西尼地平工艺

/页号：1/14安徽丰原药业涂山药厂药品生产质量管理文件起草:日期：审核：日期:审批：日期：执行日期：年月日［文件类别］技术文件[文件名称］西尼地平工艺规程颁发部门:生产技术科［编号及修订号］STＰ—T1300１01复印号:发放部门:厂部、质量保证科、生产技术科、原料药车间1.产品概述1．1药品名称中文名：西尼地平英文名:Cilniｄipine化学名：消旋－２—甲氧基乙基—3—苯基－2(E）-丙烯基—１,４－二氢-２，６－二甲基-4-（3—硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸酯1．2结构式药品包装规格:5kg／听１.3批准文号：国药准字Ｈ2002０5781。４药品概述1.4.1性状:本品为淡黄色粉末；无臭;味微苦。在丙酮或氯仿中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在水中几乎不溶，在冰醋酸中溶解.1.4。2适应范围：本品的适应症为原发性高血压,为一种兼有L型和N型钙通道阻滞作用的新型钙拮抗剂。页号:2/14[编号及修订号]SＴP—T13０01０１复印号：1。4。3贮藏:密封、避光干燥处。１.4.４有效期：一年2。原辅料、包装材料质量标准2。13—氨基丁烯酸肉桂酯(胺化物)检验项目内控标准性状：黄色块状物含量:不小于75.0%水分:不大于0。5％2。22-［(3－硝基苯）甲烯基］丁酸甲氧乙酯（缩合物）检验项目内控标准性状:类白或淡黄色结晶熔点:65~68℃含量:不小于7５．0％干燥失重：不大于１％2．3正丁醇检验项目内控标准性状:无色液体，有酒味检查：色度：不大于１5黑曾单位相对密度：０。80９~０。813水分:不大于0.1％酸度:不大于0。０05％页号：３/1４[编号及修订号]ＳTP－Ｔ1300101复印号:2。4无水乙醇检验项目内控标准性状：无色透明液体，微有特臭，味灼烈，易挥发,燃烧，燃烧时显淡蓝色火焰，热至约7８℃即沸腾。本品与水、甘油、氯仿、乙醚能任意混溶。水分：不大于0.5％含量：不少于9９．5％2．５药用炭（依据中国药典2005年版二部) 检验项目中国药典2０05年版二部内控标准性状:本品为黑色粉末；无臭，无味;无砂性本品为黑色粉末;无臭，无味;无砂性检查：酸碱度:符合规定符合规定氯化物：不大于0。1%不大于0．1％硫酸盐:不大于0．０5％不大于0.０５％未炭化物:符合规定符合规定酸中溶解物:不大于１0ｍｇ不大于１0mg干燥失重:不大于1０．０%不大于１０。0％炽灼残渣:不大于3．０％不大于3.0％铁盐:不大于0．05％不大于０。05%锌盐:不大于0．02%不大于０。02％重金属：不大于30pｐm不大于30ppm吸着力:符合规定符合规定页号：4/14［编号及修订号]ＳＴＰ-T130010１复印号：2.6包装材料标准２．６.1塑料袋质量标准检验项目合格限度外观：表面应光洁、色泽均匀，不得有穿孔、异物、异味、粘连。袋的热封部位应平整、无虚封。阻隔性能:水蒸气透过量:不得过１5g/(㎡．24h)炽灼残渣：不得过０。1%溶出物试验:重金属:含重金属不得过百万分之一易氧化物:不得过1.5ml不挥发物：(不挥发物残渣与其空白残渣之差）水：不得过３0.０mｇ65％乙醇:不得过30。0mg正已烷：不得过３0。０mｇ微生物限度：细菌数:不得过500个／100cm²霉菌、酵母菌数：不得过50个/1０0cm²大肠埃希菌:不得检出/100cm²异常毒性:应符合规定2。6.2铝听质量标准检验项目合格限度外观：听盖、听身无变形、缺陷；无污染;盖合完好。