肝性脑病的诊治

关于肝性脑病的诊治第1页，共83页，2023年，2月20日，星期五门体性肝性脑病

肝性脑病是伴随急性或慢性肝病一个神经精神综合征，是多种因素作用的结果。基本生理病理变化：体循环中神经活性及潜在致昏迷物质积聚。

急性 代谢紊乱 神志改变亚急性肝病 脑智力障碍慢性 个性异常 肌肉运动

生活质量第2页，共83页，2023年，2月20日，星期五PSE FHF

实质损害血流改变

先天性分流后肝硬化门肝硬化伴暴发性肝门体分流脑病体性脑病酒精性肝炎功能衰竭第3页，共83页，2023年，2月20日，星期五肝性脑病的命名（2002）类型 名称 亚类 亚组A 急性肝衰的脑病B 存在门体分流而无内在 肝细胞疾病的脑病C 肝硬化及门脉高压/或 门体分流的脑病 轻微脑病 发作性脑病诱发 自发 复发 持续性脑病 轻 重 治疗依赖第4页，共83页，2023年，2月20日，星期五

轻微 治疗制约的

发作性 诱发的 自发的显性 复发的

持续性 轻度（2级） 严重（3.4级）仅有运动治疗制约的异常

修改的分类 （轻微、稳定的1.2级→“低级HE”）（持续时间长短－28天）

kevinO.mullen SeminarsintiverDuease2007Suppl27:3-9B型C型第5页，共83页，2023年，2月20日，星期五肝性脑病

急性肝衰 肝硬化 急性肝脑 慢性肝脑 脑水肿 Alzheimer

死亡 Ⅱ型细胞第6页，共83页，2023年，2月20日，星期五神经解剖改变水肿弥漫性星形细胞肿胀 皮质 皮质下＋脑干核皮质萎缩大脑变性MRI示对称性高强度 苍白球 基底节第7页，共83页，2023年，2月20日，星期五发病机理

急性肝功能衰竭与门体性肝性脑病发病机理不尽相同。

学说：氨与谷氨酰胺假神经递质 氨基酸不平衡

GABA

内源性苯二氮卓 中枢神经系统内皮细胞激活内毒素及肿瘤坏死因子 锰

第8页，共83页，2023年，2月20日，星期五氨中毒学说氨对脑组织的毒性作用干扰脑能量代谢干扰脑内神经递质干扰神经细胞膜离子转运增加脑水肿改变基因表达线粒体通透性转变(MPT)第9页，共83页，2023年，2月20日，星期五氨直接毒性：脑血流↓

糖代谢紊乱 突触前、后神经兴奋与抑制作用间接作用：脑谷氨酰胺↑第10页，共83页，2023年，2月20日，星期五

干扰脑能量代谢

(disturbingenergymetabolism)NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATP（2）NADH消耗过多，呼吸链递氢受阻；ATP产生（3）ATP消耗过多。（1）进入三羧酸循环的-酮戊二酸，ATP产生第11页，共83页，2023年，2月20日，星期五草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰辅酶A乙酰胆碱↓胆碱＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×干扰脑内神经递质第12页，共83页，2023年，2月20日，星期五干扰神经细胞膜离子转运(disturbingmembraneiontransport)氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，影响复极后期膜的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。氨与钾离子有竞争作用，影响在神经细胞膜内外的正常分布，从而干扰神经的传导活动。细胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3第13页，共83页，2023年，2月20日，星期五氨的其它作用刺激大脑对L－精氨酸的摄取

NO产生及抑制星形细胞摄取谷氨酸盐的能力 （谷氨酸盐是主要的兴奋性神经递质）第14页，共83页，2023年，2月20日，星期五

氨 星形细胞

氧化应激

↓亚硝化应激 线粒体通透性改变

(MitochondriaPermeabilitytransition) MPT第15页，共83页，2023年，2月20日，星期五氧化应激（Oxydativestress）与

亚硝化应激（nitrosativestress）

氨增加 减少 增加超氧化物 抗氧化酶 一氧化氮合酶(NOS)

