药物化学镇痛药物专家讲座

第六章镇痛药Analgesics药物化学镇痛药物第1页疼痛作用于身体伤害性刺激，在脑内反应保护性警觉机能许多疾病常见症状猛烈疼痛不但使病人感觉痛苦，引发血压降低，呼吸衰竭、甚至造成休克而危及生命。药物化学镇痛药物第2页镇痛药：对痛觉中枢选择性抑制，使疼痛减轻或消除一类药品。不影响意识、触觉、听觉不干扰神经冲动传导。药物化学镇痛药物第3页镇痛药吗啡类（麻醉性）镇痛药－联合国国际麻醉药品管理局列为管制药品药品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉（易被滥用）用药后极短时间，可产生“毒瘾”（成瘾性）大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引发呼吸衰竭而死亡（呼吸抑制）药物化学镇痛药物第4页按作用机制分类吗啡类镇痛药与阿片受体作用*阿片受体激动剂吗啡美沙酮*阿片受体拮抗剂纳洛酮*阿片受体部分激动剂纳洛啡*阿片受体部分拮抗剂药物化学镇痛药物第5页激动剂、拮抗剂、部分激动剂概念试验：将一片平滑肌放入能暂时存活溶液中加入药品1(乙酰胆碱)，平滑肌收缩。药品1——激动剂加入药品２，平滑肌不收缩，再加入药品1，平滑肌仍完全收缩。药品２——无活性物加入药品３，平滑肌不收缩，再加入药品1，平滑肌仍不收缩。药品３——拮抗剂加入药品４，平滑肌不完全收缩，再加入药品1，平滑肌收缩不增强。药品４——部分激动剂药物化学镇痛药物第6页镇痛药按起源分类吗啡生物碱及其衍生物合成镇痛药内源性阿片样镇痛物质药物化学镇痛药物第7页一.吗啡生物碱及其衍生物阿片是罌粟科植物罌粟未成熟果实浆汁,含有镇痛止咳作用，为最早应用镇痛药。药物化学镇痛药物第8页阿片中含生物碱最少25种，其中吗啡含量最高(20%)，为主要镇痛成份。吗啡在1804年提前得到纯品，1847年确定分子式，1927年说明化学结构，1952年完全全合成，1968年完成绝对构型研究，1970年后，逐步揭示出作用机制。药物化学镇痛药物第9页盐酸吗啡

(MorphineHydrochloride)化学名：17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸盐三水合物药物化学镇痛药物第10页药物化学镇痛药物第11页Morphine结构特点:五环并合,含部分氢化菲环（A、B、C环）,哌啶环（D），呋喃环（E），有固定编号.有5个手性碳:5R、6S、9R、13S、14R，有旋光性。天然Morphine为左旋体，Morphine右旋体无镇痛作用。5,6,14位H与9,13位乙胺链呈顺式,4,5位氧桥与乙胺链呈反式药物化学镇痛药物第12页理化性质1、性状:

MorphineHydrocloride为白色、有丝光针状结晶或结晶性粉末。无臭。遇光易变质。在水中溶解，乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。药物化学镇痛药物第13页2、酸碱性Morphine为两性化合物:

酚羟基(酸性)叔胺基(碱性)药用盐酸盐药物化学镇痛药物第14页3、还原性:MorphineHydrochloride水溶液在中性和碱性下易被氧化.含酚及氮杂环光照下在空气中被氧化,应避光密闭保留配制注射剂应注意:最适pH3~5,充入N2,加抗氧剂吗啡伪吗啡N-氧化吗啡药物化学镇痛药物第15页4、脱水重排：Morphine在酸性中加热，脱水重排→阿扑吗啡(Apomorphine):阿扑吗啡邻醌化合物（红色）药物化学镇痛药物第16页阿扑吗啡（Apomorphine)多巴胺受体激动剂，可兴奋中枢呕吐中心，临床上用作催吐剂。药物化学镇痛药物第17页5、颜色判别反应MorphineHydrochloride颜色判别反应:

①与中性FeCl3试液反应→蓝色②与甲醛硫酸试液反应→蓝紫色(Marquis反应)③与钼硫酸试液反应→紫色→蓝色→绿色(Frohde反应)药物化学镇痛药物第18页6、限量检验:原料中产生:可待因蒂巴因罌粟酸储存中产生:伪吗啡N-氧化吗啡可待因蒂巴因罌粟酸药物化学镇痛药物第19页体内代谢口服，胃肠道易吸收，但肝脏有首过效应，生物利用度低，常皮下注射。肝脏代谢:葡萄糖醛酸结合排出游离体排出去甲基吗啡，活性低，毒性大药物化学镇痛药物第20页Morphine作用机制阿片受体分为μ、δ、κ和σ四种Morphine是μ、δ、κ三种受体激动剂作用强度μ>κ>δ药物化学镇痛药物第21页阿片受体兴奋效应药物化学镇痛药物第22页吗啡结构改造药品3-OH，6-OH，△7,8，17-N甲基药物化学镇痛药物第23页可待因(Codeine)镇痛药和镇咳药临床上用其磷酸盐，常含有一个半分子水。适合用于中度疼痛，临床主要用于中枢性镇咳药。药物化学镇痛药物第24页氢吗啡酮(Hydromorphone)吗啡结构C环改造，往往可增强活性。7、8位双键氢化，6位羟基氧化成酮称为氢吗啡酮，镇痛作用为吗啡3~5倍。更易成瘾被定为禁用毒品。药物化学镇痛药物第25页埃托啡(Etorphine)6位甲基化，7,8位双键还原，6,14位引入双键，7位引入烷基侧链。高效镇痛药用于野生动物捕捉。药物化学镇痛药物第26页盐酸纳洛酮（NaloxoneHydrochloride)6位氧化成酮，14位羟基，7,8还原，17位引入烯丙基。吗啡受体纯拮抗剂（17位引入烯丙基或小环甲基）。研究阿片受体功效主要工具药，吗啡类药品中毒解毒剂。药物化学镇痛药物第27页吗啡构效关系药物化学镇痛药物第28页二.合成镇痛药:结构类型:*开链氨基酮类:美沙酮*苯基哌啶类:哌替啶芬太尼安那度尔*苯吗喃类:喷他佐辛*吗啡喃类:左啡诺*其它类:奈福泮药物化学镇痛药物第29页合成镇痛药分类开链氨基酮类苯基哌啶类吗啡烃类苯吗喃类4,5-氧桥除去“保留”A,D环保留A,D环除去E,C环药物化学镇痛药物第30页开链氨基酮类:美沙酮

