耐药细菌感染与治疗

关于耐药细菌感染与治疗第1页，共87页，2023年，2月20日，星期五

Contents药物选择给与治疗常见耐药菌细菌耐药现状耐药菌及其感染的药物治疗选择第2页，共87页，2023年，2月20日，星期五3试题：1.常见耐药细菌包括哪些？2.对肠球菌天然耐药的抗菌药物包括？3.

对PRSP有效的三代头孢是？4.替加环素不能覆盖的细菌是哪种菌？第3页，共87页，2023年，2月20日，星期五

细菌耐药现状四大感染之病原菌：细菌、真菌、病毒、寄生虫抗菌药物的临床地位：感染的治疗与预防涉及临床各个科室品种多、消耗量大不合应用现象普遍存在第4页，共87页，2023年，2月20日，星期五不合理用药的结果不合理用药导致:

ADRs(1/3)医药资源的浪费和医药费用的增加真菌感染发生率增加

诱导细菌耐药性的产生不合理用药--是细菌耐药性产生的重要因素。

第5页，共87页，2023年，2月20日，星期五

细菌如何产生耐药性？

为什么会出现耐药菌感染？选择？诱导突变？转导？第6页，共87页，2023年，2月20日，星期五耐药菌株极少xx抗生素暴露xxxxxxxxxx耐药菌株的选择（同一菌中耐药菌的选择）第7页，共87页，2023年，2月20日，星期五抗菌药物与耐药菌株选择的相关性MDR铜绿假单胞菌MDR、PDR不动杆菌产ESBLs菌株难辨梭状芽孢杆菌MRSAVRE喹诺酮三代头孢四代头孢菌素（头孢吡肟）

碳青霉烯类（亚胺培南/美罗培南）嗜麦芽窄食单胞菌不同菌中耐药菌的选择第8页，共87页，2023年，2月20日，星期五

诱导耐药与细菌高耐药性产生的过程

细菌自我保护，自然界抗生现象

细菌产生抗生物质人类提取这种抗生物质制成抗生素--治疗细菌感染发挥抗菌作用细菌被抗生素诱导产生灭火酶或改变代谢途径－－对抗生素产生耐药性人类开发新抗生素，细菌不断受到选择压力--细菌发生基因突变,产生新的耐药性抗生素与细菌－－不断在新基础上相互作用细菌发展为－－高耐药菌与多重耐药菌第9页，共87页，2023年，2月20日，星期五第10页，共87页，2023年，2月20日，星期五耐药基因的横向传播与转导鲍曼不动杆菌的暴发流行VRE耐药基因转给金葡菌等阳性菌第11页，共87页，2023年，2月20日，星期五

抗感染面临的挑战革兰阳性菌：MRSA，MRSEVREPRSP革兰阴性菌：产ESBL和AmpC的肠杆菌科细菌多药耐药(MDR)铜绿假单胞菌泛耐药(PDR）鲍曼不动杆菌KPC

(产碳青霉烯酶肺炎克雷伯氏菌)NDM-1超级细菌面对上百种抗菌药物?第12页，共87页，2023年，2月20日，星期五在全球范围内“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因第13页，共87页，2023年，2月20日，星期五革兰阳性耐药菌及其感染

的治疗药物选择第14页，共87页，2023年，2月20日，星期五

7449株革兰阳性球菌的菌种分布

细菌株百分比(％)细菌株百分比(％)金葡菌241732.4肠球菌属183524.6CONS280837.7粪肠球菌121916.4表皮葡185024.8屎肠球菌5006.7溶血葡萄球菌7139.6其他肠球菌1161.6人葡萄球菌320.4肺炎链球菌1672.2头葡萄球菌410.6α-溶链球菌40.1模仿葡萄球菌350.5β溶链球菌其他凝固酶阴1371.8A组240.3性葡萄球菌B组610.8C组310.4G组40.05未分型390.5其他链球菌590.8第15页，共87页，2023年，2月20日，星期五

1.MRSA及其感染的治疗1961年首次报道了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MethicillinresistantStaphylococcusaureus,MRSA）。

20世纪80年代，MRSA已在全世界的许多医院流行。第16页，共87页，2023年，2月20日，星期五金葡菌耐药性的进化金葡菌青霉素[1944]青霉素耐药金葡菌甲氧西林[1961]甲氧西林耐药金葡菌