谷胱甘肽过氧化物酶 超氧化物岐化酶（SOD） NO↑

过氧化氢酶

线粒体通透性改变 （mitochondriapermeabilitytransitionMPT）第16页，共83页，2023年，2月20日，星期五线粒体通透性改变（MPT）

线粒体内膜对小溶质通透性增加（离子<1500Da分子）结果：线粒体内膜电位消除线粒体基质出现胶体渗透性肿胀氧化磷酸化缺陷ATP合成停止自由基产生大脑功能发生障碍第17页，共83页，2023年，2月20日，星期五

抗氧化剂 NOS抑制剂（N-乙烯半胱氨酸） （硝基精氨酸）

(－)(－)

氨 MPT

诱导

证明氨可诱导氧自由基与NO第18页，共83页，2023年，2月20日，星期五谷氨酰胺大脑中无氨的尿素循环

NH3谷氨酸谷氨酰胺↑（ATP）谷氨酰胺合成酶（星形细胞）第19页，共83页，2023年，2月20日，星期五

星形细胞（谷氨酰胺↑） 渗透压↑肿胀核大小、形态改变核仁↑、染色体↑（AlzheimerⅡ型细胞）

AlzheimerⅡ型细胞在基底神经节，绞状体最明显第20页，共83页，2023年，2月20日，星期五AlzheimertypeⅡastrocytes第21页，共83页，2023年，2月20日，星期五谷氨酰胺PSE愈严重，持续时间延长，星形细胞改变愈明显肝硬化死亡病人大脑及CSF中谷氨酰胺水平明显↑谷氨酰胺合成酶抑制剂L－氨基亚砜蛋氨酸（L-methioinice）抑制谷氨酰胺↑，防止脑水分的↑，改善星形细胞肿胀及动物高血氨所致行为异常第22页，共83页，2023年，2月20日，星期五

正常

CSF

星形细胞

glnglngln①glugln

突触前②NH3

gluglu

突触后受体第23页，共83页，2023年，2月20日，星期五

高氨血症

CSF

星形细胞

glnglnglngln

突触前NH3

glu

突触后受体第24页，共83页，2023年，2月20日，星期五第25页，共83页，2023年，2月20日，星期五其它

内毒素，IL-1，IL-6，TNF

第26页，共83页，2023年，2月20日，星期五肝硬化患者的肠道菌群研究肝硬化组：37例 正常对照组：18例结论：肝硬化患者的双歧杆菌、真杆菌、拟杆菌明显低于对照组同时，产气荚膜杆菌、大肠杆菌则高于对照组华静等，肝硬化患者肠道菌群的研究 《胃肠病学》1997年第2卷第4期菌种对照组（lgn/g）肝硬化组（lgn/g）P值总厌氧菌12.26±0.9112.08±1.21>0.05双歧杆菌10.94±1.328.52±4.08<0.05乳酸杆菌8.95±1.199.00±1.91>0.05真杆菌9.30±1.397.17±4.29<0.05拟杆菌9.27±1.255.12±4.85<0.05产气荚膜梭菌8.01±0.738.82±1.27<0.05肠球菌6.06±1.026.92±1.82>0.05大肠杆菌7.21±0.718.26±1.57<0.05第27页，共83页，2023年，2月20日，星期五肝硬化患者

大肠杆菌与血内毒素的关系结论：大肠杆菌在正常组、ChildB级组、ChildC级组呈渐进性升高与血内毒素水平升高平行，有显著相关性（ｒ=0.367,P<0.005）肝硬化患者的血内毒素明显高于正常组，并与肝功能分级有关*：与正常组比较，P<0.05**:与正常组以及ChildB组比较，P<0.05华静等，肝硬化患者肠道菌群的研究 《胃肠病学》1997年第2卷第4期正常组ChildB级组ChildC级组n=18n=20n=17大肠杆菌（lgn/g）7.23±0.797.72±1.448.75±1.50**血内毒素(pg/ml)5.96±0.618.24±3.71*11.11±4.69**第28页，共83页，2023年，2月20日，星期五

