肝癌诊疗规范肝癌靶区勾画原则及放疗进展

肝癌诊疗规范放射治疗靶区勾画原则及进展

解放军302医院肿瘤放射治疗中心李玉2014年4月2日世界卫生组织(WHO)在2014年2月3日发表了《全球癌症报告2014》，探讨称2012年全球癌症患者和死亡病例都在令人担忧地增加，新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国。

2012年，中国新增癌症病例高居第一位。在肝、食道、胃和肺等4种恶性肿瘤中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位。背景资料2014全球癌症报告

2012年全世界共新增1400万癌症病例并有820万人死亡。其中，中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡，分别占全球总量的21.9%和26.8%。2014全球癌症报告我国肿瘤登记地区恶性肿瘤发病率肝癌位于第4位我国肝癌发病现状我国肿瘤登记地区恶性肿瘤死亡率肝癌位于第2位我国肝癌死亡现状我国肝癌患者的肝病背景C期53.9%

B期27.1%

D期2.6%

A期15.3%

我国肝癌患者的BCLC分期状况*数据来源于2008-2009中国肝癌特征和治疗分析调研确诊时,大多数HCC患者已达BCLC中晚期（80%）78%的HCC患者伴有肝脏疾病（以乙肝为主）中国肝癌患者的临床特征

目前对原发性肝癌的治疗仍以外科手术治疗为主要手段，但手术切除只占有20%左右，根治性切除可是5年生存率达到50%，但这些都是高选择的病人。术后3年复发率为40%-50%，5年转移及复发率在60%-70%左右。肝癌5年生存率发达国家为6%，发展中国家为5%。SurgOncol.2007,141(5):589-587.ShimadaK,[J]AnnSurgOncol.2007,14(8),2337-2347.

肝癌治疗现状

《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》《美国国家综合癌症网（NCCN）肝癌临床实践指南》《美国肝病探讨协会（AASLD）肝癌临床治疗指南》《欧洲（EASL-EORTC）肝癌临床实践指南》《巴塞罗那（BCLC）肝癌分期和治疗策略》《亚太肝病学会（APASL）肝癌治疗指南》《日本肝脏病学会（JSH）共识肝癌治疗策略》

因为肝癌的困难性，众多治疗指南没有一个能符合我国国情，所以不能被我国完全接受。为规范我国原发性肝癌的临床诊疗行为，进一步提高肝癌的总体疗效和改善患者的预后，卫生部组织专家经过细致的探讨和探讨，2011年9月制定并颁布了《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》。肝癌病因和发病机理：

肝炎病毒感染和肝硬化

霉菌及其毒素

亚硝胺类化合物、酒精等寄生虫感染、藻类

遗传因素

§病毒性肝炎：肝癌患者中约有1/3有慢性肝炎史肝癌高发区人群HBsAg阳性率>低发肝癌患者血清HBV标记物阳性率达90%免疫组化法示肝癌细胞中有HBsAg存在HBVDNA序列可整合到宿主肝细胞的DNA中HBV的X基因可变更肝细胞基因的表达HCV与肝癌发病亲密相关肝炎病毒是促癌因素之一§肝硬化肝癌患者合并肝硬化占50~90%；肝癌合并乙肝后肝硬化的类型－大结节性肝硬化肝硬化发展为肝癌－10-20％左右恶变的缘由：坏死－增生－不典型性增生－肝细胞癌§黄曲霉毒素代谢产物黄曲霉毒素B1有猛烈致癌作用－动物试验§化学物质：苯并芘、六氯芘、氯仿、亚硝胺类、偶氮芥类、酒精、有机氯农药§寄生虫：肝吸虫病－胆管细胞癌多种因素协同作用，肝炎病毒为主病理小癌型直径<3cm不超过2个瘤结节，界限清晰

结节型直径<5cm直径大小不等呈多个散在的圆形、椭圆型结节巨块型直径>5cm单块、多块或融合的巨大实体肿块充溢型癌结节微小或无明显结节，癌组织充溢分布大体形态分类细胞分型