(MRSA)万古霉素耐药肠球菌

(VRE)万古霉素[1990s][1997]万古霉素中度耐药金葡菌(VISA)[2002]万古霉素耐药金葡菌(VRSA)第17页，共87页，2023年，2月20日，星期五MRSA在中国大陆：CHINET2009协和医院40.3%北京医院78.3%新疆医科大学附属第一医院47.0%广医一附院33.6%武汉同济医院63.2%重医一附院61.9%甘肃省人民医院54.2%浙大一附院49.8%昆明一附院72.9%华山医院74.1%瑞金医院62.5%第18页，共87页，2023年，2月20日，星期五MRSA耐药机制固有耐药

是由染色体介导的耐药，其耐药性的产生与细菌产生一种独特的PPBP2a,PBP2a的产生受染色体甲氧西林耐药基因(mecA)调节。mecA基因是MRSA特有的耐药基因，在其耐药性中起决定性的作用。获得性耐药

是质粒介导的耐药。产生β-内酰胺酶：某些菌株通过耐药因子产生大量β-内酰胺酶，使不耐酶青霉素缓慢失活，表现出耐药性，多为临界耐药。主动外排系统：敏感菌亦有，当长时间受到环境中底物诱导时，系统的基因被激活，表达增加，

外排药物的功能大大增强，表现出耐药性。第19页，共87页，2023年，2月20日，星期五

MRSA感染治疗药物

万古霉素（Vancomycin）替考拉宁（Teicoplanin）

利奈唑烷（Linezolid）

链阳霉素（Streptogramins）

达托霉素（Daptomycin）用于由金黄色葡萄球菌引起的右侧

感染性心膜炎；与RIE或复杂性皮肤与软组织感染并发的由

金黄色葡萄球菌引起的菌血症。

其他：米诺环素、多西环素、利福平、克林霉素夫西地酸、奎奴普汀—达福普汀、喹诺酮类

、氨基糖苷类等第20页，共87页，2023年，2月20日，星期五

有效药物之适应症适应症万古霉素1利奈唑胺2替考拉宁3肺炎皮肤软组织感染血流感染CRBSI受FDA警告？FDA没批感染性心内膜炎X？FDA没批脑膜炎X可透过X不能透过肺脓肿X脓胸X腹膜炎X骨髓炎X关节炎X1.万古霉素产品说明书,2.利奈唑胺产品说明书,3.替考拉宁产品说明书CRBSI:导管相关血流感染第21页，共87页，2023年，2月20日，星期五万古霉素去甲万古霉素替考拉宁利奈唑胺吸收口服×××与滴注无差别肌肉注射××√×静脉用药√√√√分布快速、广泛广泛两相分布快速代谢原形原形原形不明排泄肾脏80-90%、余胆汁肾脏80-90%、余胆汁几乎全部经肾脏排泄非肾脏清除占65%半衰期6h6-8h70-100h2.1h药代动力学第22页，共87页，2023年，2月20日，星期五替考拉宁负荷量维持量疗程皮肤和软组织、泌尿系、呼吸道第一天400mg，qd200mg，qd10天或更长骨和关节、败血症、心内膜炎400mg，q12h，连续3次400mg，qd儿童（大于2月）严重感染和中性粒细胞减少前3剂10mg/kgivd

q12h随后剂量10mg/kg，iv/im，24h中度感染10mg/kgIvdq12h6mg/kgiv/im24h肾功能不全成人及老年人前3天400mg第4天Cr:40-60ml/min1/2根据具体情况判断Cr:〈40ml/min或血液透析者1/3持续不卧床腹膜透析者首次负荷剂量400mg第1周透析液20mg/L给药第2周于交替的透析液袋中按20mg/L给药第3周仅在夜间的透析液中按20mg/L给药第23页，共87页，2023年，2月20日，星期五

美国感染性疾病MRSA治疗指南1.MRSA肺炎推荐:万古霉素、利奈唑胺（AⅡ）或克林霉素，

不推荐:达托霉素、氟喹诺酮。2.菌血症和心内膜炎推荐:万古霉素或达托霉素3.中枢神经系统感染推荐:万古霉素、利奈唑胺（后者为超说明书适应症用药）。4.复杂性皮肤软组织感染推荐：万古霉素、利奈唑胺、特拉万星、达托霉素等5.骨关节感染：推荐初始行：万古霉素或达托霉素联合利福平治疗，

