人类疾病的生化与分子遗传学-遗传性酶病

人类疾病的生化与分子遗传学—遗传性酶病第1页/共50页遗传性酶病(HereditaryEnzymopathy)，由于基因突变导致酶活性异常：降低、增高、缺乏所引起的疾病

，又称为遗传性代谢性疾病

(HereditaryMetabolicDisease)一、酶活性降低引起的遗传性酶病第2页/共50页

遗传性酶病是由于酶蛋白的基因突变后导致合成的酶蛋白结构异常，或者调控系统突变后导致酶蛋白合成的数量减少或增多，通过酶的催化作用间接地导致代谢紊乱所引起的机体功能障碍。

分子病是由于基因突变后导致合成的蛋白质的质与量的改变，机体功能障碍是由于蛋白质分子变异的直接后果。遗传性酶病与分子病的区别第3页/共50页

酶活性降低酶活性正常为什么？酶活性增高酶蛋白缺乏（酶活性完全丧失）基因突变导致酶活性变异的类型第4页/共50页

据估计人类的酶有10000种左右，但是目前已经明确的遗传性酶病仅200多种，只占酶总数的2%左右，以常染色体隐性遗传(AR)多见。杂合子所产生的酶量往往等于正常纯合子的一半，这种现象称为剂量补偿作用(genedosageeffect)。第5页/共50页（1）

结构基因突变：致使酶动力学特征的改变和酶的稳定性降低，表现为：与底物的亲和力降低；与抑制物的亲和力增高。（2）调节基因突变：酶合成速率减慢、或增高。（3）

影响翻译后加工和修饰。一、酶活性降低引起的遗传性疾病

1.酶活性降低的原因第6页/共50页2酶活性降低引起疾病的机理第7页/共50页

如果中间产物是无毒的，可经肾脏排出和经过其它发式降解，这不会对人体产生危害。例如：尿黑酸尿症患者，因酪氨酸代谢的中间产物—尿黑酸—堆积，可经过尿液大量排出，对人体无害。但是如果中间产物有毒性，则会引起相应的症状。（1）酶缺乏致代谢中间产

物堆积和排出引起的疾病第8页/共50页第9页/共50页临床症状

本病表现为婴儿哺乳后呕吐、腹泻、对乳类不能耐受，继而出现肝硬化，白内障、智力发育障碍等症状。产生原因如下。第10页/共50页（1）半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶（galactose-1-phospateuridyltransferase，简称转移酶）缺乏，导致半乳糖-磷酸（Gal-1-P）、半乳糖积聚在血，部分随尿排出。

肝脏中肝脏的损害，甚至肝硬化；脑组织中智力障碍Gal-1-P半乳糖半乳糖醇改变晶状体的渗透压白内障水分渗入晶状体第11页/共50页

（2）半乳糖激酶

(Galactokinase)缺乏症状较轻，主要表现为青年型白内障。血中半乳糖增高，但是没有肝脏、脑的损害。为什么？第12页/共50页转移酶基因（GALT）：9p13半乳糖激酶基因（GALK）：17q21~q22二者均为常染色体隐性遗传遗传基础第13页/共50页

当一系列生物化学反应是可逆的时候，某一处的阻断常导致代谢底物贮集。贮集物如果溶解度高，则在血液和尿液中浓度增高；若溶解度低时，则在组织中堆积引起疾病。（2）酶缺乏导致代谢底物堆积引起的疾病第14页/共50页糖原贮集症

(glycogenstoragedisease)

本病是一组由糖原合成和分解酶缺陷引起的疾病，至少有12中类型。

主要症状：主要累及肝或者肌肉，也可以累及心、肾、神经系统。合成过多的肝糖原，引起患儿肝脏肿大。不进食时极易发生低血糖。由于动用脂肪可以出现酮血症。G6P通过无氧酵解，生成大量乳酸导致乳酸中毒。所以患者肝大伴有低血糖，发育不良、消瘦、身材矮小，常有出血倾向。肝活检可见糖原含量增多。第15页/共50页糖原G-1-PG-6-PG