肝细胞型：占90%，由肝细胞发展而来

胆管细胞型：少见，由胆管上皮细胞发展而来

混合型：更少见，癌细胞呈过渡形态病理1．血行转移

肝内转移：最早、最常见，门脉癌栓

肝外转移：肺最多见，次之肾上腺、骨、主动脉旁淋巴结、脑等2．淋巴转移：肝门淋巴结最多，胰、脾、主动脉旁、锁骨上3．种植转移：少见，腹膜、横膈、盆腔转移途径肝脏肿瘤向外播撒肺47%淋巴结30%脑2%骨11%腹膜17%腹腔脏器19%肾上腺13%肝癌脑转移

肝癌脑转移率虽然特别低，国外1916例尸检报告肝癌脑转移率为2%，文献统计肝癌脑转移率为0.6%。其它部位肿瘤肝转移结、直肠36.5%肺43%乳腺5%~15%胃13.5%~30%食管23%妇科21%鼻咽原发性肝癌的筛查监测及诊断我国肝癌发病病因困难，主要有肝炎病毒感染，由于肝癌的早期诊断对于有效治疗和长期生存至关重要,因此,肝癌的早期筛查和早期监测尤为重要。常规监测筛查指标主要包括血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)和肝脏超声检查(US)。对于≥40岁的男性或≥50岁女性，具有HBV和/或HCV感染，嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群，一般是每隔6个月进行一次检查。2010版AASLD指南不将AFP作为筛查指标，欧美学者认为AFP的敏感性和特异性不高。但我国HCC与HBV感染有关，与西方国家多为HCV、酒精和代谢性因素不同。仍将AFP作为常规监测筛查的指标。标准仍以病理学诊断为诊断金标准，国内外公认的全部实体肿瘤中，惟有HCC可接受临床诊断标准。同时满足以下条件中的1+2(1)两项或者1+2(2)+3三项时，可确立HCC。

1．具有肝硬化以及HBV（或）HCV感染的证据。

2．典型HCC影像学特征：CT和（或）MRI检查显示肝脏占位在动脉期快速不均质血管强化，而静脉期或延迟期快速洗脱。(1)假如肝脏占位直径≥2cm，CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，即可诊断HCC；(2)假如肝脏占位直径为1-2cm，则须要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，方可诊断HCC。

3．血清AFP≥400ug/L持续1个月或≥200ug/L持续2个月，并解除其他缘由引起的AFP上升，包括妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病及继发性肝癌等。尽管制定了HCC临床诊断标准，但由于疾病的多样性和不确定性，临床上具体病例仍需细致鉴别、严密追踪或建议做选择性肝动脉造影或进行肝穿刺活检诊断慢性肝病和/或肝硬化患者直径<1cm直径>1cm每3月复查保持不变病灶增大影像改变多排增强CT/MRI肝穿活检和/或DSA随访发现结节无结节AFP(+)AFP(-）增强CT或MRI≥2cm1种检查典型影像1-2cm2种检查无典型影像AFP(-)AFP(+)明确不确定排除诊断HCC非典型结节典型结节无结节AFP+影像随访按病灶大小进入随访或其他诊断流程

原发性肝癌诊断流程原发性肝癌诊断流程中可以看出：CTMRDSA相互结合效果更佳明确肝癌局部治疗手术治疗非手术治疗放射治疗化疗激素治疗免疫疗法分子靶向治疗肝癌系统治疗