其后予利福平联合氟喹酮、TMP-SMX、四环素类或克林霉素治疗美国感染性疾病协会(IDSA)2011年1月第24页，共87页，2023年，2月20日，星期五众多指南推荐万古霉素为治疗MRS的首选桑福德抗微生物治疗指南（2010－2011版）美国胸科协会(ATS)关于医院获得性、呼吸机相关及医疗相关肺炎治疗指南（2005版）美国抗感染协会(IDSA)关于导管相关感染（2009版）皮肤软组织感染治疗指南（2005版）HAP亚洲工作组关于HAP组首次共识欧洲心脏协会(ESC)关于感染性心内膜炎的预防、诊断及治疗指南（2003版）英国抗菌化疗协会(BSAC)关于MRSA感染预防和治疗指南（2006版）新英格兰杂志关于脑膜炎感染预防和治疗指南（2010版）第25页，共87页，2023年，2月20日，星期五2.VRE（耐万古霉素肠球菌）肠球菌广泛分布在自然界，常栖居于人、动物的肠道和女性泌尿生殖系统，是人类的正常菌群之一。肠球菌为革兰阳性球菌。在需氧革兰阳性球菌中，肠球菌是仅次于葡萄球菌的重要院内感染致病菌。所致感染：泌尿道感染、腹腔感染、盆腔炎、胆囊炎、心内膜炎、脑膜炎、皮肤软组织感染，严重时可导致脓毒症，病死率达21.0％～27.5％。分离率：在分离的肠球菌中，粪肠球菌占绝大多数（80%），其次为屎肠球菌。第26页，共87页，2023年，2月20日，星期五肠球菌的耐药性天然耐药：肠球菌与其他临床上重要的革兰阳性菌相比，具有更强的天然耐药性，存在对头孢菌素类、林克霉素、部分氟喹诺酮类、氨基糖苷类等多种抗菌药物天然耐药。获得性耐药：由质粒将耐药基因转移到染色体，继而代代相传。肠球菌在大量广谱抗菌药物使用的前提下，出现了对β-内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类、红霉素、氯霉素、利福平等药物的获得性耐药，其耐药机制各不相同。耐万古霉素肠球菌：肠球菌在使用糖肽类抗菌药物（万古霉素）治疗过程中，其自身代谢和结构发生改变，使细菌对糖肽类（万古霉素）抗菌药物敏感性下降，甚至出现敏感性完全丧失，即VRE。我国VRE分离率约5%，美国30%。第27页，共87页，2023年，2月20日，星期五VRE的分型vanDvanCvanB

vanA

vanGvanEVRE可分不同表型和基因型不同分型对万古霉素和替考拉宁的耐药性不同VRE耐药基因，可以转移给金黄色葡萄球菌等其他阳性菌第28页，共87页，2023年，2月20日，星期五VRE的分型及药物敏感性表型VanAVanBVanDVanEVanGVanCMIC(μg/ml)万古霉素64～102432～102416～64168～162～32替考拉宁16～5120.5～12～40.50.50.5～1

抗性表达万古霉素诱导型诱导型固有型固有型固有型固有型替考拉宁诱导型固有型固有型固有型固有型固有型基因簇位置质粒/染色体染色体/质粒染色体染色体染色体染色体耐药靶位D-Ala-D-LacD-Ala-D-Ser耐药性转移结合转移非结合转移第29页，共87页，2023年，2月20日，星期五肠球菌药物治疗

氨苄西林或青霉素氨苄西林或氨苄西林/舒巴坦呋

呋喃妥因、磷霉素。1981年发现第一例耐万古霉素肠球菌（VRE），可选:替考拉宁+环丙沙星链阳霉素恶唑烷酮类:利耐唑胺，第一个获准用于治疗VRE的口服抗菌药。甘酰胺环素：替加环素新糖肽类/脂肽类新喹诺酮类第30页，共87页，2023年，2月20日，星期五3.

