院内获得性肺炎的抗生素治疗进展

关于院内获得性肺炎的抗生素治疗进展2023/3/71第1页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/72医院获得性肺炎（HAP)的定义住院后48小时发生的肺炎发热白细胞升高脓性分泌物胸片新出现的浸润影发病率：5-10/1000次住院气管插管病人：比例增加20倍病死率：高达70%1/3－1/2由感染直接造成病死率更高：合并菌血症，绿脓或不动杆菌感染第2页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/73第3页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/74HAP的感染途径和危险因素感染途径：口咽部定植菌的微量吸入气管插管气囊上方污染分泌物的积聚（VAP)危险因素：病人本身基础疾病各种急慢性疾病、昏迷、营养不良、长期住院感染控制措施不当不洗手、呼吸治疗仪器消毒不严各种干预措施镇静药物、激素和免疫抑制剂、气管插管、复杂大手术、抗生素滥用、胃管肠内营养第4页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/75HAP的诊断步骤第一步：是不是HAP？50例气管插管患者：发热、肺部浸润影，怀疑HAP19例（38%)确诊为HAP18例（36%)其他部位的感染8例（16%)没有感染，其他原因引起的发热。Chest1994,106:221类似HAP的其他临床问题心衰、肺不张、肺血栓栓塞、药物反应、肺泡出血、ARDS诊断方法：详细的病史询问和体格检查胸片（正、侧位）、血气和生化检查血培养、胸水的常规检查和培养第5页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/76CPIS(Clinicalpneumoniainfectionscore)评分CPIS评分 0 1 2气道分泌物 少 多 多＋脓性胸片 无浸润 弥漫性浸润 局灶性浸润体温（oC） 36.5and38.4 38.5and38.9 39or36白细胞（mm3） 4000and10000 <4000or>11000 <4000or>11000+杆状核50%PaO2/FiO2 >240orARDS 240,无ARDS气道吸出物 1+或没有生长 >1+ >1+，并且同革兰染色结果一致细菌培养 AmRevRespirDis,1991:143,1121GuidelinesforHAP.SeminRespirCritCareMed2002,23:457第6页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/77HAP的诊断步骤第二步：HAP的病原菌？咯痰：直接涂片，革兰染色、抗酸染色，为经验性抗生素的选择提供线索可以为可能的耐药菌提供药敏结果经气管插管吸痰培养阳性仅代表上、下呼吸道的细菌定植阴性结果具有更大的临床意义结合纤维支气管镜的定量培养：PSB>103CFU/mlBAL>104CFU/ml第7页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/78HAP的诊断步骤第三步：确定HAP的严重程度？重症HAP的定义：收入ICU机械通气，或需要FIO2>35%以维持PaO2>90%CxR迅速进展，呈多叶改变，或肺空洞形成严重全身性感染休克(SBP<90mmHgorDBP<60mmHg)应用血管收缩药物>4hr尿量<20ml/h或4hr总量<80ml急性肾功能衰竭需要进行透析AmJRespirCritCareMed,1996:153,725第8页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/79决定HAP预后的危险因素：高龄、疾病终末期、快速进展的致死性疾病高度耐药细菌的感染胸片：双侧肺浸润呼吸衰竭不恰当的抗生素治疗（最重要因素，OR5.8)Torres.AmRevRespirDis1990;142:523.第9页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/710HAP抗生素治疗面临的困难细菌定植－气管支气管炎－HAP气道分泌物经常培养出多种耐药细菌确保抗生素能覆盖所有可能的致病菌，需要广谱抗生素在没有感染的病人使用广谱抗生素有害！KollefMHetal.Chest1999;115:462-474.第10页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/711早期选择适当抗生素治疗的影响因素药敏和流行病学资料：病人自身定植细菌的监测MRSA、绿脓、鲍曼不动：VAP的阳性预测值62%、52%、24%机械通气72hr内分离出MRSA、绿脓、鲍曼不动：有意义当地（医院、ICU病房）的耐药菌监测患者和临床特点：疾病严重程度、基础病、住院时间MRSA：抗生素使用史、激素、COPD第11页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/712HAP患者的划分:ATSConsensus（1996年）疾病严重程度轻中度重度危险因素危险因素表1表2表1表3表3任何时间发病任何时间发病早期发病1–4天晚期发病>4天任何时间发病否有否有第12页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/713表1：轻中度医院获得性肺炎，无危险因素，任何时间发病，或早期发病的重度