第四章第二小节大输液北极熊校园

4-2输液剂4.2.1输液剂工艺流程及区域划分最终灭菌大容量注射剂简称大输液或输液，是指50ml以上的最终灭菌注射剂。输液容器有瓶型与袋型两种，其材质有玻璃、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯或复合膜等。其生产过程包括原辅料的准备、浓配、稀配、瓶外洗、粗洗、精洗、灌封、灭菌、灯检、包装等步骤,其生产控制及工艺技术要点如下。（1）玻璃瓶

50ml、100ml、250ml、500ml、1000ml分A型和B型二种，（2）医用翻边型橡胶塞内衬涤纶膜防止添加剂进入药液中，使用前要消毒、硅化、洗涤。（3）铝盖有两件组合型、三件组合型、拉环型、不开花型等。（4）丁基胶塞：不需硅化、不需加涤纶膜。但价格昂贵（5）塑料瓶（6）袋装输液（多层非PVC共挤膜）代表世界最高水平、集制袋、灌装、封口一次成型。1、输液的包装材料

我国目前普遍采取的是浓配+稀配的方式浓配的目的是加活性炭脱色、除热原；稀配主要是控制药物含量、除微粒；配料罐和管道一般为优质低碳的不锈钢；国外有集浓、稀配在一起的配料设备；2、配液系统配液流程图:微孔滤膜砂滤器输送泵浓配罐稀配罐注射用水精滤器输送泵灌装机最终灭菌大容量注射剂（复合膜）工艺流程及环境区域划分示意图注射用水过滤灯检包装入库

纸箱100，000级10，000级*局部100级称量浓配原辅料过滤稀配过滤印刷制袋复合膜热合口管灌装*封口*灭菌组合盖口管100，000级10，000级*局部100级注射用水饮用水反渗透离子交换蒸馏纯化水过滤过滤包装灭菌灯检入库

纸箱称量浓配原辅料灌装*放膜*上塞翻塞*过滤稀配粗滤精滤加盖压盖铝盖贴签标签隔离膜清洗乙醇浸泡粗洗精洗精洗精洗胶塞酸碱处理输液瓶外洗清洗剂处理粗洗清洗清洗煮沸清洗图4-6图4-7最终灭菌大容量注射剂（塑料容器）工艺流程及环境区域划分示意图100，000级10，000级*局部100级灯检包装入库

纸箱复合膜灌装*熔封灭菌机械加工机械加工瓶塞清洗处理清洗干燥注射用水过滤称量浓配原辅料过滤稀配过滤量4.2.2输液剂生产设备1、采用夹层罐多次蒸煮漂洗

新胶塞碱煮酸煮蒸馏水煮洗注射用水浸泡一、胶塞清洗设备

首先用0.5％氢氧化钠煮沸约30min，用自来水和新沸开水冲洗；再用1％盐酸溶液煮沸约30min，用蒸馏水冲洗再其次用蒸馏水煮沸约30min，用过滤注射用水浸泡过夜。临用前，用过滤注射用水反复漂洗数次。2、胶塞清洗机集胶塞的清洗、硅化、灭菌、干燥于一体真空吸入橡胶塞、注入洁净水、间断地从下方通入适量无菌空气，对胶塞进行沸腾流化状清洗，器身也左右摆动，使附着于胶塞上的杂质迅速洗涤排出。纯蒸汽湿热灭菌30min，温度为121℃；用无菌热空气由上至下吹干，为防止胶塞凹处积水并使传热均匀，器身也进行摆动。卸塞处有高效平行流洁净空气保护。安装时出料口置于无菌室内，机身置于无菌室外侧

胶塞清洗机特点：

无菌室非无菌室二、大输液生产联动线及流程

灌装机外洗机洗瓶机组加塞翻塞机轧盖机灭菌柜灯检贴签机包装贮瓶台送瓶机组图4-34大输液生产联动线流程图（一）、理瓶机

（1）圆盘式理瓶机：靠固定的拨杆将运动着的瓶子拨向转盘周边，引导至输送带上。图4-35圆盘式理瓶机

1、转盘；2、拨杆3、围沿；4、输送带图4-36等差式理瓶机1.玻璃瓶出口；2.差速进瓶机；3.等速进瓶机等差式理瓶机由等速和差速两台单机组成。等速进瓶机有7条速度相同、由同一动力带动的等速输送带输送，玻璃瓶随输送带运动的方向移动。差速进瓶机有5条输送带。第I、II条速度相等；第III条速度加快；第IV条更快；第V条较慢且方向相反，目的是将卡在出瓶口的玻璃瓶松动并迅速带走。在第IV条带上成单列顺序输出1322目的是清洗输液瓶的外表污物两边有刷子、中间走瓶子、上部喷淋水。