肺炎链球菌的耐药性

及其感染的治疗第31页，共87页，2023年，2月20日，星期五肺炎链球菌医学上重要的链球菌主要有：化脓性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌等。链球菌引起人类的疾病主要有：化脓性炎症（猩红热、丹毒等）毒素性疾病超敏反应性疾病（风湿热、肾小球肾炎等）。肺炎链球菌:持有α溶血性，在化脓性球菌中，肺炎链球

菌的致病力仅次于金黄色葡萄球菌。肺炎球菌引起：呼吸系统感染、中耳炎、副鼻窦染及

脑膜炎。第32页，共87页，2023年，2月20日，星期五全球肺炎链球菌对青霉素耐药率分布1、PROTEKTstudyHMR3647A/v001-2000/2001.2、songAAC2004美国

33.3%墨西哥

16.3%德国

2.5%西班牙

30.1%加拿大

8.6%日本30.9%中国

23.4%*Penicillinresistant(MIC2mg/L).法国38.7%第33页，共87页，2023年，2月20日，星期五

PRSP:耐青霉素肺炎链球菌肺炎球菌耐青霉素的耐药机制主要由于PBPs的改变。

PRSP肺部感染的治疗肺炎链球菌治疗首选备选药物对青霉素G耐药0.1＜MIC＜1.0头孢曲松或头孢噻肟头孢呋辛、莫西沙星、左氧氟沙星、亚胺培南、头孢吡肟等对青霉素G耐药MIC≥2.0万古霉素±利福平头孢曲松、大剂量头孢噻肟、莫西沙星、左氧氟沙星、亚胺培南、头孢吡肟等对青霉素、红霉素、四环素、氯霉素、复方磺胺均耐药万古霉素±利福平莫西沙星、左氧氟沙星、加替沙星等，60-80%对克林霉素敏感第34页，共87页，2023年，2月20日，星期五

革兰阴性耐药菌及其感染

的治疗药物选择第35页，共87页，2023年，2月20日，星期五14709株革兰阴性菌的菌种分布

细菌株数%细菌株数%大肠埃希菌350222.0铜绿假单胞菌212313.3克雷伯菌属253315.9不动杆菌属168610.6肠杆菌属11827.4嗜麦芽窄食单胞菌4482.8变形杆菌属3752.4其他假单胞菌1370.9枸橼酸菌属1681.1黄杆菌属1130.7沙雷菌属1400.9产碱杆菌属2091.3莫根菌属1300.8伯克霍尔德菌属1020.6伤寒及副伤寒沙门菌380.2其他嗜血杆菌属12688.0其他沙门菌600.4卡他莫拉菌470.3志贺菌属2151.4其他革兰阴性杆菌2241.4普罗菲登菌属90.1第36页，共87页，2023年，2月20日，星期五1.产ESBLs致病菌感染的治疗

ExtentedSpectrumBeta-Lactamases定义：超广谱β-内酰胺酶（ESBL）是一类能水解青霉素类、头孢菌素类及单环类抗生素的酶，并能诱导细菌对这类抗生素产生耐药。主要由肠道杆菌产生（大肠、肺克等），可被克拉维酸抑制。1983年德国首先发现。第37页，共87页，2023年，2月20日，星期五

493321.7-70.8%41.4%799233.3-78.5%56.5%6930-33.3%16.0%菌株数检出率范围总检出率肺炎克雷伯菌奇异变形杆菌大肠埃希菌产ESBLs是肠杆菌科细菌最主要的耐药机制汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.2009年ESBLs的检出率第38页，共87页，2023年，2月20日，星期五10年来中国ESBL的发生率%WangH,Chen

M.DiagnosMicrobiolInfectDis,2005,51,201-208CMSS/SEANIR/CARES.CMSS2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,897－904year第39页，共87页，2023年，2月20日，星期五

大肠肺克产β-内酰胺酶酰化作用：含丝氨酸活性中心的β-内酰胺酶水解作用：含锌活性中心β-内酰胺酶细胞壁结构的改变和主动外排孔蛋白丢失或降低表达，外膜对药物通透性下降Mar外排泵：MFS、RND、SMR、青霉素结合蛋白（PBPs）的改变产酶：ESBLs、AmpC酶、耐青霉烯酶、氨基糖苷钝化酶生物被膜形成外膜孔蛋白缺失gryA和parC基因突变主动外排机制第40页，共87页，2023年，2月20日，星期五产ESBL菌感染治疗选择药物

碳青霉烯类:亚胺培南、美洛培南、帕尼培南等

加酶抑制剂药物：哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮/舒巴坦替卡西林/克拉维酸头霉素类抗菌药物：头孢美他醇、头孢米诺