肝癌治疗综合系统治疗是肝癌治疗的趋势

我国HCC患者发觉时多为中晚期，多有慢性肝病的背景。单一手术或其他治疗难以解决全部问题，有必要实行多学科综合治疗。肝癌的治疗已由原来的单一治疗步入了多学科综合系统治疗，治疗趋势确定会大大提高我国原发性肝癌患者长期生存率，降低病死率。如始终以来，外科大夫对肝脏肿瘤个个以手术切除为首选，现在经过对患者进行综合的评价和客观的分析，包括肿瘤的大小、数目以及有没有远处器官的转移和患者的全身状况等，手术治疗已成为肝癌综合治疗方法中的选择之一。肝癌治疗确诊HCCPS3-4或Child-PughCPS0-2且Child-PughA-B对症支持治疗肝外转移或侵犯血管TACE/放疗/化疗/靶向治疗无肝外转移无血管侵犯肿瘤数目≥4个肿瘤数目1-3个TACE/手术/消融治疗手术/TACE/消融治疗其中单发≤5cm/多发最大≤3cm且无血管及淋巴结侵犯者可行肝移植肝癌多学科综合治疗模式建议肝切术后生存率自90年头以来未有明显提高60年头至90年头，肝癌手术治疗后生存率明显提高，但90年头至今，尽管诊断、治疗、手术技术等均有改善，但患者的生存率却未有明显进步1998-20081988-19971978-19871968-197701224364860728496108120生存时间（月）020406080100术后累积生存率（%）复旦高校中山医院数据手术疗效肝移植术后可提高生存率，但复发率高也不容小视5年生存率达65%-78%DFS:无疾病生存期；LDLT:活体肝移植；DDLT：尸体肝移植；﹡P<0.05MelloulE,etal.SeminOncol.2012;39(4):510-21.肝移植疗效2002年的香港及巴塞罗那探讨

奠定TACE成为中期肝癌标准治疗的基础3年总体生存率：262–29%1持续客观有效率（3-6个月）：351–39%2化疗栓塞组对照组化疗栓塞组对照组100806040200p<0.0091p=0.0022生存率(%)生存率(%)随机分组(月份)巴塞罗那香港1.LlovetJM,etal.Lancet.2002;359:1734-9.2.LoC-M,etal.Hepatology.2002;35:1164-71.1008060402000122436486061812302436042介入治疗2002年巴萨罗那分期奠定了介入治疗在肝癌中的地位

远期疗效有限5年生存率欠佳

达不到临床治愈只针对局部的治疗措施难以栓塞肿瘤的全部供血血管引起的肿瘤缺血会反馈刺激肿瘤血管的进一步生长治疗后VEGF水平的上升影响HCC预后介入治疗射频消融(RFA)微波消融(MWA)冷冻治疗（Cryoablation）高功率超声聚焦消融(HIFU)无水乙醇注射治疗(PEI)原发性肝癌诊疗规范(2011年版)消融治疗总生存率：射频消融与手术切除接近MinamiY,etal.IntJHepatol.2011;104685.Epub2011May11.射频消融后局部复发率1.7%-41%MinamiY,etal.IntJHepatol.2011;104685.Epub2011May11.以上数据都是高选择符合适应症的患者疗效，然而真正实际疗效由于适应症把握的不当，远远达不到数据所报。消融治疗

适应症不严消融治疗技术的毁灭2012EASL指南（欧洲肝脏病探讨协会）：

不举荐接受系统化疗药物治疗肝癌EASL-EORTCclinicalpracticeguidelines:managementofhepatocellularcarcinoma.JHepatol.2012;56(4):908-43.肝癌化疗EACH探讨：FOLFOX4方案*对比多柔比星治疗晚期HCC的随机、开放、多中心Ⅲ期临床探讨OS：总生存期；TTP：至肿瘤进展时间*FOLFOX4方案：奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙

OinS,etal.JClinOncol.2010;28(15s):(suppl;abstr4008).FOLFOX4方案优于多柔比星方案化疗探讨最新进展—EACH探讨FOLFOX4方案优于多柔比星方案1.GigliaJL,etal.CancerControl.2010;17(2):120-9.2.NowakA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2004;(3):CD001024.3.BeckerG,etal.Hepatology.2007;45(1):9-15.支持他莫昔芬组支持比照组*劝慰剂或无治疗总体效应检测：Z=0.86(P=0.39)异质性：Chi2=1214,df=9(P=0.21);I2=26%激素治疗—未证明获益

目前，在HCC中常用的有干扰素和树突状细胞1.GigliaJL,etal.CancerControl.2010;17(2):120-9.2.ThomasMB,etal.AnnSurgOncol.2008;15(4):1008-14..