医院获得性肺炎**除外免疫功能抑制患者第13页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/714表2：轻中度医院获得性肺炎，有危险因素，任何时间发病**除外免疫功能抑制患者**如果明确军团菌感染，可加用利福平第14页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/715表3：重度医院获得性肺炎，有危险因素，早期发病，或晚期发病的重度医院获得性肺炎*除外免疫功能抑制患者**氨曲南仅对肠道革兰阴性菌有作用，如果怀疑革兰阳性菌或流感嗜血杆菌感染，不应与氨基糖甙类合用第15页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/716早期中期晚期135101520链球菌流感杆菌MSSAMRSA肠杆菌肺克，大肠绿脓杆菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌入院天数消化链球菌GuidelinesforHAP.SeminRespirCritCareMed2002,23:457第16页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/717住院时间<7天7天加酶抑制剂的抗生素1GC/2GC加酶抑制剂的抗生素or3GC＋氨基糖苷orFQ碳青酶烯＋氨基糖苷orFQ或加酶抑制剂的抗生素AB=0AB+AB=0AB+HAP经验性抗生素的选择GuidelinesforHAP.SeminRespirCritCareMed2002,23:457第17页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/718早期选择适当抗生素治疗的影响因素支气管分泌物直接镜检：快捷：2hr内出结果BALF离心、革兰染色观察吞噬细菌的细胞比例(>2%):敏感性94%、特异性92%镜检结果与细菌培养结果比较抗生素特点和药代动力学：氨基糖苷：优点：杀菌剂、浓度依赖、抗生素后效应、与内酰胺协同缺点：血浆浓度低、肺组织穿透差、低pH环境下失活第18页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/719早期选择适当抗生素治疗的影响因素抗生素特点和药代动力学：氨基糖苷气管内给药：85例VAP：全身用药内酰胺＋氨基糖苷妥布霉素40mgtid，气管滴注NStid，气管滴注GNB的清除率：68%vs31%3代、4代头孢菌素对绿脓有活性：头孢他啶、头孢哌酮；对G+活性稍差对绿脓无活性，但是对MSSA活性强：头孢曲松、头孢噻肟第19页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/720早期选择适当抗生素治疗的影响因素抗生素特点和药代动力学：碳青酶烯：亚胺培南：对大多数G+（除MRSA和肠球菌）、G-、厌氧菌；缺点：癫痫（肾功能不全）美罗培南：G+菌活性弱于亚胺培南，但GNB强，对某些亚胺培南耐药的绿脓有效头孢哌酮/舒巴坦：457例肿瘤粒细胞缺乏伴发热(EurJClinInfectDis1996,15:625)Imi500mgq6h＋van1gq12h 头孢哌酮/舒巴坦2gq8h+van1gq12h临床有效率73% 74%恶心、呕吐 11% 0.5%伪膜性肠炎 5% 0第20页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/721早期选择适当抗生素治疗的影响因素抗生素特点和药代动力学：氟喹喏酮：环丙沙星是对GNB（包括绿脓）活性最强的药物组织浓度高（支气管粘膜、中性粒细胞、肺泡巨噬细胞）即使中度敏感，仍可以用于HAP治疗新氟喹喏酮（莫西沙星、加替沙星）：对G+、厌氧菌活性增高第21页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/7228种抗生素对12319株革兰阴性菌总覆盖率(1994~2002)S％第22页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/7232003年北京医院、协和、北大医院细菌室资料第23页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/7242003年北京医院、协和、北大医院细菌室资料第24页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/7252003年北京医院、协和、北大医院细菌室资料第25页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/7262003年北京医院、协和、北大医院细菌室资料第26页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/7272003年北京医院、协和、北大医院细菌室资料第27页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/7282003年北京医院、协和、北大医院细菌室资料第28页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/7292003年北京医院、协和、北大医院细菌室资料第29页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/730绿脓杆菌在院内感染G-菌中占第一位