氨基糖苷类：阿米卡星、奈替米星

喹诺酮类：环丙沙星、左氧沙星等

第41页，共87页，2023年，2月20日，星期五多项国际权威指南推荐产ESBLs的肠杆菌科细菌—经验用药首选碳青霉烯类产AmpC酶的革兰阴性菌—经验用药首选碳青霉烯类或四代头孢菌素第42页，共87页，2023年，2月20日，星期五

2.鲍曼不动杆菌

《2012鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》

鲍曼不动杆菌为非发酵革兰氏阴性杆菌，属于条件致病菌。根据2010年“中国细菌耐药性监测网”数据显示：我国14家教学医院“鲍曼不动杆菌”占临床分离“革兰阴性菌”的16.11%，仅次于大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。第43页，共87页，2023年，2月20日，星期五特点一：最常见，易存活不动杆菌属为G-非发酵菌，至今已发现33种不同的不动杆菌属基因型鲍曼不动杆菌为最常见的基因型，占90%以上，同时也是最常见的耐药基因型易存活原因：鲍曼不动杆菌营养需求简单，能在不同温度和pH值条件下生存，且能抵抗多种消毒剂的作用，导致在医院环境中存活时间较长，易造成感染的流行。1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–339第44页，共87页，2023年，2月20日，星期五特点二：可在人体各部位定植正常菌群在宿主细胞上定居、生长和繁殖的现象称为定植（自然环境和医院环境）鲍曼不动杆菌：可在正常人体体表（皮肤）、与外界相通的腔道如呼吸道、胃肠道和伤口等部位定植呼吸道定植皮肤定植胃肠道定植伤口定植3.NaturePublishingGroup.NaturereviewsMicrobiology.2007;5:939-951第45页，共87页，2023年，2月20日，星期五特点三：可多种途径传播

人体传染源非生命体传染源患者定植皮肤咽喉腋窝腹股沟会阴部消化道感染患者肺炎、支气管炎血流感染尿路感染中枢神经系统感染腹膜炎皮肤和软组织感染护理人员经手传染医疗器械呼吸机听诊器监护仪静脉泵支气管镜血压表套袖等医院环境床垫、床头框架枕头窗帘洗涤槽垃圾桶电脑键盘等1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–339快速获得和传播耐受性，是目前我国最重要的“超级细菌”第46页，共87页，2023年，2月20日，星期五耐药状况对下列5类抗菌药物中至少3类抗菌药物耐药的菌株：

抗假单胞菌的头孢菌素，如头孢他啶、头孢吡肟

抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素，如美罗培南

含有β内酰胺酶抑制剂的复合制剂，如氨苄西林舒巴坦

氟喹诺酮类，如左氧氟沙星

氨基糖苷类，如阿米卡星仅对1～2种对其感染治疗有效的抗菌药物（替加环素和/或多粘菌素）敏感的菌株。对目前所有的对鲍曼不动杆菌有作用的抗菌药物（包括替加环素、多粘菌素）均耐药的菌株。MDR多重耐药XDR广泛耐药PDR

全耐药第47页，共87页，2023年，2月20日，星期五鲍曼不动杆菌MDR、XDR、PDR新的定义2011年，美国临床实验室标准化研究所（CLSI）、欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（EUCAST）及美国食品和药品监督管理局（FDA）专家组的共同意见：对MDR、XDR、PDR进行了重新定义：ＭＤＲ：对表中１０类抗菌药物中３类或３类以上（每类中１种或１种以上）抗菌药物不敏感。ＸＤＲ：对表中１０类抗菌药物中８类或８类以上（每类中１种或１种以上）抗菌药物不敏感。ＰＤＲ：对表中所有代表性抗菌药物均不敏感。

表见下页“2011医疗机构耐药菌MRD、XRD、PRD的国际标准化定义专家建议（草案）”《中国感染控制杂志》2011年5月第10卷第3期（湘雅医院李春辉摘译吴安华审校）第48页，共87页，2023年，2月20日，星期五鲍曼不动杆菌MDR、XDR、PDR新的定义标准