(MethadoneHydrochloride)化学名：4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐（6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-hepatanonehydrochloride)药用外消旋体(左旋体活性>右旋体)药物化学镇痛药物第31页理化性质1.无色结晶或白色结晶性粉末;无臭,味苦.易溶于醇和氯仿,溶于水,不溶于醚和甘油.2.药用外消旋体(左旋体活性>右旋体).3.MethadoneHydrochloride水溶液光照易氧化:溶液变成棕色,pH改变,旋光率降低.药物化学镇痛药物第32页4.判别反应:羰基位阻大,但叔胺可与生物碱沉淀反应:水溶液与苦味酸产生沉淀水溶液与甲基橙试液产生黄色沉淀药物化学镇痛药物第33页体内代谢主要代谢路径:N-氧化、N-去甲基、苯环羟化、羰基氧化、羰基还原。药物化学镇痛药物第34页药物化学镇痛药物第35页临床用途Methadone为开链化合物，但羰基碳原子带部分正电荷，与氮原子上未共用电子对有亲核性，可形成与Morphine哌啶环相同构象。为阿片受体激动剂镇痛>吗啡、哌替啶，可用于各种疼痛，镇咳。成瘾性小，但毒性较大，有效、中毒剂量靠近，安全度小，极少用于疼痛。临床上主要用于海洛因戒除替换疗法。药物化学镇痛药物第36页合成药物化学镇痛药物第37页药物化学镇痛药物第38页苯基哌啶类:盐酸哌替啶(PethidinHydrochloride)又名：度冷丁相当于MorphineA、D环类似物酯键，苯环空间位阻影响，水解倾向相对不易药物化学镇痛药物第39页理化性质常温下在空气中稳定轻易吸潮，应密闭保留,制成片剂吸潮后易变黄(1)酸性水溶液pH4.5～5.5

与碳酸钠溶液作用，析出游离碱油状物干燥后成黄色或淡黄色固体，mp.30～31℃药物化学镇痛药物第40页理化性质(2)水解性水解性（酯）在酸催化下轻易水解在pH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏药物化学镇痛药物第41页临床用途μ阿片受体激动剂，镇痛为吗啡1/10。成瘾性<吗啡惯用于分娩痛(起效快，作用时间短，对新生儿呼吸抑制小）药物化学镇痛药物第42页芬太尼(Fentanyl)本品为强效镇痛药，镇痛作用比吗啡强100倍，临床上用于手术后止痛和癌症镇痛，亦用于麻醉给药。药物化学镇痛药物第43页苯吗喃类:喷他佐辛(Pentazocine)又名：镇痛新(±)-1,2,3,4,5,6-六氢-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇

药物化学镇痛药物第44页理化性质1.硫酸溶液遇三氯化铁显色2.盐酸溶液使高锰酸钾褪色药物化学镇痛药物第45页体内代谢CH2OHCOOH药物化学镇痛药物第46页临床用途苯吗喃类三环化合物第一个用于临床非成瘾性阿片类合成镇痛药κ阿片受体部分激动剂，大剂量时轻度拮抗吗啡作用主要用于镇痛,为吗啡1/3药物化学镇痛药物第47页镇痛药结构特征平坦芳环结构有一个碱性中心能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面含有哌啶或类似哌啶空间结构而烃基部分在立体构型中，应突出在平面前方药物化学镇痛药物第48页吗啡及其类似物结构特征药物化学镇痛药物第49页三点结合受体图象平坦芳环结构有一个碱性中心含有哌啶或类似哌啶空间结构阴离子结合部位相适应平坦区与哌啶环相适应空穴药物化学镇痛药物第50页构想中吗啡受体模式图象:

三点结合阴离子结合部位X与芳香环相适应平坦区与哌啶环相适应空穴电荷中心药物化学镇痛药物第51页三点结合受体图象→四点结合、五点结合….激动剂→拮抗剂:药物化学镇痛药物第52页纳洛啡纳洛酮药物化学镇痛药物第53页三、内源性阿片样镇痛物质:药物化学镇痛药物第54页脑啡肽在脑内分布与阿片受体分布相同与阿片受体结合后产生吗啡样作用现已发觉与吗啡相同肽类物质有20各种，统称为内啡肽。药物化学镇痛药物第55页X-衍射法证实脑啡肽分