1994-2002全国革兰阴性菌监测（NPRS)陈民钧，王辉.中华医学杂志.2003,83:375第30页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/731全体标本 呼吸道常见病原菌菌

名 % 菌数 绿脓杆菌 21 2126 大肠杆菌 18 1868 肺炎克雷伯菌 14 1449 鲍曼不动杆菌 11 1066 阴沟肠杆菌 9 972 嗜麦芽胞菌 3 315 枸橼酸杆菌属 3 299 假单胞菌属 2 228 不动杆菌属 2 183 乙酸钙不动 2 180 变形杆菌群 3 345 菌

名 % 菌数 绿脓杆菌 25 1486肺炎克雷伯菌 16 962鲍曼不动杆菌 11 677阴沟肠杆菌 10 576大肠杆菌 5 431嗜麦芽胞菌 4 233陈民钧，王辉.中华医学杂志.2003,83:375第31页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/732绿脓杆菌敏感性

欧洲，1999(SENTRY)GalesACetal.ClinInfectDis.2001;32:S146-S155.%Susceptible第32页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/7331994-2002间2524株绿脓杆菌的总耐药趋势S%中国NPRSdata第33页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/734普通病房与ICU绿脓杆菌敏感性PUMCH，1999-2003dataS％第34页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/735不同抗生素使用与绿脓杆菌耐药发生的关系绿脓杆菌是最重要的革兰阴性致病菌任何抗生素使用均会导致绿脓杆菌的耐药，但不同抗生素对于产生耐药的危险性不同采用CoxproportionalHazardratios对这一问题进行研究头孢他啶

0.8,哌拉西林

5.2(Piperacillin-tazobactam),环丙沙星

9.2,亚胺培南

44

CarmelliAAC,43(6):1379-1382第35页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/736北京协和医院MDRP院内感染危险因素分析病例－对照研究

时间：1999年1月－2002年12月多药耐药绿脓杆菌：亚胺培南、头孢他啶、环丙沙星、哌拉西林18mmforceftazidimeandcefepime,

21mmforciprofloxacin,16mmforimipenemandmeropenem,

18mmforpiperacillin.B.Cao.JournalofHospitalInfection.2004,57:112-118

第36页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/737研究结果MDRP组(n=44)

对照组(n=68)：全敏感绿脓杆菌感染B.Cao.JournalofHospitalInfection.2004,57:112-118

第37页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/738表1.MDRP院内感染危险因素单因素分析

No.(%)ofpatients PvaluesVariebles MDRP Control 年龄,mean(SD) 6019 5019 0.011*男性 26(59) 40(58.8) 0.978ICU 21(47.7) 11(16.2) 0.001*COPD/支扩 17(38.6) 9(13.2) 0.002*恶性肿瘤 8(18.2) 22(32.3) 0.089心－脑血管病 12(27.3) 15(22) 0.529APACHEII,mean(SD) 167.5 11.86.6 0.001*机械通气 23(52.3) 7(10.3) <0.001*多种致病菌 35(79.5) 35(51.5) 0.003*15天前使用抗生素

哌拉西林 5(11.4) 11(16.2) 0.477

头孢曲松/头孢噻肟 10(22.7) 24(35.3) 0.158

头孢他啶 10(22.7) 10(14.7) 0.279

头孢吡肟 3(6.8) 2(3) 0.616

氟喹喏酮 15(34) 10(14.7) 0.016*

亚胺培南/美罗培南 29(65.9) 4(5.9) <0.001*

B.Cao.JournalofHospitalInfection.2004,57:112-118

第38页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/739表2.MDRP院内感染危险因素Logistic回归分析

Variebles Pvalue OR 95%CI 年龄60ys 0.374 10.01 0.98-1.05ICU 0.56 0.657 0.16-2.7COPD/支扩 0.182 2.96 0.602-14.56APACHEII16 0.977 1.001 0.916-1.095机械通气 0.010* 8.19 1.65-40.7多种致病菌 0.306 2.035 0.522-2.936氟喹喏酮 0.188 2.749 0.61-12.4亚胺培南/美罗培南 <0.001* 44.8 9.16-219

B.Cao.JournalofHospitalInfection.2004,57:112-118

第39页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/740ClassrestrictionofcephalosporinusetocontroltotalcephalosporinresistanceinnosocomialKlebsiella.