抗菌药物类别代表性药物1、氨基糖苷类

庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星2、抗假单胞菌碳青霉烯类

亚胺培南、美罗培南、多尼培南3、抗假单胞菌氟喹诺酮类

环丙沙星、左氧氟沙星4、抗假单胞菌属青霉素＋酶抑制剂

哌拉西林／他唑巴坦、替卡西林／克拉维酸5、广谱头孢菌素类

头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢吡肟6、叶酸代谢抑制剂

复方磺胺甲恶唑7、单环β--内酰胺类

氨曲南8、青霉素类＋酶抑制剂

氨苄西林／舒巴坦9、多粘菌素类粘菌素

多黏菌素E、多粘菌素Ｂ10、四环素类

四环素、多西环素、米诺环素、替加环素第49页，共87页，2023年，2月20日，星期五

鲍曼不动杆菌耐药机制产抗菌药物灭活酶超广谱β一内酰胺酶（ESBLs）金属β一内酞胺酶(NDM-1

)质粒型Ampc酶（作用于头孢菌素且不被克拉维酸所抑制的β-内酰胺酶）氨基糖苷类修饰酶（钝化酶）氯霉素酰基转移酶（CTA）碳青霉烯酶（Bush分类：A-D类中，D类仅见于不动杆菌）药物作用靶位改变拓扑异构酶gyrA/parC基因突变---喹诺酮类耐药armA等16SrRNA甲基化酶---氨基糖苷类耐药药物到达作用靶位量的减少外膜孔蛋白通透性的下降细菌主动外排系统过度表达，《中华医院感染学杂志》2004年第14卷第9期《中华实验与临床病毒学杂志》2002年01期第50页，共87页，2023年，2月20日，星期五鲍曼不动杆菌定植住院时间延长(达15天)入住ICU插管(包括经鼻胃管、中心静脉插管)机械通气既往接受抗菌治疗(尤其接受2种以上药物治疗的患者)重症感染(APACHEII评分达24分)1.AnunnatsiriSetal.SoutheastAsianJTropMedPublicHealth.2011;42(3):693-703.2.ShihMJetal.

JMicrobiolImmunolInfect..2008;41:118-123MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素第51页，共87页，2023年，2月20日，星期五鲍曼不动杆菌可致的感染院内获得性肺炎和机械通气相关肺炎血流感染（包括留置管相关血流感染）术后和外伤后颅内感染：腹腔感染泌尿系感染（主要指导尿管相关泌尿系感染）皮肤软组织感染等2010年CHINET监测提示：鲍曼不动杆菌占所有呼吸道标本分离革兰阴性菌的17.5%；位居脑脊液及其他无菌体液分离革兰阴性菌的第1位，分离率为7.2%；占血流感染革兰阴性菌的3.9%；伤口脓液分离革兰阴性菌的7.2%；尿液分离革兰阴性菌的2.7%。不动杆菌占腹腔感染分离菌的4.2%。第52页，共87页，2023年，2月20日，星期五鲍曼不动杆菌感染常用抗菌药物

抗菌药物类别代表性药物1、舒巴坦及含舒巴坦的

β内酰胺类复合制剂

舒巴坦钠、头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林钠/舒巴坦钠2、碳青霉烯类

亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南3、多粘菌素类粘菌素

多黏菌素E、多粘菌素Ｂ4、甘氨酰环素类

替加环素5、四环素类

多西环素、米诺环素6、氨基糖苷类

阿米卡星、异帕米星7、喹诺酮类

环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星8、头孢菌素类

头孢他啶、头孢吡肟第53页，共87页，2023年，2月20日，星期五

舒巴坦及含舒巴坦的β内酰胺类抗生素的复合制剂

（国外：氨苄西林钠/舒巴坦钠

国内：头孢哌酮钠/舒巴坦钠）药物一般感染严重感染（MDR、XDR）备注舒巴坦≦4g/d6-8g/dq6h/q8h联合用药静脉滴注头孢哌酮/舒巴坦3g（2:1）q6h/q8h3g（2:1）q6h/q8h头孢哌酮舒巴坦+米诺环素、阿米卡星氨苄西林/舒巴坦3g，q6h3g，q6h联合用药第54页，共87页，2023年，2月20日，星期五碳青霉烯类

代表药物：亚胺培南西司他丁、美罗培南、帕尼培南、比阿培南

亚胺培南西司他丁：1.0gq6h/q8h静脉滴注美罗培南用法用量：肺部等感染剂量：1.0gq6h/q8h静脉滴注中枢神经系统感染剂量：2.0gq8h静脉滴注（血脑屏障）PK/PD研究：对于一些敏感性下降的菌株（MIC:4－16mg/L）：增加给药次数(中度感染：1.0gq12h→