正常人肝硬化

(Igc.f.u/g)(Igc.f.u/g)菌种n=20 n=50肠球菌 7.50±1.44 9.04±1.52**肠杆菌 8.81±6.81 9.79±1.25** 酵母菌 3.75±0.51 4.39±1.51双歧杆菌 10.04±0.78 9.48±1.13*乳酸杆菌 9.73±0.96 9.11±1.76拟杆菌 11.04±0.75 11.01±0.98梭状芽胞杆菌 9.30±1.41 10.41±1.17***P<0.05vs正常对照**P<0.01vs正常

ZhaoHaiYingetal.ChineseJournalofDigestiveDiseases2004;5:64-67第29页，共83页，2023年，2月20日，星期五肝脏病时肠道菌丛失衡的可能原因1.肠道动力减慢，绒毛损伤及肠道清除降低，导致外来的细菌粘附增强。因门体分流造成的肠道激素及肽类循环浓度改变，可能也是小肠传输延迟的原因。2.慢性肝病病人肠道动力分泌吸收等消化道清除降低。3.抗体（IgA）、溶酶体、粘液、酸和碱减少形成细菌生长的有利条件。4.肠粘膜充血水肿降低了局部的抵抗力。5.升高的pH影响肠道菌丛的生长。6.肠道胆盐缺少。7.酒精摄入过多而引起空肠菌丛质和量的变化。8.环境因素，诸如营养不良及抗菌素应用与细菌过度生长有关。第30页，共83页，2023年，2月20日，星期五肝性脑病分期0期：人格与行为无可发现的变化，无扑翼样震颤

1期：意识细微改变，欣快或焦虑，注意时间缩短， 加减能力受损，嗜睡或失眠，睡眠倒错，可见扑翼样震颤。

2期：怠倦、冷漠、失定向、行为异常、言语含糊、 扑翼样震颤明显。

3期：明显失定向，行为古怪，半木僵-木僵，通常 无扑翼样震颤，刺激有反应。

4期：昏迷（刺激无反应）第31页，共83页，2023年，2月20日，星期五肝性脑病的分级肝性脑病分级睡眠障碍欣快/抑郁行为异常定向力障碍嗜睡精神模糊意识丧失精神症状神经症状扑翼样震颤言语不清昏迷眼球震颤共济失调反射改变反射消失第32页，共83页，2023年，2月20日，星期五诊断

血氨 脑电图 对mHE（SHE）与Ⅰ期肝性脑病价值小第33页，共83页，2023年，2月20日，星期五数字连接试验

Numberconnectiontest(NCT)NCTA NCTB第34页，共83页，2023年，2月20日，星期五Base-lineNCTdataofthecontrolgroup

(meanandstandarddeviationinseconds)

NCTA NCTB n MeanSD MeanSD Wholegroup 31.6 11.8 78.7 33.424918~30years 23.2 7.0 55.2 15.2 8131~40years 29.2 8.9 72.626.8 5241~50years 34.8 10.3 84.127.1 4651~60years 38.1 10.3 95.228.6 39>60years 45.0 11.9 121.940.0 31Bluecollar 35.1 11.9 92.536.0130Whitecollar 27.9 10.8 63.622.6 108Schoolgrade1 43.3 11.4 117.635.852Schoolgrade2 31.2 9.9 75.423.5127Schoolgrade3 23.8 8.0 56.019.370

WeissenbornK.etal第35页，共83页，2023年，2月20日，星期五韦氏成人智力量表

IntellectualquotienttestIQ(WAIS)