目的：限制头孢菌素的使用是否会降低头孢他啶耐药的克雷伯菌发生率？500张床，2年前瞻研究，内外科成年住院病人对照：95年不限制头孢菌素干预:96年进行，严格限制头孢菌素的使用，除了儿科感染手术单剂头孢菌素预防急性细菌性脑膜炎自发性细菌性腹膜炎淋球菌感染Rahaletal.JAMA.1998;280:1233-1237.第40页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/741Rahaletal.JAMA.1998;280:1233-1237.55581971995所有头孢菌素(gms)亚胺培南(gms)19961106474%Change-80141ClassrestrictionofcephalosporinusetocontroltotalcephalosporinresistanceinnosocomialKlebsiella.

第41页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/742Rahal,etal.JAMA.1998;280:1233.NumberofpatientswithESBL对头孢菌素耐药的肺炎克雷伯菌

比例下降第42页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/743但是，却以对泰能耐药的绿脓杆菌的增加

为代价！Rahal,etal.JAMA.1998;280:1233.Numberofpatientswith

imipenem-resistantPaeruginosa限制头孢菌素的使用，直接导致亚胺培南的使用量增加了140%第43页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/744Rahal的反思Rahal,etal.CID.2003;36:1271.第44页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/745绿脓杆菌感染：慎重使用亚胺培南！理由：亚胺培南最容易产生耐药。哌拉/三唑－泰能在HAP和腹膜炎的比较。治疗失败率(%) 哌拉/三唑 泰能 pHAP 17% 29% 0.09急性腹膜炎 5% 7%

绿脓杆菌HAP 10% 50% 0.004绿脓杆菌耐药 1/21 12/24另两项绿脓杆菌肺炎的临床研究中，泰能的疗效分别比头孢他啶和环丙沙星差！（Norrby.JantimicrobChemother1993,927;Fink.AntimicrobAgentsChemother1994,547)(JaccardCetal.AAC1998，2966)第45页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/746绿脓杆菌感染：慎重使用亚胺培南！呼吸机相关性肺炎（VAP)中亚胺培南的使用原则（Trouillet.AmJRespirCritCareMed.1998，157:531）近两周使用过广谱抗生素，有多药耐药绿脓杆菌感染的危险机械通气时间7天其它情况下，抗绿脓杆菌的头孢菌素，单用或联合一种氨基糖苷类。第46页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/747绿脓杆菌感染：联合治疗的争议1972-1981年。410例绿脓杆菌菌血症（70%为中性粒细胞缺乏）

治疗方案

治愈率（％）氨基糖苷类(128) 29内酰胺类(90) 71联合用药(156) 72不恰当治疗(36) 14 Bodeyetal.ArchIntMed1985第47页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/748绿脓杆菌感染：联合治疗的争议1992-1996年，芬兰。134例绿脓杆菌菌血症

治疗方案 病例数 死亡率％氨基糖苷类 38 55内酰胺类 21 29联合用药 41 27环丙沙星 11 9 KuikkaAetal.MicrobioInfectDis1985，701-8第48页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/749200例绿脓杆菌菌血症在合并院内获得性肺炎（HAP)的患者中单药治疗组：病死率88%（7/8）联合治疗组：病死率35%（7/20）

HilfM，etal，AmJMed，1989，87:540第49页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/750欧洲、多中心、随机临床试验129例肿瘤、粒细胞缺乏患者，革兰阴性菌败血症Azlocillin＋amikacinCeftazidime+amikacin3天Ceftazidime+amikacin9天：疗效最好在绿脓杆菌败血症中，治疗成功率Ceftazidime+amikacin3天：38%（5/13）Ceftazidime+amikacin9天：89%（8/9）

EORTCInternationalAntimirobialtherapy.NEnglJMed，1987，317:1692第50页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/751内酰胺类与内酰胺类＋氨基糖苷

荟萃分析研究对象：非粒细胞缺乏sepsis革兰阴性菌

Nstudies Npatients MTvs-AgCT Relativerisk(95%CI)Allcausefatality 43 5527 0.9(0.77-1.06)Treatmentfailure 63 6616 0.87(0.78-0.97)*Bacterialsuperinfection 27 3085 0.79(0.59-1.06)Bacterialcolonization 14 1635 0.86(0.63-1.17)Adverseevents 39 4945 0.91(0.80-1.04)Nephtotoxicity 45 5213 0.36(0.28-0.47)* PaulMetal.43rdICAACL-621，2003第51页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/752绿脓杆菌感染：治疗原则首先区别定植和感染绿脓杆菌感染单药/联合治疗的争论还没有结束。缺乏严格的大规模、随机、对照临床实验下列情况下考虑联合治疗绿脓杆菌肺炎合并菌血症感染性心内膜炎在细菌耐药高发地区，先联合用药，等药敏结果明确后

