七激素及其作用机制

七激素及其作用机制第1页/共117页教学目的掌握激素的概念、特性及化学本质；受体的概念、类型以及激素通过细胞膜受体作用的机制.熟悉主要激素的种类及生理生化功能了解细胞内受体作用机制

第2页/共117页本章内容第一节概述第二节主要激素的化学与生理生化特征第三节激素作用机制第3页/共117页第一节

概述

Introduction第4页/共117页一、定义激素:由内分泌腺或具有内分泌功能的组织所产生的，通过扩散或血液转运到作用细胞或器官（靶细胞或靶器官），调节细胞和器官代谢的化学信息分子称为激素。P175第5页/共117页二、激素的特性1、自我合成可调控性激素在体内的合成速度及合成量受机体生理状态、内外环境的改变和其它激素的调控。2、分泌的可调控性激素在体内的分泌也受机体生理状态、内外环境的改变和其它激素的调控。3、作用特异性

激素通过与靶细胞上存在的受体的特异结合而发挥生理效应。

第6页/共117页4、作用的微量性特异性、亲和力高、级联放大。5、作用通过中间介质

激素→中间介质→级联放大6、脱敏

激素长时间作用于靶细胞时，靶细胞会产生一种降低其应答强度的倾向，称为激素的脱敏作用。第7页/共117页7、作用的“快反应”和“慢反应”（1）快反应—激素作用于靶细胞，短时间内就产生生理效应。效应强度与激素的浓度成正比，效应持续时间不长。一般是通过影响酶活性的改变调控代谢。（2）慢反应—激素作用于靶细胞，需要较长时间才会产生生理效应。效应持续时间较长，一般是通过影响基因的表达调控而产生效应。三激素的化学本质和分类化学本质氨基酸衍生物类：甲状腺素、肾上腺髓质激素蛋白质多肽类：胰岛素甾体类激素：性激素、肾上腺皮质激素脂肪酸衍生物类激素：前列腺素第9页/共117页脂溶性激素：易通过生物膜，需要与血清蛋白结合而运输，不易被代谢清除。与细胞内受体结合产生效应。水溶性激素：一般不需与血清蛋白结合而运输，易代谢清除。与细胞膜受体结合产生效应。按激素的溶解性质

：第10页/共117页1、内分泌激素：通过血液循环作用于远距离靶细胞、靶器官。2、旁分泌激素：作用于邻近的靶细胞。3、自分泌激素：作用于分泌细胞自身。根据激素作用的距离:第11页/共117页远程作用（内分泌）血管分泌细胞靶细胞靶细胞胞内受体膜受体效应效应第12页/共117页局部作用（旁分泌）分泌细胞靶细胞靶细胞效应效应第13页/共117页第14页/共117页按激素受体的分布部位：胞内受体激素:

甲状腺素、类固醇激素.胞膜受体激素:

除甲状腺素外其他的含氮激素.

第15页/共117页第二节

主要激素的化学

与生理生化功能第16页/共117页一、甲状腺（一）甲状腺素(Thyroxine)1、化学本质甲状腺素（3,5,3’,5’-四碘甲腺原氨酸，T4）三碘甲腺原氨酸（3,5,3’-三碘甲腺原氨酸

T3）含量：T4>T3活性：T3>T4约大3~5倍第17页/共117页2、甲状腺素的生化功能甲状腺素促进物质代谢、增加耗氧量及产热1、适量激素促进Pr合成，大量激素促进Pr分解。2、适量激素促进糖原合成，大量激素促进糖原分解，加强胰岛素和儿茶酚胺的作用。3、加强脂肪动员，使血胆固醇降低。4、促进骨骼钙化，促进机体生长发育。第18页/共117页常见的甲状腺疾病：1、地方性甲状腺肿——由缺碘引起2、甲状腺机能亢进——甲状腺素分泌增多3、甲状腺机能低下幼年：呆小病成人：粘液性水肿第19页/共117页（二）降钙素(Calcitonin，CT)1、化学本质32个氨基酸残基组成的单链多肽2、降钙素的合成合成部位：甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）第20页/共117页3、降钙素的生化功用