语言

information 常识 comprehension 领悟 arithmetic 算术 similarity 相似性 digitspan 数字广度 vocabulary 词汇 操作

digitsymbol

数字符号 picturecompletion 填图

blockdesign

木块图 picturearrangement 图片排列 objectassembly 图形组合

line-tracing 连线serialdotting 系列打点第36页，共83页，2023年，2月20日，星期五

Digitsymboltest

第37页，共83页，2023年，2月20日，星期五

神经生理测定视觉诱发电位

Visualevokedpotentials(VEPs)脑干听觉诱发电位Brainstemauditory-evoked potentials(BAEPs)躯体感觉诱发电位

Somatosensory-evoked potentials(SSEPs)

P300

P3a P36N70N200第38页，共83页，2023年，2月20日，星期五

神经生理测定较心理智能检测更客观不受年龄和教育的影响不需要训练诊断敏感性不及心理智能检测需要复杂仪器第39页，共83页，2023年，2月20日，星期五诊断mHE（SHE）常用而简易的方法 数字连接试验A、B（NCTA.B） 木块图试验（blockdesign） 数字符号试验（DST） 轨迹连线linetracing 系列打点serialdotting

需严格按照说明书操作第40页，共83页，2023年，2月20日，星期五其它检测方法

1.临界闪烁频率

Criticalflickerfrequency 2.平稳跟踪眼球运动

Smoothpersuiteyemovement 3.抑制控制试验

Inhibitorycontroltest第41页，共83页，2023年，2月20日，星期五CriticalFlickerFrequency(CFF)

(临界视觉闪烁频率）Background LowgradeastrocyteswellingisanearlypathogeneticeventofHE.

Astrocyteswelling(AlzheimertypeII)alterglioneuronalcommunication. RetinalglialcellsmorphologicchangesinHEsiminaltoAlzheimertypeIIastrocytes第42页，共83页，2023年，2月20日，星期五CriticalFlickerFrequency(CFF)

(临界视觉闪烁频率）HypothesisRetinalgliopathycouldserveasamarkerofcerebralgliopathyinHE?MethodAssessmentofvisualfunctionbydeterminethecriticalflicker-fusionfrequencyfordiagnosisandquantificationoflowgradeHE.

KircheisG.etal Hepatology2002:35(2):357.第43页，共83页，2023年，2月20日，星期五第44页，共83页，2023年，2月20日，星期五

Criticalflickerfrequency(CFF)

(conclusion)

CFFisasensitive,simple,andreliableparameterforquantificationoflow-gradeHEseverityincirrhoticpatientsandmaybeusefulforthedetectionandmonitoringofSHE

KircheisGetalHepatology2002;35(2):357第45页，共83页，2023年，2月20日，星期五其它检测方法

1.临界闪烁频率

Criticalflickerfrequency

2.平衡跟踪眼球运动

Smoothpersuiteyemovement 3.抑制控制试验

Inhibitorycontroltest第46页，共83页，2023年，2月20日，星期五第47页，共83页，2023年，2月20日，星期五其它检测方法

1.临界闪烁频率

Criticalflickerfrequency 2.平衡跟踪眼球运动

Smoothpersuiteyemovement

3.抑制控制试验

Inhibitorycontroltest第48页，共83页，2023年，2月20日，星期五抑制控制试验

（Inhibitorycontroltest）荧光屏上出现一系列字母每500ms出现一个其中交替出现的X、Y为目标共212个，非交替出现的X、Y为诱饵共40个字，对诱饵的反应要抑制，检测其控制能力。第49页，共83页，2023年，2月20日，星期五肝性脑病的治疗

目前肝性脑病的诊断与处理尚无金标准

治疗原则：

1.查明及去除诱因

2.减少肠内氮质

3.长期治疗的估计第50页，共83页，2023年，2月20日，星期五诱因一、氮负荷↑消化道出血、过多饮食蛋白 氮质血症、便秘二、电解质失衡低Na、低K、代谢性碱中毒/酸中毒、低O2、低容量三、药物麻醉、安静、安眠四、其它感染外科手术、重叠急性肝病、肝病进展、TIPS第51页，共83页，2023年，2月20日，星期五诱因