再考虑是否停用一种药物。权衡利弊，使用多粘菌素第52页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/753多药耐药绿脓杆菌感染的治疗选择多药耐药的绿脓杆菌和不动杆菌，polymyxinB和polymyxinE（colistin)可能是最后而又无奈的选择。KwaSingaporeGeneralHospital（43rdICAACk-701)26例PolymyxinB25万－75万uivBid，平均15.8天细菌清除率53.8%；临床有效率96.2%毒性小:治疗前后血肌苷无显著性差别NewYorkColumbia-PresbyterianMedicalCenter（43rdICAACk-702)20例PolymyxinB，平均19.6天毒性小:肾毒性5%第53页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/754限制某些抗生素的使用是否会降低

绿脓杆菌的耐药率？

回顾性研究对照：95年－96年，不限制干预:1998-2000年，头孢他啶用量减少44%亚胺培南减少用量18%氨曲南用量增加57%环丙沙星、妥布霉素变化不大Regaletal.Pharmocotherapy.2003;23:618-24.第54页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/755限制某些抗生素的使用是否会降低

绿脓杆菌的耐药率？

Regaletal.Pharmocotherapy.2003;23:618-24.第55页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/756－内酰胺/-内酰胺酶抑制剂替换头孢菌素对细菌耐药的影响抗生素策略：限制头孢菌素、亚胺培南、克林霉素的使用增加－内酰胺/-内酰胺酶抑制剂的量结果：MRSA感染率下降（21.9－17.2/1000discharges;p=0.03)头孢他啶耐药的肺炎克雷伯菌下降（8.6－5.7/1000discharges;p=0.02)Landmanetal.ClinInfectDis.1999;28:1062-6.第56页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/757循环使用抗菌素策略

一项为期4年的前瞻性临床研究

（AmJRespirCritCareMed2000;162(3pt2):837）法国Bordeaux大学教学医院MICU。共纳入3,455例呼吸机相关肺炎（VAP），为期4年。策略：抗菌素循环使用，限制以前常用的环丙沙星和头孢他啶经验用药。其他抗生素“轮换”：阿莫西林/克拉维酸、头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡肟每种1个月。可同时选用一种氨基糖苷类抗生素。万古霉素的使用参照ATS指南。结论：在VAP致病菌中绿脓杆菌、洋葱霍尔伯德菌、嗜麦芽窄食单胞菌、鲍曼不动杆菌分离率降低；耐药率减少，敏感性增加。对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌的分离率增加（40％升到60％〕。第57页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/758不动杆菌院内感染不动杆菌院内感染的危险因素:机械通气、静脉导管Late-onsetHAP：5－7天后不动杆菌天然对多种抗生素耐药－内酰胺酶：98％产头孢菌素酶氨基糖苷修饰酶：28％金属酶：OXA、IMP、VIMPBPs结构改变第58页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/7591994-2001间1304株鲍曼不动杆菌的总耐药趋势第59页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/760舒巴坦在不动杆菌感染中的价值本身是一种－内酰胺酶的抑制剂:克拉维酸三唑巴坦同时还是一种合成的－内酰胺抗生素化学结构上：与氨基青霉素（Aminopenicillins)相似体外对不动杆菌／脆弱拟杆菌有高活性而头孢菌素往往无效作用机理：与PBPs结合第60页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/761氨苄西林／舒巴坦对不动杆菌的体外活性Study Country Ampiillin/sulbactam ComparatorsMurrayetal,1994 NorthAmerica 81.4% Imipenem100%; USA piperacillin/tazobactam66.8% ceftazidime64.7% ciprofloxacin63.4%Garcia-Arata,1996 Europe 97% Carbapenems99% Spain piperacillin/tazobactam60% ceftazidime25%Shietal,1996 Asia 66.5% Imipenem98.7%; Taiwan piperacillin/tazobactam55.6% ciprofloxacin96.8% ceftazidime55.8%第61页，共69页，2023年，2月20日，星期日2023/3/762氨苄西林／舒巴坦治疗不动杆菌的临床研究呼吸机相关肺炎:WoodGC,etal.CID;2003,34:142577例VAP氨苄西林／舒巴坦治疗组：14例；