2、外洗瓶机

毛刷固定外洗机1．淋水管；2．毛刷；3．瓶子；4．传动装置；5．输送链

毛刷转动外洗机1．毛刷；2．瓶子；3．输送链；4．传动齿轮；外洗瓶机外形图示

（1）滚筒式清洗机

滚筒式清洗机是一种带毛刷刷洗玻璃瓶内腔的清洗机，分粗洗段和精洗段，中间用长2m的输送带连接。精洗段要在10000级下操作，且瓶子出口要100级层流保护。生产能力20-60瓶/分。3、洗瓶机组

粗洗段精洗段输送带图4-39滚筒式清洗机外形工作位置示意图：滚筒式清洗机

碱液冲毛刷冲碱液冲热水冲热水冲注射用水冲回收蒸馏水冲常水冲图4-40滚筒式清洗机的工作位置示意图有带毛刷和不带毛刷两种清洗形式由于我国玻璃瓶制造和贮运过程受到污染，达不到药用标准，因此我国的箱式洗瓶机大多配置了毛刷粗洗工序

工作原理：（2）箱式洗瓶机

图7—45箱式洗瓶机工位示意图碱水冲洗热水喷淋冲洗毛刷冷水回收蒸馏水冲蒸馏水喷淋冲沥水翻瓶收集槽进瓶凸轮瓶套进瓶（每次10瓶）碱液冲洗2次热水冲洗内外各3次

毛刷带常水内刷2次

回收注射用水冲洗内外各2次注射用水内冲3次外淋1次连续5个工位倒立滴水37.5-60s洗瓶产量大倒立式装夹进入各洗涤工位，瓶内不挂余水；冲刷准确可靠；密闭条件下工作符合GMP要求箱式洗瓶机特点按运动形式分有直线式间歇运动、旋转式连续运动；按灌装方式分有常压灌装、负压灌装、正压灌装和恒压灌装4种；按计量方式分有流量定时式、量杯容积式、计量泵注射式3种。这几种机型的灌装设备计量误差均在2％以内。

4、输液剂灌装机

该机由药液量杯、托瓶装置及无级变速装置三部分组成。盛料桶中装有10个计量杯，量杯与灌装套用硅橡胶管连接，玻璃瓶进入托瓶装置由凸轮控制升降，灌装头套住瓶肩形成密封空间，通过真空管道抽真空，药液负压流进瓶内。（1）量杯式负压灌装机

计量杯硅橡胶管瓶托灌装头真空

量杯计量、负压灌装，药液与其接触的零部件无相对机械摩擦，没有微粒产生，保证了药液在灌装过程中的澄明度；计量块调节计量，调节方便简捷。连续回转式运动，十个充填头产量约为60瓶／min。设有无瓶不灌装等自动保护装置。缺点：机器回转速度加快时，量杯药液产生偏斜，可能造成计量误差。量杯式负压灌装机的优点：1．吸液管；2．调节螺母；3．量杯缺口；4．计量杯；5．计量调节块

量杯计量示意图误差调节是通过计量调节块在计量杯中所占的体积而定，旋动调节螺母使计量块上升或下降，从而达到装量通过注射泵对药液进行计量并在活塞的压力下将药液充填于容器中；机型有直线式和回转式两种；直线式玻璃瓶为间歇运动，产量不能很高，回转式为连续作业，产量相对较高。（2）计量泵注射式灌装机

预充氮头进液阀灌装头位置调节手柄计量缸灌装头灌装台八泵直线式灌装机药液进口终端过滤器星轮星轮操作箱灌装前先预充氮气，灌装时边充氮边灌液；

采用容积式计量，计量调节范围较广，从100～500ml之间可按需要调整。计量泵控制装量精度高；改变进液阀出口型式可对不同容器进行灌装，如玻璃瓶、塑料瓶、塑料袋及其他容器；活塞式强制充填液体，可适应不同浓度液体的灌装；无瓶时计量泵转阀不打开，可保证无瓶不灌液；灌注完毕，计量泵活塞杆回抽时，灌注头止回阀前管道中形成负压，止回阀能可靠地关闭，加之注射管的毛细管作用，保证灌装完毕不滴液；注射泵式计量不易清洗的死角，清洗消毒方便。八泵直线式灌装机特点

计量泵是以活塞的往复运动进行充填，常压灌装。计量原理同样是以容积计量。首先粗调活塞行程，达到灌装量，装量精度由下部的微调螺母来调定。

计量泵示意图单向阀单向阀灌装管计量缸活塞活塞升降板微调螺母大输液直线式灌装方式放映大输液旋转式灌装方式放映封口机械是与灌装机配套使用的，药液灌装后必须在洁净区内立即封口，以免药品的污染和氧化。包括塞胶塞机、翻胶塞机、轧盖机。天然橡胶塞：要加涤纶薄膜以防有微粒脱落合成橡胶“T”型塞：表面包涂有未经硫化的硅橡胶膜，耐高温灭菌。5、封口设备

