肿瘤疫苗及其应用

肿瘤免疫 治疗性肿抗体治过继细胞免肿瘤免疫监是指免疫系统统在控制肿瘤中起重要作用 免疫抑制者 移植受者 性、获得性免疫缺患者发生肿瘤 性升高从肿瘤患者体内分离出的细胞毒T淋巴细胞能在体自体或HLA-匹配的肿瘤细各种形式的免疫治疗方法在动物模型和多达40给肿瘤患者输注纯化的肿瘤相关抗原，可导致肿瘤消肿瘤免疫编辑理肿免疫瘤细胞，并且通过多种途径肿瘤细胞的过免疫 免疫用，从而不断增殖形成临可以检测到的肿肿瘤免疫逃逸机制肿瘤细胞细胞缺乏共刺激分子如B7-1/CD80和B7-2/CD86对免疫对免疫细对胸腺对T CD8T细胞活化的抑制。机体肿瘤状态时调节性T细胞(regulatoryTcells，Treg)对DC细胞的 耐受性树突状细胞(tolerogenicdendriticcell，tDC)。 对髓源性抑制性细胞的影髓系抑制性细胞(myeloid—derivedsuppressorcells，炎症部位大量，通过多种机制发挥免疫抑制作用。GCSF、VEGDSDC肿瘤对免疫细胞因子影op、TβI4I1、VEGFIDOCX7Foxp3N、CSFIL10TGβTe TGβIL-4。抑制Thl型免疫应答，介导Th2型细胞的发育，抑抗肿瘤免熟及对抗原的趋化反应，促使其表面HLAII类分子， VEGF。促进肿CD34造血干细胞向DC的分化具有抑制作用，从而进一步影响特异性滞于G1期，增殖受抑；IDO作用下色氨酸的代谢产物存COX2。环氧合酶2， (P生物合成限速。引起免疫细胞凋；通过诱导PGE2的产生，细胞和细胞的抗瘤活性，并可抑细胞合成抗体，从而使体抗瘤能力下成。肿瘤对胸腺功能微环境广泛破坏相关。治疗性肿 的策肽 （一）免疫佐（I）合免疫后可增强免疫反应。不完全Freund氏佐剂;皂角苷QS-21;某些细胞因子等已在动物模型和人类的实验中证明可提高的免疫原性。 （PP）（PRLN，R物BG,Detox）作肿瘤 的疫佐已经使用多年。细菌中未甲基化二核苷酸C具有强的性这些细产可细胞达LR成员结合，激活或诱导固有免疫细胞成节），抗原递呈，诱导CTL，靶向传递抗 （二）热休克蛋热休克蛋白(SP是细胞在应激条件下产生的一类高度保守的蛋白。HSP与蛋白过程中生的各肽成复合。用SP－肽复合物免疫动物可引起针对肽而不针对热休克蛋白本身的强烈疫反HSP 既可带来源肽（无需知道其序列和免疫原性）同对具有免疫刺激活。床。HSPs／肽复合物作为肿 具有如下优点免疫后可以激活多个CTL克隆，有可能同时同一肿PCHHSCTHS／肽复合物的HSP本身具有免疫佐剂的作用，用 时省略了规蛋白免疫需 临床研究较多的几种Hsps／肽复合鳞状细胞癌、肾癌，进行国际性、多中心、双盲的Ⅲ期床治疗观HPHSP90抑Hp在瘤胞存过中非重要的作它是很癌 通路的重组成分；HSP90已为抗肿的新。（三）细胞因子肿胞因子（如，IL-2IL-18IL-12GM-CSF,IFN,瘤的强大天然佐剂。细胞因子肿瘤将细胞因子治疗与肿瘤结合，在结肠、肾、肿瘤以及白血病和淋巴瘤有较好的应用细胞因子肿 大致分为三种混合自体瘤细胞-细胞因子肿 的细胞或含细胞因子的合成材料microspheres)混合 细胞因 转染自体瘤细 优点：保 与肿瘤抗原匹配；缺点 化价格昂贵；费人力细胞因 转染 瘤细胞(系 优点：用肿瘤细胞系有许多方便之处，可 量细胞；缺点：要 与肿瘤有共同抗原 中效果最好的是IL-12和GM- 许多肿瘤动物模型实验表I2苗可I1在瘤的微环境中达到高而持久局部，抑制瘤生长或使肿瘤完全消， 恶转抑制处肿的生长更重要的，I2一些动显示久的统免，对肿瘤再 具有保护作可在其起关键抗肿瘤作。IL- 成员IL-23、IL-27抗肿瘤作用得到以I2I12导入瘤细做成苗进行现单纯以I2或I12 的 更有效，因为I2和I2均为细胞调节因两者可能产生协同作，并诱许多他的胞因产生。 