盐酸二甲双胍合成工艺改进

··内20052盐酸二甲双胍合成工艺,,(湖州师范学院化学系,浙江湖 摘要选用环己醇为溶媒合成盐酸二甲双胍,以5:1(V95%乙醇水溶液对产品进行重结晶纯化,同时对产物进行了IR、UV及的测定分析。结果表明,产率提高到82%,反应时间缩小至1h。盐酸二甲双胍合成环己醇盐酸二甲双胍(MetforminHydrochloride)胍类降糖药,因不良反应较小,广泛用于型糖尿病的治疗,成为双胍类药物的典型代表[1,2。Mg2+浓度的作用,有保护肝脏的功能,是续苯乙双胍(降糖灵)之后的一个疗效肯定,副作用小,介于磺脲类和胰岛间治疗的首选药品,能单独或分别与磺脲类或胰岛素合用,治疗非胰岛素依赖型3。盐酸二甲双胍的合成,文献的方法都为双胺和盐酸二甲胺反应合成,反应溶媒有异戊醇[、丙三醇、乙二醇、正戊醇[5等。本文在文献的基础上[5,改用环已醇作为反应溶媒。实验结果表明,反823h1h,产品纯度经分析符合文献[6的要求。原理:盐酸二甲双胍的合成,有干法和湿法合成方法。本实验采用湿法,由盐酸二甲胺与双胺在溶媒中充分溶解下反应1h以上,热滤掉母液并经洗涤而得固体粗品,再重结晶后干燥得到高纯度的盐酸二甲双胍产品。反应原理可用下式表示。(CH3)2NH C(N N CN

(CH3) C(NH N C(NH N 性状:纯的盐酸二甲双胍为白色晶体或结晶性粉末,有较强的吸湿性,m.p.220～225℃,几乎不溶于氯仿和乙醚,溶于水(1∶2)、乙醇(1∶100),分光光度法在233nm处测定吸光度,吸收系数(E1cm1%)为778～818 Nicolet5700红外光谱仪Thermoelectroncor-poration)UV—7502PC紫外可见分光光度计(欣茂仪器),X-4溶点测定仪(北京第三光学仪器厂),JJ-1精密增力电动搅拌器(常州国华电器);盐酸二甲胺(A.R.),双胺(工业品),环己醇、异戊醇、正戊醇、正己醇,均为C.P.级,所有试剂试剂使用前无任何1.3.1盐酸二甲双胍的在一个250mL三口烧瓶中,加入双胺固20.0g40mL,盐酸二甲胺固体207g再加20mL200,并装上回流冷凝管,甘油浴加热,电动搅拌使之溶解。回流。搅拌约进行1h时后,开始有针状晶体出现,在不同溶媒下控制回流温度,继续加热搅拌现母液变清澈时,停止加热搅拌,可见体系固液分明。稍冷后加入20mL温热溶媒以除去剩余的反应物,5～10min,90～100,倒出液层,再加入20mL溶媒重复上一操作。待冷至上一温度,产物趁热抽滤,沉淀用95%乙醇溶液洗涤两次,每次10mL,抽干,得粗产品盐酸二甲双胍。1.3.295%乙醇=15(V/V重结晶溶剂用量为粗产品重的3～4倍搅拌下加热至200520052等·70℃使粗产品完全溶解。母液放置过,析出大量白色针状晶体。抽滤,结晶物再用冷的95%乙醇洗涤三次,每次10mL,洗涤后的产品在120℃下真空干燥箱中烘5h,得成品称量,产率为达82。1.3.3产品为白色针状晶体mp224～22IR分Vmaxcm1,KBr3350,3300,3200,1680,1650IR谱图与对照谱(631)完全一致UV分析结果表明,产品在233nm处有最大吸收与文献[5一致。结果与讨盐酸二甲双胍与双胺合成反应的温度为~180℃(常压下)。溶媒的选择除了能溶解盐酸二甲胺和双胺外,产率高低是选择溶媒的主要标准。实验了异戊醇、正戊醇、正己醇和环己醇对合成产率和产品纯度的影响,结果表明,环己醇是合成盐酸1。表

