页/共137页图4-30欧洲王室第一代血友病基因携带者为英国的维多利亚女王，XR遗传病系谱涉及欧洲多个国家的王室成员第101页/共137页(五)Y连锁遗传：致病基因位于Y染色体上，并随着Y染色体而传递，只有男性才出现症状。这种遗传方式称为Y连锁遗传(Y-linkedinheritance)。

第102页/共137页这类致病基因只由父亲传给儿子，儿子传给孙子。女性不会出现相应的遗传性状或遗传病，这些基因控制的性状，只能在雄性个体中表现。图4-31外耳道多毛症患者第103页/共137页图4-32外耳道多毛症系谱（Y连锁遗传）第104页/共137页四影响单基因遗传病分析的几个问题(一)外显率(penetrance)：具有某一显性基因(通常是杂合子)的个体在一个群体中得以表现的百分比。外显率等于

100%时为完全外显(completepenetrance)，低于100%时为外显不全或不完全外显

(incompletepenetrance)。第105页/共137页

群体调查：

多指(趾)表现型人数为20人

具有该致病基因的人数为25人外显率=20/25=80%

外显率与表现度是两个不同的概念。区别在于外显率阐明了基因表达与否，是个“质”的问题，而表现度说明在表达前提下的表现程度如何,是“量”的问题。第106页/共137页视网膜母细胞瘤是常染色体显性遗传病，常表现为不规则显性，外显率为70％。

图4-32

视网膜母细胞瘤患者第107页/共137页系谱中，Ⅱ3表型正常，婚后生了一个患病的女儿，说明她一定是致病基因携带者，她再生孩子的患病风险为1/2×70％＝35％，系谱中所有患者生患儿的风险也是1/2×70％＝35％。图4-32

视网膜母细胞瘤系谱第108页/共137页

(二)拟表型（phenocopy）：由于环境因素的作用使个体的表现型恰好与某一特定基因所产生的表现型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型或表型模拟。

﹡先天性聋哑(AR病)表现为聋哑

﹡药物引起耳聋拟表型第109页/共137页

(三)基因的多效性(pleiotropy)：指一个基因可以决定或影响多个性状。

﹡基因产物(蛋白质或酶)直接或间接控制或影响不同组织和器官的代谢功能初级效应

﹡在基因初级效应基础上通过连锁反应引起一系列次级效应。第110页/共137页镰状红细胞贫血：基因突变异常血红蛋白镰状红细胞血液粘滞度增加局部血流停止组织器官血管栓塞组织坏死第111页/共137页镰形细胞贫血镰形红细胞正常红细胞图4-33镰形细胞贫血第112页/共137页

(四)遗传异质性(geneticheterogeneity)：是指一种遗传性状可由多个不同的遗传改变所引起。这种表现型相同而基因型不同的现象称为遗传异质性。包括基因座异质性和等位基因异质性。第113页/共137页

﹡基因座异质性：同一遗传病是由不同基因座的突变引起的。半乳糖血症

苯丙酮尿症智能发育不全

黑朦性痴呆第114页/共137页﹡等位基因异质性：同一遗传病是由同一基因座上的不同突变引起。例如：Dystrophin基因的不同改变，可引起症状严重的Duchenne肌营养不良，也可引起症状较轻的Becker肌营养不良。第115页/共137页

(五)遗传早现(anticipation)：指一些遗传病(通常为AD病)在连续几代的遗传中，发病年龄提前且病情严重程度逐代增加的现象。第116页/共137页

图4-34脊髓小脑性共济失调系谱遗传早现举例(患者下方的数字示发病年龄)第117页/共137页图4-35遗传早现(患者右上方的数字示发病年龄)第118页/共137页(六)从性遗传(sex-conditionedinheritance)：指常染色体上的基因，在表型上受性别影响而显示男女分布比例上或基因表达程度上的差异。秃顶(AD病)：男性明显多于女性

杂合子男性秃顶

女性不表现

原因：秃顶基因能否表达还受雄激素的影响第119页/共137页﹡从性遗传和性连锁遗传的表现形式都与性别有密切的关系，但它们是两种不同的遗传现象。性连锁遗传的基因定位于性染色体上，从性遗传的基因位于常染色体上。图4-36秃顶患者第120页/共137页

(七)限性遗传(sex-limitedinheritance)：常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一定性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。﹡由于解剖学结构上的性别差异造成的,也可能受性激素的影响。如女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺癌等。第121页/共137页

(八)遗传印记(geneticimprinting)：一个个体的一对等位基因因分别来自父亲和母亲而表现出功能上的差异，所形成的表型也有不同，这种现象称为遗传印记或基因印记(genomicimp