鲍曼1.0gq6h/q8h)加大给药剂量（轻、中度感染：1.0-2.0g/d→

鲍曼3-4g/d）延长静脉滴注时间(一般为：40-60分钟→

2-3h)，可使T﹥MIC延长，对部分病例有效。第55页，共87页，2023年，2月20日，星期五多粘菌素类

代表药物:多粘菌素E（体外最强）

、多粘菌素B（少用）

国际推荐用法用量：2.5－5mg/kg/d或200－400万U（100万U相当于多粘菌素E甲磺酸盐80mg），分2-4次静脉滴注。注意：该类药物的肾毒性、神经系统不良反应发生率高，对于老年人、肾功能不全患者特别需要注意肾功能的监测。鲍曼不动杆菌对其耐药率低（10.8%），但存在明显的异质性耐药，需联合其他抗菌药物应用。第56页，共87页，2023年，2月20日，星期五替加环素甘氨酰环素类：第一个品种，为米诺环素的衍生物，对MDR、XDR有一定的抗菌活性。早期：对鲍曼不动杆菌的MIC90为2mg/L；近期：敏感性差异大，耐药菌住呈增加趋势，需根据药敏结果选用。特点：组织分布广泛，血药浓度、脑脊液浓度低，影响了药效的发挥，需与其他抗菌药物联合应用。用法用量：首剂：100mg，维持：50mgq12h静脉滴注第57页，共87页，2023年，2月20日，星期五XDR鲍曼不动杆菌感染的联合给药方案以含舒巴坦或舒巴坦合剂为基础联合：+米诺环素口服

or多西环素静滴,（国内多采用）+多粘菌素E+氨基糖苷类抗生素+碳青霉烯类抗生素（多用于同时合并多重耐药肠杆菌科细菌感染）以多粘菌素E为基础联合+含舒巴坦或舒巴坦合剂+碳青霉烯类抗生素以替加环素为基础联合+含舒巴坦或舒巴坦合剂+碳青霉烯类抗生素+多粘菌素E+氨基糖苷类抗生素+喹诺酮类抗菌药物三药联合方案含舒巴坦或舒巴坦合剂+多西环素+碳青霉烯类抗生素亚胺培南+利福平+多粘菌素E或妥布霉素第58页，共87页，2023年，2月20日，星期五3.铜绿假单胞菌P.aeruginosa，PA非发酵菌，专性需氧，对营养要求不高最适温度35℃，抵抗力强，喜潮湿耐干燥，42℃生长4℃不生长（生长温度范围25~42℃

）培养物有生姜气味、典型菌落灰绿色，有金属光泽第59页，共87页，2023年，2月20日，星期五存在于:正常人的皮肤、肠道、呼吸道，环境标本：血液、尿液、痰标本、脓汁、穿刺液等致病诱因：代谢性疾病、血液病、恶性肿瘤、术后、烧伤、HIV感染

院内感染常见传播途径：患者间、器械-患者引发感染：败血症、呼吸道感染、心内膜炎、尿路感染、

中枢神经系统感染、骨关节感染、眼科感染、

耳及鼻窦感染、皮肤软组织感染、消化道感染流行病学及致病性第60页，共87页，2023年，2月20日，星期五产酶头孢菌素酶AmpC:

可诱导、不被酶抑制剂抑制超广谱β-内酰胺酶ESBLs：对酶抑制剂敏感金属酶：不被酶抑制剂抑制，被某些螯合剂抑制氨基糖苷类钝化酶主动外排系统过度表达抗菌药物作用靶位的改变生物膜的形成及外膜通透性下降外源耐药基因的获得：基因的突变、插入、缺失铜绿假单胞菌耐药机制第61页，共87页，2023年，2月20日，星期五根据药敏试验结果选用抗菌药物：对多数抗菌药物耐药率达50%或以上，经验选用抗菌药物困难，故应尽量根据药敏结果选用敏感药物。通常需用较大剂量疗程常需较长