免疫疗法—探究中

AlejandroF,MariaER,CarlosR,etal.SeminLiverDis.2010;30:61-74.BCLC分期和治疗策略(2010)消融术0期

PST0,Child–PughA级极早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1个HCC或3个结节

<3cm，PST0晚期(C)

门脉侵扰，

N1,M1,PST1–2终末期(D)肝移植TACE手术切除根治疗法姑息疗法相关疾病有无3个结节≤3cm上升正常1个HCC门脉压力/胆红素D期

PST>2,Child–PughC级HCC中期(B)多结节，

PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B级索拉非尼靶向药物BCLC分期和治疗策略(2010)

——举荐索拉非尼作为晚期HCC标准治疗尽管索拉菲尼在肝癌的治疗中备受关注，但仍不能满足亚太地区的需求。多数患者由于药物成本及副作用，无法运用索拉菲尼进行治疗。探讨表明：服用索拉菲尼，100%出现毒副作用，72、5%因毒副作用削减索拉菲尼用量，41%因毒副作用永久停止服用。停药缘由分别是手足综合征、血小板降低、高血压、低磷血症、中性粒细胞削减。EurJCancer,2011,47:2117-2127由于肝癌的恶性程度高，进展快速，对于不能手术切除的原发性肝癌目前尚没有具明显优势的治疗手段，须要包括放疗在内的多学科综合治疗体系共同应对放疗与手术、放疗与TACE、以及放疗与系统性药物的结合已成为治疗原发性肝癌肝内或肝外病灶的重要组成部分卫生部原发性肝癌放射治疗规范2011

肝癌放射治疗随着科学技术及对肝脏的相识的发展，肝癌放射治疗在最近10年得到重新确定，治疗疗效已经得到业内认可，并作为中晚期患者的治疗手段，在原发性肝癌诊治指南中得到举荐，估计有65%的原发性肝癌患者在某一阶段须要放射治疗。

放射治疗放疗是恶性肿瘤的基本治疗手段之一20世纪90年头以前，由于放疗的效果差，且对肝脏损伤也大，因此HCC患者较少进行放疗90年头中期之后，现代精确放疗技术的发展，出现了三维适形放疗（3DCRT）、调强适形放疗（IMRT）和立体定向放疗（SBRT）等技术。为放疗治疗肝癌供应了新的机会国内、外学者已经接连报告接受现代精确放疗技术治疗不能手术切除、经过选择的HCC患者，放疗后3年生存率可达25%～30%自1956年Ariel应用外照射治疗肝癌至今已50多年历史放射治疗技术经验了全肝照射、局部照射、全肝移动条照射等不同的过程肝脏被认为是放射治疗“禁区”。全肝的放射耐受剂量一般不超过30Gy同中心放疗