降低血钙、血磷1、促进破骨细胞转变为成骨细胞及钙沉积在骨中，与PTH拮抗，使血钙降低。2、作用于肾脏，抑制钙和磷的重吸收，使尿中钙、磷的排泄增加。3、抑制小肠对钙的吸收。第21页/共117页二、甲状旁腺素(Parathormone,PTH)（一）化学本质84个氨基酸残基的多肽链（二）合成部位甲状旁腺主细胞合成并分泌（三）甲状旁腺素的生化功用血钙升高，血磷降低1、对骨骼：促进破骨细胞生长，胞内Ca2+增加①骨质溶解，血钙升高②抑制破骨细胞转变为成骨细胞2、对肾脏：促进钙的重吸收、磷排泄促进肾中VitD3的活化3、对肠道：促进小肠对钙的吸收第23页/共117页两种激素对钙磷代谢的影响激素生物学功用影响结果降钙素甲状旁腺素骨组织肠吸收肾排泄成骨溶骨排钙排磷血钙血磷第24页/共117页三、胰腺（一）胰岛素1、化学本质A、B两条多肽链、51个氨基酸组成的蛋白质2、合成：胰腺中胰岛β-细胞3、长效胰岛素含锌胰岛素与鱼精蛋白结合的鱼精蛋白胰岛素。第25页/共117页4、胰岛素对代谢的影响—储存激素1、糖代谢：促进G通过细胞膜，进入细胞促进G的氧化分解促进糖原合成抑制糖异生2、脂代谢：抑制脂肪动员促进脂肪酸和脂肪的合成3、蛋白质：促进蛋白质的合成第26页/共117页（二）胰高血糖素1、化学本质29肽的激素，分子量为34852、胰高血糖素的合成和分泌由胰岛α-细胞合成和分泌的3、胰高血糖素对物质代谢的影响糖代谢：促进糖原分解和糖异生、抑制糖酵解脂代谢：促进脂肪分解、促进肝摄取FA蛋白质：促进蛋白质分解、促进尿素合成第27页/共117页四、肾上腺（一）肾上腺髓质激素1、化学本质——酪氨酸衍生物（见图）2、对物质代谢的影响糖代谢：促进糖原分解、增强糖异生，抗胰岛素脂代谢：促进脂肪动员、抑制脂肪合成蛋白质：促进蛋白质分解中药的麻黄素与肾上腺素的结构相似，故药理作用也相似。第28页/共117页儿茶酚胺CH2-CH-NH2COOHHO酪氨酸多巴CH2-CH-NH2COOHHOCH2-CH-NH2HOHO多巴胺CH2-CH-NH2HOHOOHCH2-CH-NH-CH3HOHOOHHO去甲肾上腺素肾上腺素苯丙氨酸羟化第29页/共117页（二）肾上腺皮质激素1、化学本质与分类1、糖皮质激素：皮质醇、皮质酮2、盐皮质激素：醛固酮、脱氢皮质酮3、性激素：雌酮、雌二醇、雄酮化学本质：类固醇激素（甾体类化合物）分类：2、肾上腺皮质激素对代谢的影响（1）糖皮质激素的作用——血糖升高①减少组织对G的摄取，抑制血糖消耗②加强蛋白质分解生糖③促进脂肪动员④增强肝脏糖异生各种酶的活性。（2）盐皮质激素的作用——促进Na+、Cl-的重吸收和K+、H+的排出第31页/共117页五、性腺（一）雄性激素睾丸酮脱氢异雄酮雄烯二酮雄酮OHO171、结构：2、生理活性：睾丸酮活性最大睾丸酮第32页/共117页3、雄性激素对代谢的影响促进RNA、蛋白质的合成减少蛋白质、氨基酸的分解促进骨骼增长、钙盐沉积促进红细胞生成4、雄性激素类似物：（药物）甲基睾丸酮、丙酸睾丸素、苯丙酸诺龙正氮平衡第33页/共117页（二）雌性激素雌激素：雌二醇、雌酮、雌三醇孕激素：孕酮1、活性：雌二醇最强，雌酮次之，雌三醇最弱。第34页/共117页OHHO雌二醇OHO雌酮OHHOOH雌三醇第35页/共117页孕酮的结构：COOCH3第36页/共117页2、雌性激素对代谢的影响雌激素增强核酸、蛋白质的合成、使女性器官发育促进肝脏合成血浆蛋白促进骨骼的钙沉积、加速骨骺的闭合降低血浆胆固醇使HDL增加，防止动脉粥样硬化发生孕激素——使子宫内膜发育增厚，有利于受精卵着床及胚胎生长。第37页/共117页（三）促性腺激素——调节性激素的分泌促卵泡激素（FSH）黄体生成素（LH）人绒毛膜促性腺激素（HCG）腺垂体嗜碱性细胞分泌FSHLH性腺细胞发育性激素分泌胎盘滋养层细胞HCG维持妊娠糖蛋白第38页/共117页六、脑下丘脑—垂体—性腺第39页/共117页（一）下丘脑名称作用促甲状腺素释放因子促进甲状腺素释放生长激素释放因子促进生长素释放生长激素释放抑制因子抑制生长素释放促黄体生成激素释放因子促进释放黄体素与促卵泡激素促黑激素释放因子促进释放促黑素细胞激素促黑激素释放抑制因子抑制促黑素细胞激素释放催乳激素释放因子促进释放催乳素促肾上腺皮质激素释放因子促进释放促肾上腺皮质激素第40页/共117页（二）垂体1、腺垂体激素生长激素（GH）促甲状腺激素（TSH）促肾上腺皮质激素（ACTH）催乳激素（PRL）促卵泡激素（FSH）促黄体生成激素（LH）脂肪酸释放激素（LTP）第41页/共117页