混合感染比例高：常需结合临床覆盖其他感染菌联合用药：特别是对于XDR，PDR菌的感染，常需

联合用药

铜绿假单胞菌感染的治疗原则第62页，共87页，2023年，2月20日，星期五氨基糖苷类β-内酰胺类抑制细胞壁合成喹诺酮类阻碍DNA复制及转录DNARibosomes核糖体Neu.Science1992;257:1064.抗铜绿假单胞菌的联合机制抑制细菌的蛋白质合成DNA拓扑异构酶Ⅳ/促旋酶“里外夹击”第63页，共87页，2023年，2月20日，星期五头孢菌素类：头孢他啶、头孢吡肟β－内酰胺类复方制剂：哌拉西林／他唑巴坦，头孢哌酮/舒巴坦，严重者联用氨基糖苷类碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南多粘菌素类：肾毒性及神经系统不良反应发生率高，多粘菌素E存在明显的异质性耐药，常需与其他药物联用氨基糖苷类：阿米卡星氟喹诺酮类：环丙沙星、左氧氟沙星抗菌药物选择第64页，共87页，2023年，2月20日，星期五粒细胞缺乏(粒细胞计数<500/mm3)外科引流及全身营养住院时间延长(>20天)插管(包括经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)机械通气既往接受抗菌治疗、化疗和皮质激素治疗TumbarelloMetal.Epidemiol.Infect..2011;139:1740–1749.MDR铜绿假单胞菌感染的高危因素第65页，共87页，2023年，2月20日，星期五4.嗜麦芽窄食单胞菌

S.maltophilia最早发现于1958年,初名为嗜麦芽假单胞菌(Pseudomonasmaltophilia)1983年归属黄单胞菌属而更名为嗜麦芽黄单胞菌(Xanthomonasmaltophilia)1993年再次更名为嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)

也称嗜麦芽寡养单胞菌

第66页，共87页，2023年，2月20日，星期五专性需氧，不发酵糖类，多数氧化酶阴性在多数培养基上生长，有氨味对营养要求不高，最适宜温度35℃，42℃

生长，4℃不生长一端有丛鞭毛无芽胞无荚膜生物学特性第67页，共87页，2023年，2月20日，星期五广泛分布于自然界可通过交叉感染在住院患者口咽部、胃肠道寄殖为条件致病菌，多引起院内感染潮湿环境中易于生长繁殖,可附着于医疗器械表面传播途径：患者间、呼吸装置、医疗器械、医务人员手传播引发感染：下呼吸道感染、血流感染(常与中心静脉导管相关）、心内膜炎、肝脓肿、脑膜炎、胆管感染、创面感染流行病学及致病性第68页，共87页，2023年，2月20日，星期五基因组复杂：2008年Crossman公布其全基因组序列，揭示其具有多重耐药基因。β内酰胺酶：

L1型(不能被酶抑制剂抑制）耐碳青霉烯类L2型（可被酶抑制剂抑制）耐青霉素类、头孢菌素类多重耐药外排泵:可外排氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类，但其临床意义尚未证实。氨基糖苷类耐药基因：氨基糖苷乙酰转移酶、磷酸转移酶固有的耐药机制第69页，共87页，2023年，2月20日，星期五尚处在研究阶段获得性二氢叶酸合成酶：耐磺胺甲噁唑获得性二氢叶酸还原酶：耐甲氧苄啶整合子-基因盒：外排消毒剂（苯扎溴铵、氯己定）插入序列：高度可移动性转座因子，使耐药基因广泛传播（是当前研究的热点之一）获得性耐药机制第70页，共87页，2023年，2月20日，星期五

药物治疗嗜麦芽窄食单胞菌常见于院内感染，产碳青霉烯酶严重感染：头孢哌酮-舒巴坦（58%～60%敏感）替卡西林-克拉维酸左氧氟沙星轻-中度感染：头孢他定56%～64%敏感哌拉西林-三唑巴坦SMZco（75%～80%敏感）米诺环素（96%～99%敏感）第71页，共87页，2023年，2月20日，星期五碳青霉烯类—

天然的耐药菌株嗜麦芽窄食假单胞菌芳香黄杆菌(StenotrophomonasmaltophiliaaromaticFlavobacterium)脑膜炎败血症黄杆菌(Flavobacteriummeningitisandsepticemia)嗜水气单胞菌(Aeromonashydrophila)第72页，共87页，2023年，2月20日，星期五限制不必要的抗生素应用推荐强度*制定医院抗生素应用指南2组建抗生素应用质量促进小组2抗生素应用教育与培训2抗生素应用干预机制2多学科的诊疗指南2医院抗生素限制2应用窄谱与旧抗生素½定量细菌培养协助感染诊断½优化抗生素治疗效果智能系统避免不适当用药2抗生素联合应用½发挥抗感染专家的价值2