本病呈现常染色体隐性遗传（AR）主要的12中类型的有关酶缺乏及受累及的器官如下。己糖激酶磷酸化酶磷酸葡萄糖变位酶葡萄糖-6-

磷酸酶第16页/共50页类型病名缺陷的酶受累及的器官IVonGierke病葡萄糖-6-磷酸酶肾、肝、肠胃粘膜

IIPompe病-1，4-葡萄糖糖苷酶心、肌肉、肝、中枢神经IIIForbe病淀粉-1，6-转葡萄糖苷酶肝、心脏、肌肉IVAnderson病-淀粉-1-4，肝、肾、心脏、肌肉、

1-6转葡萄糖苷酶中枢神经中枢神经

VMcArdle病肌磷酸化酶肌肉VIHers病肝磷酸化酶肝脏VIITars病磷酸果糖激酶与V型类似VIII肌磷酸化激酶肌肉IX磷酸化酶激酶肝及其他组织（不包括肌肉）

X依赖cAMP的蛋白激酶肝、肌肉糖原累及症的分型第17页/共50页白化病（albinism）

白化病为酪氨酸酶缺乏导黑色素不能形成而引起的一种疾病。发病率为1/10000~1/20000

。该病分为两种类型，全身型及局部型。全身型：患者皮肤呈白色，毛发银白或者淡黄色，虹摸及瞳孔呈淡红色。视网膜无色，羞明，眼球镇颤等症状。（3）酶缺乏致代谢终产物缺乏引起的疾病第18页/共50页遗传基础白化病基因——酪氨酸酶基因——定位于11q14~q22，呈常染色体隐性遗传。已经知道的白化病至少有7

种不同类型，存在遗传异质性。第19页/共50页第20页/共50页

当酶的缺乏导致主要代谢途径受到阻断时，过量的前体物质通过另外一条旁路途径代谢，产生某些副产物的堆积，如果增多的旁路代谢产物是无毒的，则可以排出体外不至于危害人体，但是如果旁露代谢产物是有毒有的，则可以危害机体引起疾病。（四）酶缺乏导致旁路代谢产物增多引起的疾病第21页/共50页苯丙酮尿症(phenylketouria,PKU)主要特征

发病率为1/16000。智能发育不全是本本病的主要特征。患儿出生时外貌正常约至3~4个月时，渐渐出现智能发育不全，患儿步伐小，姿势呈猿步，肌张力增高，易激动，甚至惊厥，90%以上毛发发黄，肤白，甚至虹膜呈黄色（白种人呈蓝色）。此外，患儿的汗和尿有一种腐臭味。第22页/共50页遗传缺陷本病呈常染色体隐性遗传（AR），由苯丙氨酸羟化酶（phenylalaninehydroxylase,PAH）遗传性缺乏引起。PAH基因定位于12q24.1，基因全长约93kb，12个外显子，中国人中研究报道的有10多种点突变，是造成酶活性缺乏的主要原因。第23页/共50页第24页/共50页

在代谢过程中某些代谢产物对整个反应过程具有反馈调节的作用。因此某中酶的遗传性缺陷使该产物减少致使反馈调节功能失调，从而导致疾病。（5）酶缺乏导致反馈抑制减弱引起的疾病第25页/共50页

智力发育不全、舞蹈样动作、强迫性自残行为，伴有高尿酸血症、尿酸尿、血尿、尿道结石、痛风。患者可以活至20多岁，对死于感染和肾功能衰竭。自毁容貌综合症—Lesch-Nyhan综合症。主要症状第26页/共50页遗传缺陷自毁容貌综合症呈现X-锁隐性遗传，患者均为男性半合子，基因定位于Xq26~q27.2第27页/共50页第28页/共50页

由于基因的突变改变某种酶蛋白，使之于辅酶的相互作用受大损害，从而引起该酶活性降低所导致的疾病。这类辅酶多为维生素，故称为维生素依赖性遗传病（vitamin-responsivehereditarydisease）。（6）维生素依赖性遗传病第29页/共50页第30页/共50页第31页/共50页先天性蔗糖不耐受症

(congenitalsucroseintolerance)

缺乏：麦芽糖酶、蔗糖酶枫糖尿症(maplesyrupurinedisease)

同时缺乏：缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸脱羧酶（7）多种酶缺乏引起的疾病第32页/共50页A.

有缺陷的几种酶均一条共用的肽链。

B.

由于一种酶的缺陷致使这种酶催化生产的代谢产物缺乏，因此有这种代谢产物诱导的各种酶也相应地缺乏。

C.