的有效已在临床前试验中得到证（四）树突状细树突状细胞(C是能启动有效细胞反应的最强的抗原P扩增方法的建立为在肿瘤治疗中的应用创造了条件。在发抗肿瘤免疫。能有效地摄取和加工抗原，而且高表达HCIII基于DC的肿 的构建策略主要有修饰目前修饰DC 主要有两类A肿瘤抗经抗原致敏后可以有效地将抗原递呈给细胞，而的 入，抗肿瘤免疫反应，且有效递呈抗原的时间更长。B细胞因在呈抗原程中重要，将细胞因子(GCSF、IF、I1、7) 转入以高行 饰又重选经细胞因子 修饰后的增能力显增，并诱导强的抗肿瘤免疫反由于单一细胞因 修饰的 作用有限，目多联合不同细胞因 或肿瘤抗 以增强免疫作用将淋巴细胞趋化因子与黑色素瘤相关抗原gp100共转肿瘤抗原多肽负载，可在体CC的完全肿瘤细胞抗原致敏用完全肿瘤细胞抗原刺激在以问题需要量的瘤体组；肿瘤细 白提物中分复其中包括机体的某些正常抗免疫体后在诱自身免疫性疾病的潜在 。肿瘤细胞与DC融mRNA转染的转染的C 表达的抗原优HCI类途径激C8+T。在外周从其细胞过交叉激发获取抗然将些原理解肽，装到HCI类HCII类复合体上参与免疫反。由于此 无需鉴定每个肿瘤患者有效抗原，对瘤组织所需甚少 ，故对加强CD4+T细胞诱导CD8+CTL活性方面有广泛的应用前此，体外 的在输注需要当的活如，TND4配处未激或激不当引起的是疫受不免刺。激分子机制的研究为C 有效奠定基础。 癌及恶性淋巴瘤等进行I／II期临床试验。DC相关肿 研究存在如下不足之处(五 一.用作多 的肿瘤抗原的选GE1，MGE3已应用于临床试验，并有肿瘤消的 。P可产特异性瘤抗已卵巢癌、黑色素瘤等多种肿的临试验。 癌特异PSA原取的一段9个氨基酸残基肽可在外有刺激性C。过量表达的这类抗原指那些表达过量、超出维持机体自身而诱发免疫应答的抗如：HE2nu白是c2癌 ，从HE2/nu蛋中找一段膜区的肽2该段在HE2/nu＋肿瘤细中高，被 癌、性C所识目前应用临。第二代肿瘤如：人逆转录酶端粒酶hTERT多择肿瘤多肽时，可使用多价抗原多肽，以达所有残存肿瘤细胞的同时被CD8CTL和CD4辅助T细胞所识别的抗原二.佐剂的使用肽抗原与适当的(明矾沉淀物、微球体、脂、免疫刺激复合物到油水乳剂)配合，可避免肽被迅速在使用GM-CSF或大剂量IL-2等细胞因 三.增加亲和力和稳定性将多肽中的氨基酸残基进行置换是提高其与MHCLPC（六）溶 肿溶 是 特异性地在肿瘤细胞中增 并溶解肿瘤细，放瘤原激机的肿疫反接 。溶 具备的条件通 的溶瘤作用，可获得丰富的各种来自于体自身的肿瘤抗原，并且不受抗原亚细胞定位的局限而传统 则需要细胞膜蛋白作 瘤内注 可产生局 反应，募集T细胞在溶 中加载免疫增强因子，可获得高浓度局免疫因子，增 ，从而特异性溶解肿瘤细胞，直接发挥 ，并置换为肿瘤细胞 在正常细胞 能力可以大规模生产，并且质量可。在研的溶 有 、单纯疱 、牛 、麻 、逆转录毒、多 、细 、呼 、副 属、棒、冠 、小核糖核苷 等。使用得最早和多的是 根 改造的不同，溶 可分为如下三种野生型溶 加载型溶 ，在实现溶 肿瘤特异 免疫性溶 的临床试验研 （七） DNA(质粒)能够在体内表达 DNA（DNA的特点1抗原表达(ng水平)，是蛋白的千分之一到万分长达13DNA易 ，价格低廉 的安全性好，发生整合并引起肿瘤能性极 性免疫反应无关，而这正 常被快速清除的原临床试用结 肿 临床试验研究现 目，已经有多种肿瘤 方案根据原是来自宿主大致可分为异源性(ao和自性(autologous)肿苗。其中自源性肿瘤 表现著好异源。而自性瘤 用CS的基于者自身的肿瘤 ovgIII期床验可提前列患者生存期，成为FDA批准的首个治疗性肿 类物对 TAA特异性免疫反应并不足以引起有效的肿瘤排斥，免疫系统不仅需要激活而且需要被“指引”至其靶点用同一策略治疗产生不同的效果可能与肿瘤组织细胞因子的平衡状态有关。有称各种免疫治疗策略均