表 双(h(g(g(%20.29.74.20.32.82.20.32.82.20.32.81.2.4该加成反应温度低于120,反应几乎难以进行温度在170,加成反应的产率很低。这是因为在较高温度下,双胺自身发生聚合,反应体系处于一个竞争反应,反应产率为混合物,这可能是目前工业生产上产率较低的重要原因。实验研究了bp130～170℃的不同溶媒,在回流状下合成反应的产率。其己醇的沸点为最高,而反应平稳产率最高;异戊醇与正戊醇的沸点较低反应进行到有大量固体析出时,易过于剧烈而冲出反应器。结(℃((℃(℃(((%30202257382026672029746203282

双胺投量

由双胺和盐酸二甲胺盐酸二甲双胍的最佳条件为,采用原料的配比盐酸二甲胺:双胺=1∶0.97(重量比),环己醇为合成溶媒,控制反应温度95乙醇=15(V/V进行重结晶,产1205h,82%[参考文献*产率以双胺原料计算,控制合成温度均在2.2实验以环己醇为溶媒,145～150℃的条件下,原料的配比盐酸二甲胺双胺10.97(重量比)的情况下,产率最高。增加双胺的用量,在较高温度下,可使双胺进一步聚合[6,反而降低产率,对合成不利;增加盐酸二甲胺的用量,使反应体系处于微酸状态,也降低合成反应的速度。

2.3反应时间是指开始有结晶出现到晶体结块时间。以其他三种醇为溶媒,反应时间需要3h,而以环己醇为溶媒,只需1h,并且有较高产率。在环己醇为溶媒实验结果见表2。[1], ,等.二甲双胍治疗非胰岛素依赖型[J].新药与临床,1997,161):19～20.[ ,.新药-盐酸二甲双胍J中国药理学通报199612(4):3343～[3],刘志民.二甲双胍药理作用研究新进展J解放军药学学报,2003,195):370～[4],.盐酸二甲双胍[J].中国药工业,1995,26(1):5～陈战国,,等.盐酸二甲双胍合成中最佳条件选择及提高产品纯度新途经J].陕西师范大学学(自然科学版2001,200520052常正时弹性反演技术在·图 石炭系目的层段声波阻抗与10度15度弹性阻抗平面分布对比结 阻抗结合能解决声波阻抗不能解决的问题,是来的,它能比声波阻抗更全面、更直观反映与油气有关的信息,克服了声波阻抗在叠后反演,损失了很多有用信息的特点,能充分利用资料中低频信息,结合井资料高频信息。随着勘探开发程度的深入,最初的以寻构造为主的勘探术已油气勘探开发的要求,特别对含油气的砂泥岩薄互层储层。利用弹性反演技术从资料中直接提取地重要。弹性阻抗包含了AVO信息,与声波阻抗一起使用可提高判别岩性的能力弹性阻抗与声波

数据体多属性提取、进行岩性解释的[参考文献[1] .应用地球物理[M].地质学院,[1].波阻抗反演技术的现状和发J石油物探2002,414):385-作者简介:(1966),中国地质大学(北京)在读,现从事资料处理方法研究工作。收稿日期:2005110(上接13国家药典.中民药典(二部[M].:化学工业,2000:勋.精细有机化工化工原料及手[M].:化学工业,1998:

作者简介:(98)男,浙江磐安人,讲师,业于浙江大学主要从事有机化学教学及精细化学品合成研究。:072 ;Eai:is@hutc..c。ImprovedMethodofSynthesisOfMetforminNI liang,BAO ye,HUX (DepartmentofChemistry,HuzhouTeachersCollege,Huzhou313000,:Forimprovingsyntheticalyieldofmetforminhydrochloride,theprocessesareinvestigatedandthereactionconditionswereoptimized,whichselectingcyclohexanolforsolutionandchoosingtheliquor95%alcohol:water=5∶1(V/V)forpurifyingtheconditioninrecrystallization.Thestructureoftheprod-uctswereappraisedwithUV,IRanddete