由于一个调控基因发生突变，关闭了邻近的几个结构基因，时这些结构基因控制的酶不能产生。

产生机理第33页/共50页有一类通风（gout）患者，尿酸在体内大量增加，并从尿中排出，由于尿酸的溶解度低，过多的尿酸盐在结缔组织种沉积，出现痛风性关节炎，久后造成关节变形；大量的尿酸在尿种沉积，可以形成尿路结石。本病呈现X染色体连锁显性遗传，PRPP-syn

酶基因定位有Xq22~q26。第34页/共50页

基因突变可有导致个别酶活性增高，其代谢产物也随之增多而引起疾病。这种疾病有称为生产过剩病(over-productiondisease)

有一类通风（gout）患者，尿酸在体内大量增加，并从尿中排出，由于尿酸的溶解度低，过多的尿酸盐在结缔组织种沉积，出现痛风性关节炎，久后造成关节变形；大量的尿酸在尿种沉积，可以形成尿路结石。本病呈现X染色体连锁显性遗传，PRPP-syn

酶基因定位有Xq22~q26。二、酶活性增高引起的遗传性疾病第35页/共50页第36页/共50页遗传多态性(geneticpolymorphsim)

是指在一个群体中，同时存在两种、或者两种以上的变异型或者基因型，每种类型的频率都比较高。一般认为酶种变异类型的频率超过1%即可以定为多态性，不足1%的称为罕见变异型。人类的遗传多态性主要有：染色体的多态性、酶和蛋白质的多态、抗原多态性、DNA多态性。第四节遗传多态现象第37页/共50页

染色体的多态性又称为染色体异态性(heteromorphism)指正常人群中经常可以见到的个种染色体形态的微小变异。主要表现为同源染色体的大小、形态或者着色等方面的变异。多态性是可以遗传的，往往只涉及同源染色体种的一条染色体。1.染色体的多态性第38页/共50页（1）D组和G组的随体增大、重复（双随体）或者缺如；（2）染色体着丝粒区在Q带染色时的荧光强度；（3）染色体着丝粒区在C带染色时的染色大小；（4）Y染色体长臂的长度变异，可以大于F组，也可以小于G组，这种变异具有民族差异。第39页/共50页

人类结构蛋白质多态性是一种普遍现象。例如，结合组蛋白（haptoglobin，HP）是一种糖蛋白，其生理功能是：HP和血红蛋白结合后不能透过肾小球滤膜，因而红细胞被破坏后释放的血红蛋白不能被肾清除，即避免了铁的大量丢失，也可以保护肾面受损害。2.蛋白质多态性第40页/共50页第41页/共50页

酶的多态性表现为许多酶都存在同工酶(isoenzyme)——指分子结构不同的酶可以催化相同的化学反应。酶的多态性，根据其产生原因不同，可以分为三类：

多座位同工酶单座位同工酶翻译后同工酶

3.酶的多态性第42页/共50页A亚基A

基因11p14~15

LDH

B亚基B

基因12p12.1~12.2

指有不同基因座位决定的同工酶。例如乳酸脱氢酶(lacticdehydrogenase，LDH)。（四聚体）LDH1B4

LDH2B3A1LDH3B2A2LDH4B1A3LDH5A4（1）多座位同工酶

(

Multiplelocideterminingisoenzyme

)第43页/共50页

磷酸葡萄糖变为酶

(Phosphoglucomutase，PGE)

PGM1

1p22.1PGM

PGM2

4p14

PGM3

6q12第44页/共50页

指同一座位上的不同等位基因所编码的酶蛋白。例如：胎盘碱性磷酸酶(placentalalkalinephosphatase，PLAP)。

PLs

慢

PLAP

位二聚体，基因定位于

2q37PLi中

PLf快电泳分型PLsPLsss

慢

PLsPLisiPLiPLiiiPLfPLsfsPLfPLifiPLfPLfff

快电泳速度（2）单座位复等位基因同工酶第45页/共50页

酶蛋白翻译产物经过不同的修饰反应也可以产生不同的同工酶，称为翻译后同工酶(posttranslationalisoenzyme)，又称为次级同工酶(secondaryisoenzyme)。这些修饰反应包括：基团的添加（磷酸化、乙酰化、甲基化）；酰胺键水解、肽键