（1）生长激素（GH）①化学本质：191氨基酸蛋白质，Wr=21000

分泌部位：腺垂体的嗜酸性细胞分泌②对代谢的影响：促进蛋白质生物合成促进脂肪分解促进生长异常：侏儒症、巨人症、肢端肥大症第42页/共117页（2）促肾上腺皮质激素（ACTH）①化学本质：腺垂体嗜碱性细胞分泌的39多肽②对代谢的影响：促进肾上腺皮质分泌激素第43页/共117页（3）催乳激素（PRL或LTH）①化学本质：人催乳素由198氨基酸组成的蛋白质②对代谢的影响：促进乳腺发育及生乳。第44页/共117页（4）促甲状腺激素（TSH）①化学本质：为220氨基酸的糖蛋白，由α、β两亚基组成②对代谢的影响：促进甲状腺发育及分泌甲状腺素。第45页/共117页（5）促黄体生成激素（LH或ICSH）①化学本质：糖蛋白②对代谢的影响：刺激性腺（睾丸的间质细胞及卵巢）分泌激素，促进黄体生成。第46页/共117页（6）促卵泡激素（FSH）①化学本质：糖蛋白，分子量34000。②对代谢的影响：促进产生精子和卵细胞，促进卵巢发育。第47页/共117页（7）脂肪酸释放因子（LTP）①化学本质：蛋白质，由β、γ两亚基组成。②对代谢的影响：水解脂类。第48页/共117页2、神经垂体激素催产素加压素（又称抗利尿素）下丘脑室旁核合成而储存于神经垂体，9肽多肽。能使子宫及乳腺平滑肌收缩。下丘脑视上核合成而储存于神经垂体，9肽多肽。加强肾对水的重吸收，抗利尿及升血压。第49页/共117页3、促黑激素（MSH）（1）化学本质：直链多肽α-MSH：13氨基酸

与ACTH相似β-MSH：18氨基酸（2）生物学作用：促进黑色素细胞的发育，分泌黑色素第50页/共117页（三）脑肽内啡肽：吗啡样活性，参与感情应答调节

α—内啡肽5肽β—内啡肽31肽γ—内啡肽16肽（四）松果腺素（褪黑激素）影响中枢神经系统和内分泌腺的分泌。第51页/共117页七、其他1、多不饱和脂肪酸的衍生物

种类：前列腺素、前列环素、白三烯。

作用：参与细胞代谢的调节，与炎症、免疫、过敏及心血管疾病有关。2、胸腺激素

作用：促使骨髓前体细胞分化为有免疫能力的淋巴细胞，加强细胞免疫。第52页/共117页3、胃肠道激素（1）胃泌素：由胃窦和十二指肠G细胞分泌G-34、G-17、G-14等三种类型多肽类激素生物学功能：促进胃酸、胃蛋白酶分泌。促进肠蠕动。第53页/共117页（2）胰泌素：

十二指肠和空肠前段粘膜细胞分泌27氨基酸单链多肽生物学功能：刺激胰腺和胆道分泌碳酸氢盐与水分，以便中和胃酸抑制胃肠平滑肌的收缩第54页/共117页（3）胆囊收缩素由十二指肠、空肠粘膜细胞分泌29肽及33肽两种结构生物学功能：促进胰酶分泌、促进胆囊收缩使胆汁分泌增加第55页/共117页（4）激肽—组织激素

种类：缓激肽（9肽）、胰激肽（10肽）、蛋氨酰胰激肽（11肽）作用：对心血管、平滑肌的效应及诱发炎症。（5）血管紧张肽血管紧张肽Ⅰ：10肽，无活性。血管紧张肽Ⅱ：8肽，促进醛固酮的合成及分泌。血管紧张肽Ⅲ：7肽，体内是否存在尚无定论。第56页/共117页（六）心钠素（ANFs）1、化学结构α-心钠素：28个氨基酸残基β-心钠素：56个氨基酸残基γ-心钠素：126个氨基酸残基相同的活性部位：17个AA通过二硫键形成环状结构第57页/共117页2、合成及分泌部位：心房细胞、脑组织等3、生理作用1、对肾脏的作用：利钠利尿作用。2、对心血管作用：扩张血管、降低血压。3、对其他激素的影响：抑制醛固酮、抗利尿激素的分泌。4、对中枢的作用：参与心血管系统和体液平衡的中枢调节。第58页/共117页第三节