RA全肝大野照射RA全肝移动条照射事实上肝癌属于放射敏感肿瘤，敏感性相当于低分化鳞癌（如鼻咽癌）随着CT的普及，电脑处理图像技术突飞猛进，放射治疗设备和影像学的进步，精确放疗成为可能三维适形放疗（3D-CRT）是应用最为广泛的立体定向放疗系统，通过共面或非共面高能射线束入射形态的调整，形成与靶区三维空间形态相符合的剂量分布，此技术可削减正常肝组织损伤，同时提升肿瘤剂量，目前已得到普遍认可。一般认为，下述肝癌患者可考虑放疗：肿瘤局限，因肝功能不佳不能进行手术切除或肿瘤位于重要解剖结构，在技术上无法切除或患者拒绝手术另外,对已发生远处转移的患者有时可行姑息治疗，以限制难过或缓解压迫等主要适用于下列状况：一般状况好，如KPS≥70分，肝功能Child-PughA级，单个病灶手术后有残留病灶者须要肝脏局部肿瘤处理，否则会产生严峻的并发症，如肝门的梗阻，门静脉和肝静脉的瘤栓远处转移灶的姑息治疗，如淋巴结转移、肾上腺转移及骨转移，可减轻患者的症状，改善生活质量作为肝癌综合治疗的重要手段，放疗的适应证如下：限于肝内HCC：放疗联合肝动脉介入治疗，提高有效率和生存率HCC伴癌栓：对于外科或介入治疗后出现的癌栓以及原发灶的癌栓放疗可延长患者生存HCC伴淋巴结转移：延长淋巴结转移患者的生存期HCC肾上腺转移：缓解肾上腺转移患者出现的症状HCC骨转移：缓解骨转移患者的症状，提高生存质量ICC：延长切除术后切缘阳性和不能切除ICC患者的生存期肝癌放疗确定禁忌症：肝癌放疗确定禁忌症肝功能Child-PughC大分割照射，如每次5Gy，每周照射3次，总剂量50Gy，对肿瘤的杀灭效应强，但是对正常肝脏的放射损伤也大常规分割放射，如2Gy/次，每日1次，每周照射5次，总剂量50-62Gy，正常肝脏的耐受性好，对肿瘤也有明显的抑制哪种分割方法更好？还需进一步的临床实践和探讨比较；但是对须要在短期缓解临床症状的患者，更适用于大分割放疗，因为肿瘤的退缩较快，症状改善明显对须要在短期缓解临床症状的患者更适于大分割放疗肝癌放疗剂量RTOG：放疗肿瘤探讨组；qd：每天；ADR：多柔比星HCC放疗指南肝脏的非肿瘤部分靛氰绿实验（Gy）≤10%10.1%-20%20.1%-30%＜1/340Gy不放疗不放疗1/3-1/250Gy40Gy不放疗＞1/260Gy50Gy40GyChengSH,LinYM,ChuangVP,etal.Apilotstudyofthree-dimensionalconformalradiotherapyinunresectablehepatocellularcarcinoma.JGastroenterolHepatol1999;14;1025-1033.国外放射治疗还参考肝癌术前ICG试验肝大部分位于右季肋区和腹上区，小部分达左季肋区肝大部分被肋所掩盖，仅在腹上区的左、右肋弓之间有小部分露于剑突下在呼吸时肝可随膈肌上下移动，两个呼吸间肝脏动度为：2.6-23.7mm。左右为：0.1-5.9mm前后为：2.2-5.9mm上下为：0.2-11.7mm肝脏解剖位置及动度靶区勾画1486-9大体肿瘤的范围（GTV）：接受CT和MRI图像融合技术，结合TACE后的碘油沉积来确定PET-CT在肝癌在靶区勾画中作用？？？PET-CT在肝癌治疗中作用目前PET中最常用的显像剂为18F2FDG(氟代脱氧葡萄糖),利用18F-FDG与葡萄糖的分子结构相像性行代谢显像,肿瘤组织葡萄糖代谢活跃,表现为肿瘤组织的高摄取。肝脏本身就是糖原储存地，本身对F-FDG聚集程度较高，进而使得分化好的恶性肿瘤与肝脏本身对比不明显，有时无法显示。对原发肝细胞癌的诊断探讨指出：原取发性肝细胞癌PET诊断的敏感性仅有50%左右。