尺寸：（单位；ｍm)外径２5２±3高度345±３口内径180±5页号:5／１4[编号及修订号］STP-T13０01０1复印号:材质：工业纯铝净重：1±0．０５kg２．6．３原料标签质量标准检验项目合格限度外观:无污染、无破损、字迹印刷清晰、套色均匀、排版端正,切割整齐。尺寸：单位cm长：１4。5宽：12。8文字内容及色彩:与标准样张一注:长、宽尺寸误差允许±0.1cm3.化学反应过程及生产流程图３。1化学反应方程式页号：６/14［编号及修订号]STP－T１３0０101复印号:３．2工艺流程图正丁醇缩合物胺化物正丁醇缩合物胺化物环合环合浓缩浓缩无水乙醇浓缩液无水乙醇浓缩液结晶结晶抽滤抽滤无水乙醇环合物无水乙醇环合物溶解溶解活性炭脱色活性炭脱色过滤过滤无水乙醇结晶甩滤二次粗品结晶甩滤无水乙醇结晶甩滤二次粗品结晶甩滤干燥溶解一次粗品干燥溶解一次粗品过筛过筛检验内包材清洗包装检验内包材清洗包装入库入库一般区三十万级区图例一般区三十万级区图例页号：7/１４［编号及修订号］SＴＰ－Ｔ１３00１01复印号：4．工艺过程4．1工艺配比工序原料名称重量体积比摩尔比投料量环合胺化物11.013．７５ｋg缩合物115kg正丁醇４17．５kｇ无水乙醇416.5kg一次精制环合物1约７.6kg无水乙醇2．5约2０kg活性炭0.２5ｋg二次精制粗品1约5.8kｇ无水乙醇2。5约15kg4．2工艺过程4。2。1环合4.2．1。1向环合锅内投入胺化物、缩合物、正丁醇、升温至于117±3℃，回流反应18±１小时，用薄层控制反应终点。４．2。1．２真空浓缩出正丁醇。4．２．1.3冷却,加入无水乙醇，1０~１５℃搅拌结晶。４.2.1。4抽滤，固体用无水乙醇洗。4。2。2一次精制。4。２.2。１将环合物、无水乙醇投入一次溶解锅,加热溶解。4.2．2.2稍降温,加活性碳，保温30分钟.4。２.2．3过滤至（一次)结晶锅。4。2。2．4冷却至10—15℃，结晶。4.2.2.5离心。４。2。3二次精制.页号：８／１4［编号及修订号］STP－T１30０1０1复印号：4．2。3.1将一次粗品，无水乙醇投入二次结晶锅，加热溶解.4.２.3.2冷却至10～15℃，结晶,放料。4．2.4甩滤、烘干、包装。４。2.4.１料液用离心机甩滤，潮品装入转鼓烘箱,不超过55℃烘干，时间10小时。4。2。4.2烘干粉过筛。4．2．4．3装入包装桶内。４。2.4.4送入库内.5.中间产品及成品控制检查和质量标准5。１检查项目及标准５。1．１中间产品工序名称检验项目内控标准环合环和物外观黄色粉末熔点103～10６℃有关物质不大于5．０％含量≥95.０％干燥失重≤２5%精制一次粗品外观淡黄色粉末熔点1０4~107℃有关物质不大于1。5％含量≥98.５％干燥失重≤2５%二次粗品外观淡黄色粉末熔点1０5~1０９℃有关物质不大于０.5％含量≥99.0%干燥失重≤2５％页号:9/14［编号及修订号]SＴP－T1３001０1复印号：5。1．2西尼地平检验项目试行标准内控标准性状淡黄色粉末,无臭，味微苦在丙酮或氯仿中易溶,在甲醇或乙醇中略溶，在水中几乎不溶，在冰醋酸中溶解淡黄色粉末，无臭，味微苦在丙酮或氯仿中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在水中几乎不溶,在冰醋酸中溶解鉴别呈正反应呈正反应熔点1０5～1０９℃105～109℃检查乙醇不大于０.5％不大于０.5％乙酸乙酯不大于0.５％不大于0.５％有关物质＜１％≤0。５％干燥失重＜0．5％<０.5％炽灼残渣不大于0．1%不大于0。１％重金属不大于20ppm不大于10ｐpｍ含量≥99。