激素作用机制及受体第59页/共117页细胞间信息传递的步骤特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应第60页/共117页受体的化学本质：

蛋白质（主要是糖蛋白和脂蛋白）个别是糖脂。

靶细胞中（细胞膜上或细胞内）能识别配体并与其特异结合，将信号传递到细胞内部，进而引起各种生物学效应的一类物质。＊受体(receptor)概念第61页/共117页受体的功能：（1）识别配体。（2）把信号放大并传递到细胞内，导致细胞效应。第62页/共117页配体(ligand)

：能与受体呈特异性结合,结合后使该细胞产生特定生物效应的生物活性分子则称

配体。如：激素、神经递质、细胞因子等。种类：激动剂、拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂第63页/共117页一、受体的分类细胞膜受体细胞内受体离子通道受体(环状受体）G蛋白偶联的受体具有内在酶活性的受体与酪氨酸蛋白激酶活性相关的受体：甾体类激素、甲状腺素P186第64页/共117页第一信使：细胞间的信息物质第二信使(secondarymessenger)：经第一信号物质转导刺激，细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。cAMP、cGMP、

IP3、DAG、Ca2+、神经酰胺、花生四烯酸和NO第65页/共117页第二信使及其作用1.cAMP

激活蛋白激酶A（PKA），PKA使酶蛋白或通道蛋白磷酸化2.IP3和DAG3.cGMP激活cGMP依赖性Na+通道4.Ca2+激活依赖于Ca2+的蛋白激酶（PKC）ACATPcAMPPLCPIP2IP3DAG+IP3受体内质网或肌浆网中Ca2+的释放化学门控的Ca2+释放通道激活蛋白激酶C(PKC)GCGTPcGMP第66页/共117页（一）膜受体-G蛋白偶联的信号转导途径1.G蛋白偶联受体(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)

又称七个跨膜螺旋受体

G蛋白偶联受体的结构矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。二、细胞膜受体作用机制P187第67页/共117页

多种激素神经递质(1)配体(2)受体结构的特点第68页/共117页ExtracellularCytoplasmicCOOH--NH2i1i2i3e1e2e3TM1TM2TM3TM4TM5TM6TM7DRY

G蛋白偶联受体（400-600个氨基酸残基组成的多肽）

G-protein-coupledreceptors-S-S-与配体结合G蛋白作用部位第69页/共117页2.G蛋白(guaninenucleotidebindingprotein)①组成是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白。由、、三个亚基组成。②两种构象：活化型:α-GTP非活化型:αβγ-GDP

P187第70页/共117页GLEffector

G-proteinsSignalGPCRs第71页/共117页RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸环化酶ACATPcAMP第72页/共117页③Ｇ蛋白种类及功能第73页/共117页3.效应器及下游效应分子（1）腺苷酸环化酶系统（2）肌醇-磷脂系统P189第74页/共117页※cAMP-PKA

pathway组成：胞外信息分子、受体、G蛋白、cAMP、腺苷酸环化酶（adenylatecyclase，AC)、蛋白激酶A

(proteinkinaseA,PKA)（1）腺苷酸环化酶系统第75页/共117页cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)1）cAMP的合成与分解第76页/共117页RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸环化酶ACATPcAMP第77页/共117页2）cAMP的作用机理R调节亚基

C催化亚基1激活PKA第78页/共117页3）PKA的作用①

对代谢的调节作用通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。第79页/共117页磷酸化酶激酶ｂ磷酸化酶激酶ａATP磷酸化酶ｂ磷酸化酶ａATP

PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPiPKA抑制物Ｉa抑制物Ｉb

ATP磷蛋白磷酸酶PPi肾上腺素对糖原代谢的影响肾上腺素＋受体肾上腺素·受体复合物激活Ｇ蛋白激活ACATPcAMPPKA第80页/共117页受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件(cAMPresponseelement，