一、氮负荷↑ 消化道出血 过多饮食蛋白 氮质血症 便秘第52页，共83页，2023年，2月20日，星期五肝硬化蛋白质代谢障碍

肝硬化→血浆氨基酸失衡→蛋白分解代谢↑→产氨多→肝脏 尿素循环③肌肉中BCAA分解肌肉萎缩 高胰岛素血症谷氨酰胺合成酶 ↓大脑通过首次（肌肉此酶代谢50％ 效应摄取A中A中的氨）①35～50％的氨由星状细胞谷氨酰胺合成酶 作用②

一般无肝性脑病时不应限制蛋白摄入

1.2g/kg

第53页，共83页，2023年，2月20日，星期五

一般无肝性脑病时不应限制蛋白摄入

1.2g/kg

如不能耐受动物蛋白植物蛋白

BCAA第54页，共83页，2023年，2月20日，星期五诱因

二、电解质失衡 低Na

低K

代谢性碱中毒/酸中毒 低O2

低容量第55页，共83页，2023年，2月20日，星期五诱因

三、药物 麻醉、安静、安眠

四、其它 感染 外科手术 重叠急性肝病 肝病进展

TIPS第56页，共83页，2023年，2月20日，星期五降氨措施*乳果糖大肠短链脂肪酸

（乳梨醇）细菌分解（乳酸、乙酸、丁酸）作用：肠内NH3保留在肠内及形成NH4NH3＋细菌→参入含氮物质合成改变肠道菌丛，尿酶产生菌↓非尿酶产生菌↑(乳杆菌)

高渗→轻泻大便容积↑→氮排泄↑4倍→毒性脂肪酸↓剂量口服30-45ml，调整至大便2-3次/日灌肠：乳果糖300ml＋1L生理盐水，保留1小时结论：经济效益，易获得，效果好。第57页，共83页，2023年，2月20日，星期五杜密克®：作用过程1、小肠中不存在分解乳果糖的酶，因此杜密克可完整到达大肠2、杜密克被肠道细菌分解为乳酸和醋酸等，使肠道pH值降低。3、杜密克通过增加肠道渗透压而软化大便、降低肠道pH值从而加快肠蠕动，故具有自然导泻作用。渗透压增加4倍pH7.0pH4.8

杜密克第58页，共83页，2023年，2月20日，星期五作用机理杜密克H＋H＋H＋H＋H＋H＋NH3＋H＋NH4＋NH3血管乳果糖减低结肠内pH值，结合氨为铵根离子增加结肠酸度第59页，共83页，2023年，2月20日，星期五乳果糖对肠道微生态的作用

增加粪便中的双歧杆菌(1,2,3)，和乳酸杆菌(1)

降低拟杆菌、梭状芽胞杆菌和肠杆菌的数量

(1,2).

增加短链脂肪酸SCFA(1,3)

减少粪便中促致癌酶类的活性(1,3).Ballongueetal,ScandJGastroenterol1997Murawakietal,HepatolRes2000Bouhniketal,AlimentPharmacolTher2004第60页，共83页，2023年，2月20日，星期五杜密克®-促进肠道有益菌群增殖双歧杆菌在乳果糖环境中抑制作用的对照及系列培养**

BallongueJetal.Invitrostudyoftheeffectoflactuloseandlactitolongrowthandmetabolismofintestialbacteria.Gut1995,37(Suppl.2:A48)logCFU/g双歧杆菌梭状芽孢杆菌第61页，共83页，2023年，2月20日，星期五杜密克®-对肠道菌群的影响乳果糖治疗前后梭形杆菌和双歧杆菌的体外浓度**BallongueJ,SchumannC,QuignonP.EffectsofLactuloseandLactitolonColonicMicrofloraandEnzymaticActivity.ScandJGastroenterol1997;32Suppl222:41-44.治疗前治疗中治疗后（周）logCFU/g第62页，共83页，2023年，2月20日，星期五MHE61例乳果糖31例30~60ml/2~3次对照30例不予乳果糖疗程3个月观察指标2个NCTs2个FCTs

