课题开题报告模板

课题开题报告模板一、课题目的及研究义1、题目的本课题主要目的是解决生理条件下荷正电的多肽类药物口服给药生物利用度低的问题肽（CPPs）是一种具有穿细胞膜能力的短肽，因携带大量的正电荷，可通过静电相互作用与荷负电的多肽蛋白类药物自组装形成纳米粒助穿过消化道上皮进入血液循环对于荷正电的生物大分子无吸收促进作用。本课题拟构建一种由CPPs介的纳米递药系统，以乳酸羟基乙酸共聚物为架材料，制备可生物降解米粒，通过表面修饰寡聚精氨酸赋予该纳米粒穿膜能力，用其包载多肽药物和荧光探针，Caco-2细为体外模型，评价CPPs的链度和纳米载药系统的粒径对于多肽药物穿透生物膜能力的影响。2、究意义（）种新型的给药系统，其表面修饰的寡聚精氨酸可以提高荷正电多穿透消化道上皮进入血液循环的能力多肽药物经由口服途径给药可以到达所需的治疗浓度于载药物的纳米粒可防止药物在化道的分解，提高药物在消化道中的稳定性。因此寡聚精氨酸修饰的纳米粒能够增加多肽口服给药的血药浓度患由于频繁静脉注射带来的痛苦。（用载体包载药物以减少穿膜肽直接与多肽药物结合产生的电荷损失携带药物穿透单层细胞的能力。因此，缩短肽链的CPP可能具有与原长度CPP同样的生物活性，对于降低药物的毒副作用有着重要意义。二课研状随着生物技术的发展，蛋白质多肽类药物在临床上的应用越来越广泛。多肽涉及人体的激素、神经、细胞生长和生殖等各个领域，可被广泛地应用于医疗、卫生、保健、食品、化妆品等方面。多肽类药物的主要特点是用量小，生物活性强，对癌症、自身免疫性疾病、记忆力减退、精神失常、高血压和某些心血管及代谢等疾病有显著的疗效和广泛的应用前途。<?xml:namespaceprefixons="urn:schemas-microsoft-com:office:office"常用的多肽蛋白类药物因为具有以下特性，导致难以透过细胞膜进入血液：（）体消化道内存在多种降解多肽蛋白的酶，药物口服进入体内后易被分。

（）肽蛋白亲水性强，亲脂性弱，不易透过由脂质双分子层构成的细胞膜（）肽蛋白类分子水化半径较大，无法通过自由扩散或膜通道等形式穿过胞膜。由于口服给药方式的多肽蛋白类药物无法入血，不能达到治疗剂量的血药浓度，故临床上一般常用剂型为注射剂或冻干粉针剂糖病为例为严重的病人一般一天要接受两至三次的注射，不仅患者的依从性差，也增加了药物的毒副作用。因此，相对于注射制剂，蛋白质多肽类药物的口服给药制剂更具优越性多肽类口服给药的研究方向主要集中在生物粘附，消化道蛋白酶抑制剂，吸收促进剂的开发等方面。近年来，一些具有细胞膜穿透能力的多肽，如ATMPGPEP-1、penetratin、寡聚精氨酸等由于它们具有能穿过胞膜而保持其完好无损的特点而逐渐成为关注的焦点类天然或合成具水溶性低解性并通过非吞噬作用进入各种细胞膜的多肽为穿膜肽cell-permeablepeptides,CPPs)目前对穿膜肽的穿膜机制还不完全清楚。穿膜肽对生物大分子的转运效率高不能基本无毒其以通过共价键或非共价键偶合等方式携带各种生物大分子透过细胞膜经实验证实的这些大分子有基因白质和多肽以及纳米颗粒和脂质体等于穿膜肽具有极佳的穿膜效率和较高的安全性此望成为促进生物大分子药物口服吸收的有力工具。寡聚精氨酸penetratin等CPPs已在促进胰岛素的口服吸收研究中取得了显著效果。组成这些小分子穿膜肽的氨基酸大多是碱性氨基酸带有正电荷通过与细胞表面的负电荷静电结合可能引起胞吞用和核小体蛋白的聚集导药物穿透细胞膜目前已有文献报道利用穿膜肽携带正电的特征过电相互作用与荷负电的多肽蛋白类药物自组装形成纳米粒助穿过消道上皮进入血液循环对荷正电的生物大分子无吸收促进作用题拟构建一种由介的纳米递药统酸羟基乙酸共聚(PLGA)为骨架材料，制备可生物降解纳米粒，打破CPPs只能携带荷负电大分子局限性，通过表面修饰寡聚精氨酸赋予该纳米粒穿膜能力，用其包载多肽药物和荧光探针，Caco-2细胞为体外模型，评价肽链长度和纳米载药系统的粒径对于单层细胞穿透能力的影响。主要参考文献[1]YoshioHayashi,KentaroTakayama,YukaSuehisa,etal.Developmentoligoarginine-drugconjugateslinkedtonewpeptidicself-cleavablespacerstowardeffectiveintestinalabsorption[J].Bioorganic&MedicinalChemistryLetters.2007;17:51295132[2]SonaliFonseca,MarkP.Pereira,ShanaO.Kelley.Recentadvancestheuseofcell-penetratingpeptidesformedicalandbiologicalapplications[J].AdvancedDrugDeliveryReviews.2009;61:–964

[3]NoriyasuKamei,MarikoMorishita,YoshimiEdaetal.Usefulnesscell-penetratingpeptidestoimproveintestinalinsulinabsorption[J].JournalControlledRelease.2008;132:–25[4]尹,郝.穿肽HIV蛋的研究进[J].免学杂志2005,Vol.23,No.12:77-81[5]El-SayedKhafagy,MarikoMorishita,NoriyasuKameietEfficiencyofcell-penetratingpeptidesonthenasalandintestinalabsorptionoftherapeuticpeptidesandproteins[J].InternationalJournalPharmaceutics.2009;381:–[6]崔殉李来,张振清.胞模型在药物制剂学研究中的应[J].解军药学学报2009,Vol.25,No.1:59-61三、课题主要内容与基本思路1、要内容（）文献报道的活性较高的，，中筛出穿透单层细胞能力最强的穿膜肽。（）建本实验设计的递药系统。（）过Caco-2细模型，利用荧光探针示踪和HPLC评本课题构建的递药系统的透过细胞能力。2、本思路（）用固相合成法合成R6、R8R10系列多聚精氨酸类的穿膜肽。（）立Caco-2细模型。（）过Caco-2细模型体外模拟消化道上皮细胞，利用HPLC筛出透过细胞能力最强的穿膜肽。

（）别使用亮丙瑞林和具有荧光的香豆素作为模型药物，使用P、PLGA-PEG-NHS-CPP混包载，建不同粒径的纳米递药系统。（）过Caco-2细模型，利用HPLC和光针示踪进行不同粒径的纳米递药系统的包封率、载药量、透过细胞能力等参数的测定，筛选出最优的递药系统。3、新点本课题建立的纳米递药系统解决带正电荷的多肽无法通过电性作用与穿膜肽结合的问题更的多肽类药物可经由口服途径给药时该系统的构建有望降低穿膜肽介导过程中产生的的毒副作用。以上两点都具有很强的创新性。4、点（）如何使表面修饰多聚精氨酸膜肽的纳米粒具有较强的稳定性和透过细胞的能力（）何使递药系统获得较高的包封率和载