CRE

)②对基因表达的调节作用第81页/共117页

cAMP应答元件结合蛋白(cAMPresponseelementbound

protein,CREB)二者相互作用调节基因的转录。第82页/共117页GsACATPcAMPCCRRCC

蛋白磷酸化RR

2cAMP2cAMPCREBNPiPiPi

转录活化域DNA结合域细胞膜核膜第83页/共117页ＣＣ结构基因ＣＲＥＢＣＲＥＢ细胞核PiPiＣＲＥＢPiＣＲＥＢPiＣＲＥDNA蛋白质第84页/共117页cAMP信号传递过程的放大作用信息分子-受体GSAC酶cAMP蛋白激酶A(PKA)酶磷酸化第85页/共117页信号分子受体G蛋白腺苷酸环化酶ATPcAMP蛋白激酶AProPro-p生理功能调节G蛋白偶联受体介导的产生cAMP的

信号转导系统第86页/共117页

（2）肌醇-磷脂系统磷脂酰肌醇信号途径

（Ca2+－依赖性蛋白激酶途径）P190第87页/共117页1）组成：胞外信息分子、G蛋白蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)磷脂酶C(phospholipaseC,PLC)甘油二脂(diacylglycerol,

DAG)三磷酸肌醇(inositol1,4,5triphosphate,IP3

)

（2）肌醇-磷脂系统第88页/共117页

2)DAG、IP3的生物合成PIP2PLCDAG+IP３第89页/共117页

①

IP3的作用:水溶性小分子内质网Ca2+

作用于Ca2+通道

细胞浆Ca2+

②

DAG的作用：

DAG

Ca2+(+)PKC

磷脂酰Ser

3）

DAG、IP3的作用第90页/共117页

4)PKC的生理功能

①调节代谢活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸残基磷酸化。靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。第91页/共117页

②调节基因表达

PKC对基因的活化分为：早期反应、晚期反应

PKC能使立早基因的反式作用因子磷酸化，加快该基因表达；立早基因多为细胞原癌基因，表达的蛋白质为第三信使，有跨越核膜传递信息的功能；第三信使磷酸化后，活化晚期反应基因，导致细胞增生或核型变化。第92页/共117页PKC对基因的早期活化和晚期活化第93页/共117页IP3、Ca2+—钙调蛋白激酶途径与Gpα结合PLCβ质膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）IP3DAG肌浆网上的IP3操纵的钙通道开放释放钙离子作为第二信使调节细胞多种功能与钙调蛋白结合发挥生物学效应α1肾上腺素能受体内皮素受体血管紧张素Ⅱ受体第94页/共117页DAG-蛋白激酶C途径DAG+Ca2+PKC活化细胞膜Na+/H+交换蛋白磷酸化

磷酸化转录因子（AP-1、NF-ΚB）H+外流增加、Na+内流增加促进靶基因转录顺式作用元件

第95页/共117页三、细胞内受体作用机制P193第96页/共117页胞内受体(intracellularreceptor)

包括：胞质和核内受体，为DNA结合蛋白。相关配体：类固醇激素、甲状腺素等。功能：配体与受体结合后，调控靶细胞特定的DNA（基因）转录。

转录激活结构域锌指结构与配体结合第97页/共117页甾体激素受体结构：400-900个氨基酸DNA结合区核定位序列激素结合区受体调节区N-端C-端热休克蛋白激素第98页/共117页受体调节区DNA结合区激素结合区甾体激素受体结构示意图：N-端C-端400-900个氨基酸激素热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白第99页/共117页类固醇激素受体家族糖皮质激素盐皮质激素性激素受体（位于胞浆，未与配体结合前与HSP结合存在，无活性）激活与核内激素反应元件结合（HRE）增强或抑制靶基因转录第100页/共117页甲状腺素受体家族甲状腺素维生素Ｄ维甲酸受体（位于核内，不与HSP结合）激活激素反应元件（HRE）调节转录胞内受体介导的信息传递过程：激素胞内受体激素－受体进入核内再形成核内复合物调节基因转录生物效应进入胞内第102页/共117页胞内受体介导的信息传递

类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程第103页/共117页甾体激素受体介导信息传递：受体调节区DNA结合区激素结合区N-端C-端激素热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白热休克蛋白受体调节区DNA结合区激素结合区受体调节区DNA结合区激素结合区配体-受体复合物DNA转录生物效应第104页/共117页生长因子四条平行的胞内信号通路与它们之间的网络关系激素G蛋白偶联受体G蛋白G蛋白腺苷酸环化酶IP3DAG

cAMPPKA磷脂酶CCa2+钙调蛋白钙调蛋白依赖激酶PKC接头蛋白GRB2Ras激活蛋白RasMAPK基因调控蛋白各种靶蛋白RTKRafPI3KPKBCa2+第105页/共117页【A型题】1．关于信息分子，说法正确的是A．都由特殊分化的内分泌腺分泌B．与相应受体有高度亲和力C．其作用强弱与浓度无关D．与相应受体共