0％≥9９．0％微生物限度检查细菌总数＜10０0个／克<8０0个/克霉菌、酵母菌总数<1０0个／克＜8０个/克大肠埃希菌应不得检出应不得检出5。2重点工艺控制点工序名称质量控制点控制项目检验方法及标准检查次数岗位检查质监员检查环合反应过程温度11７±３℃1次/1小时５次/批回流18±1小时1次／批终点控制反应终点薄层色谱反应１５小时后，1次／1小时1次／批浓缩温度１1７～130℃２次/小时1次/批真空度＞—0。０85MPa1次／批页号:１0/14［编号及修订号]ＳＴP－Ｔ130010１复印号：环合环合物外观黄色粉末１次/批１次/批熔点１03~10６℃-—干燥失重不大于25%有关物质不大于５.０％含量≥９5.0％精制溶解温度７0±５℃随时１次/批压滤压力0.2±０．05MPａ结晶温度1０—15℃一次粗品外观淡黄色粉末1次／批1次/批熔点104~1０7℃——干燥失重不大于25%含量≥９8。5%精制溶解温度70±5℃随时１次／批结晶温度１0-15℃二次粗品外观淡黄色粉末1次/批1次/批熔点１05~1０9℃-—干燥失重不大于２5%含量≥99．0％干燥转鼓烘箱真空度＞-0。0９MＰａ随时1次/批温度50~55℃中间产品外观淡黄色粉末１次／批1次/批熔点105～109℃——干燥失重＜0.5％含量≥9９．0%包装塑料袋外观、严密性干燥、称重,密封严密随时包装前铝听清洁清洁严密随时包装前标签批号、有效期批号、有效期打印正确随时包装前

页号：11／1４［编号及修订号］ＳTP－Ｔ130０101复印号：6.物料平衡计算:6．1环合6.１。1反应式分子量比:293。27：492．53正丁醇在浓缩后含量下降，体积消耗一部分.6.１。2。理论收率：100%6.1。3实际收率:８0～90％6。1.４低于理论收率的原因：1。反应不完全２.母液中还有未结晶的环合物页号：１２/1４［编号及修订号]SＴP-T130０101复印号：6。2精制：分子量比：４９2。5３：492．53６．２.1理论收率：１00％6．2。2实际收率：５0～7６％6。2。3低于理论收率的原因：结晶不完全，乙醇中还有6。3原料利用率:４５～５5％7。工艺卫生７。1厂房７。１。1环合及溶解为一般区，结晶、烘干、包装为三十万级洁净室.7.1．2洁净室生产环境与外部隔绝并有相应措施。7．1.3洁净室要保持恒温、恒湿并保持正压。室温：18~２6℃湿度:4５～6５％压差：洁净室与一般区静压差大于10Ｐａ7.2清洁、消毒洁净室用臭氧对房间进行消毒。０。2%新洁尔灭溶液，75％乙醇溶液,3%石碳酸溶液对物品、设备、设施、地面等进行擦试消毒。7．３人净程序。人→洗手→脱衣→洗手、烘干→穿衣→手消毒→三十万级洁净室7.4物净程序物料→清洁→暂存→消毒→三十万级洁净室洁净衣：要求有专人管理，保证清洁、灭菌、烘干8。设备一览表页号:１3/１4[编号及修订号］ＳTP－T1300101复印号：序号设备名称规格型号数量生产厂家１搪瓷反应釜Ｋ1004临沂市工业搪瓷厂２冷凝器0。6ｍ25启东市化工玻璃厂3抽滤器φ６00２蚌埠化工机械厂4离心机ＳＳ—４502蚌埠轻工机械厂5筒式过滤器20Ｘ1１梅华利净化设备厂6真空烘干机200L1上海沪西铁工厂7空气压缩机2ZA－1/8—61南京压缩机有限公司8真空泵2ＢVS２西门子真空泵压缩机有限公司９冷水机组LＳ5０ZＹ１南京亚州制冷公司10氟合离心泵FＳB—Ｌ２江苏江风氟合金泵阀有限公司１1储罐φ6０03蚌埠化工机械厂１2空调机组JＫ—１1蚌埠净化设备厂9．注意事项9。1综合利用及处理名称回收方法水份综合利用正丁醇蒸馏≤1％做环合溶剂乙醇蒸馏≤１％做精制溶剂