画图2次，木块图

HRQOL(Sickimpactprofile,SIP问卷）第63页，共83页，2023年，2月20日，星期五结果

治疗组 对照组

治前治后治前治后

NP 2.740.752.472.55p=0.001SIP(M)10.393.7710.3610.39p=0.002

结论:乳果糖治疗MHE降低血氨有效,易获得,

有经济效益，可作为MHE的治疗选择。

PrasadS.etal.LactuloseImprovesCognitiveFunctionsandHealth-RelatedQualityofLifeinPatientswithCirrhosisWhoHaveMinimalHepaticEncephalopathyHepatology2007;45(3):549第64页，共83页，2023年，2月20日，星期五杜密克治疗轻微型肝性脑病乳果糖临床试验协作组 肝脏1999，4：66-6936例轻微型肝性脑病，杜密克治疗前后比较杜密克：30mlt.i.d.,按个体化调整至每天2-3次软便，治疗4-8周在杜密克治疗观察期间，无一例轻微型肝性脑病患者发展为肝性脑病第65页，共83页，2023年，2月20日，星期五*口服抗菌素、新霉素、巴隆霉素、甲硝唑、万古霉素利福昔明：合成、结构似利福平广谱抗菌：厌氧、需氧菌系统吸收少，几无副作用短期用无细菌耐药剂量1200-2400ml/分三次/日103例3级HE利福昔明5-10天有效率与双糖相似均>80%症状改善或消失第66页，共83页，2023年，2月20日，星期五增强肝脏清除氨的能力鸟氨酸-门冬氨酸 提供尿素及谷氨酰胺合成的基质氮源性负荷时预防氨的增加第67页，共83页，2023年，2月20日，星期五

门冬氨酸鸟氨酸的作用机理线粒体胞液谷氨酰氨尿素谷氨酰氨酶NH4+NH4+氨基甲酰磷酸酶Cbm-PHCO3-CitCitOrnArgArg-SucOrn+谷氨酰氨线粒体ZytosolNH4+谷氨酰氨谷氨酰氨合成酶谷氨酰氨尿素鸟氨酸+a-酮戊二酸门冬氨酸苹果酸a-Keto-glutarate胞液第68页，共83页，2023年，2月20日，星期五L鸟氨酸-L天门冬氨酸(LOLA)

126例肝硬化、高血氨、HE患者

LOLA组：LOLA20giv/4h×7天 安慰剂组：不用LOLA

结果：LOLA组血氨↓，临床改善生理检测好转第69页，共83页，2023年，2月20日，星期五锌尿素循环中许多肝酶的辅因子 肝硬化时由于营养不良及增加尿中的排泄而缺乏 显著锌缺乏可引起肝性脑病 醋酸锌200mgtid第70页，共83页，2023年，2月20日，星期五其它降氨措施*阿卡波斯糖

L.葡萄糖酐酶抑制剂

107例2型糖尿病和肝硬化

1-2级HE

100mg口服3次/日Vs安慰剂交叉试验8周结果脑病总积分（数字联结试验，血氨水平，精神状态）较安慰剂明显改善第71页，共83页，2023年，2月20日，星期五*阿卡波斯糖缺点：腹胀、痛、排气、大便次数↑机制：不清，可能使多糖进入结肠后促进肠道分解糖的细菌增生超过蛋白分解的细菌。第72页，共83页，2023年，2月20日，星期五*左旋-卡尼丁(L-carnitine)卡尼丁是必须氨基酸赖氨酸的降解产物线粒体内转运长链脂肪酸必须因子通过促进代谢能量的产生及促进尿素生成而↓血氨

150例肝硬化HE患者(轻微1.2级) 2gBid×90天进行性、明显的改善血氨水平，数字符号试验与搭积木试验第73页，共83页，2023年，2月20日，星期五神经调节药：氟马西尼（安易醒）作用短暂，对使用安定者尤佳

527例3-4级HE

iv.1mg

神智状态，神经功能及EEG迅速改善，作用短暂荟萃分析对照试验结论氟马西