分化好的恶性肝脏肿瘤与肝脏本身对比不明显，有时无法显示PET-CT在肝癌放射治疗中靶区勾画没有太大参考作用1、患者治疗前精确分期2、预后评估供应有意义的信息①基因表达方面高摄取FDG的肝脏肿瘤病灶较低摄取的肝脏肿瘤病灶有更强的生物侵袭性，分化程度低。②肝脏肿瘤病与灶正常肝脏组织SUV比值＞1.5者生存期明显缩短。3、疗效评价PET-CT、血管造影DSA、CT分析肿瘤残留病灶检出的灵敏度和精确度分别为：PET-CT血管造影DSACT灵敏度90.3%93.6%61.3%精确度92.3%96.2%75%PET-CT在肝癌治疗中作用 实施放疗前先进行TACE，再重新评估，进一步放射治疗。这种方案具有以下好处：发觉和治疗小的肝癌病灶肿瘤靶区的认定完成放疗支配实施前的验证可能推迟肝内的局部播散，延缓肝内出现播散的时间TECA在肝癌治疗中作用靶区定位：临床肿瘤体积（CTV）：为GTV外加5～10mm支配体积（PTV）：在运用ABC装置条件下为CTV外加6mm。在没有运用ABC时更要依据患者的呼吸来确定在没有运用ABC时靶区外放状况：支配体积（PTV）：在CTV基础上左右方向外扩：6-9mm前后方向外扩：9-12mm向上外扩：10mm向下外扩：19-21mm1486放疗技术：剂量学比较的结果显示，与3DCRT比较，IMRT放疗的靶区剂量适形性更好，且正常肝脏的受照剂量减小因此一般先用3DCRT技术;假如达不到剂量学的要求，则用IMRT技术 IMRT更适用于下述患者：肝癌体积较大以致正常肝受到较大剂量照射或患者的肝硬化严峻，不能耐受大剂量照射时急性期（放疗期间）毒副作用主要包括：厌食、恶心、呕吐，较严峻的有上消化道出血急性肝功能损害：胆红素上升，血清ALT上升骨髓抑制 急性肝损伤往往可逆、易修复放疗的后期（4个月内）损伤主要是放射诱导的肝病（RILD），临床表现和诊断标准如下：已接受过肝脏高剂量的放疗在放疗结束后发生临床表现有两种：典型的RILD：发病快，短期内快速出现大量腹水和肝脏肿大，伴AKP＞正常值的2倍，或ALT＞正常值的5倍非典型RILD：仅有肝脏功能的损伤，没有肝脏肿大和腹水能解除肝肿瘤发展造成的临床症状和肝功能损害RILD是一种严峻的放射并发症，不行逆，一旦发生，死亡率高达80%治疗主要是对症治疗预防是关键，照射剂量限制在耐受范围内（国人为22Gy）国内资料表明我国肝癌患者肝脏的耐受剂量(全肝平均剂量)是：Chlild-PughA级患者23Gy，Chlild-PughB级患者可能是6Gy避开RILD发生的关键是在设计放疗支配时，把正常肝脏受照剂量限制在能够耐受的范围内RILD的诱因：包括原有的肝脏功能差，如Child-PughB级肝脏的受照体积大，剂量高同时伴发血管的癌栓，如门静脉和下腔静脉的癌栓假如放疗的同时运用TACE，则TACE和肝脏放疗的间隔时间短于1个月另外，在放疗期间出现急性肝功能损坏的患者，如≥RTOGII级肝损伤，如接着放疗，则以后发生RILD的几率可高达60%。因此，对此类患者应停止放疗，避开治疗后RILD的出现小结2011年卫生部颁布的原发性诊疗规范中的放射治疗，都是常规一般放疗。随着近年的科技发展，尤其是第四代CK、TOM0等先进放疗设备的出现，使的肝脏肿瘤在SBRT治疗中取得良好进展。立体定向放射治疗肝癌的疗效研究报告者报告时间肿瘤情况例数剂量18个月控制率（%）Wulf等2001肝脏转移癌及胆管细胞癌2430Gy/3次61Herfarth&Debus2005肝脏肿瘤70中位22Gy66科罗拉多大学2006肝脏肿瘤最大直径＜6cm散在病灶数≤3个28个病灶60Gy/3次93在已进行的三项体部立体定向放射治疗肝癌的探讨中，超过一年的局控率均高于60%。科罗拉多高校探讨的独特之处在于该探讨关注了SBRT中正常肝脏组织耐受剂量，分三次的SBRT中至少应保持700ml的正常肝脏组织的受照剂量低于15Gy，每次正常肝脏组织受量不应