主要用于“T”型塞对A型玻璃瓶封口工作过程：输瓶、螺杆同步送瓶、理塞、抓塞、扣塞头扣塞、瓶中抽真空、塞塞（1）塞胶塞机扣塞头托瓶盘垂直振荡装置进瓶螺杆进瓶螺杆缺瓶装置进瓶拨轮真空泵接口料斗水平振荡装置出瓶拨轮分塞装置堆积装置当夹塞爪抓住“T”型塞；玻璃瓶瓶托在凸轮作用下上升，密封圈套住瓶肩形成密封区间；真空吸孔使瓶内成负压；瓶子继续上升，夹塞爪对准瓶口中心，外力和瓶内负压吸力下将塞插入瓶口T型塞塞塞原理图

图4-46“T”型塞塞塞原理图真空吸孔弹簧夹塞爪“T”型塞密封圈用于翻边型胶塞对B型玻璃输液瓶的封口自动完成输瓶、理塞、送塞、塞塞、翻塞等工序(2)塞塞翻塞机

医用翻边型橡胶塞GB9890—88已有规定；橡胶塞图形见图。塞塞翻塞机光电检测器分塞装置料斗胶塞分选、输送装置振荡送塞水平导轨拨瓶转盘胶塞料斗振荡送塞水平导轨分塞装置拨瓶转盘翻塞工位塞塞加塞头既有向瓶口压塞的功能，又有模拟人手旋转胶塞下按的动作。翻边胶塞塞塞原理图4-47翻边胶塞塞塞原理图1．螺旋槽；2．轴套；3．真空吸孔；4．销；5．加塞头；6．翻边胶塞普遍设计为五爪式翻塞机，爪子平时靠弹簧收拢。翻塞时，翻塞爪插入橡胶塞，由于下降距离的限制，翻塞芯杆抵住胶塞大头内径平面，而翻塞爪张开并继续向下运动，达到张开塞子翻口的作用。翻塞杆机构图4-48翻塞杆图1．顶杆；2．铰链；3．弹簧；4．爪子；5．芯杆包括理盖、上盖、揿盖、轧盖等工序。轧盖机

轧盖时瓶不转动，轧刀机构沿主轴旋转，又作上下运动。凸轮收口座下降，压瓶头抵住铝盖平面，滚轮沿斜面运动，使三把轧刀（图中只绘一把）向铝盖下沿收紧并滚压，即起到轧紧铝盖作用。轧刀示意图图4-49轧刀示意图1．凸轮收口座；2．滚轮；3．弹簧；4．转销；5．轧刀；6．压瓶头灭菌是杀灭存在于输液中的所有微生物，包括芽孢和繁殖体。（1）蒸气灭菌柜利用具有一定压力的饱和蒸汽作为加热介质，直接通入柜体内进行加热灭菌，人工启闭蒸汽阀。缺点：柜内空气不能完全排净、传热慢、冷却慢、温差大、易爆瓶柜体内温度分布不均匀，易造成灭菌彻底。优点：结构简单、维护容易、价格低廉。

6、灭菌设备在蒸气灭菌柜的基础上加一套冷水喷淋设施。但未解决柜内温度不均匀的问题，易爆瓶。特点是柜门为移动式电动双门，并设有联锁及安全保护装置喷雾水冷却20min，瓶内药液温度冷却到500C（2）快冷式灭菌柜（双扉式）

利用循环去离子水作为对输液瓶加热升温、保温灭菌、降温三阶段的载热介质，对载热介质的加热和冷却都是在柜体外的板式热交换器中进行的。工艺流程见图4-50（3）水浴式灭菌柜

1．循环水；2．灭菌柜；3．热水循环泵；4．换热器；5．蒸汽；6．冷水；7．控制系统用循环去离子水作为热载体，保证了灭菌药品外部的卫生要求符合GMP要求。自动化程高度，灭菌结束或有故障均有讯响器发生信号安全可靠。F0值监控仪，监控灭菌过程保证了灭菌质量。水浴式灭菌柜优点:用于脂肪乳输液和其他混悬输液剂型的灭菌。循环水从上面和两侧向药液瓶喷淋，药液瓶随柜内筒旋转，药液传热快，温度均匀，确保灭菌效果。

（4）回转式水浴灭菌柜见图4-51回转内筒热交换器控制系统柜内设有旋转内筒，玻璃瓶固紧在小车上，小车与内筒压紧为一体。小车进出柜内方便。灭菌时瓶内药液不停地旋转翻滚，药液传热快，温度均匀，不能产生沉淀或分层，可满足脂肪乳和其他混悬输液药品的灭菌工艺要求。采用先进的密封装置一磁力驱动器，可以将柜体外的减速机与柜体内筒的转轴无接触隔离，从根本上取消了旋转内筒轴密封结构，使动密封改变为静密封，灭菌柜处于全封闭状态，灭菌过程无泄漏无污染。回转灭菌柜的独特优点：灭菌温度检查：在灭菌柜内选择任意位置的立面或水平面按梅花点格局向5个药液瓶插人留点温度计（留点温度计精度应校准一致）灭菌过程完毕，取出5支留点温度计，其温差不得超过0.5℃。细菌检查：按中国药典规定的方法做细菌培养试验，试验结果达到药典规定的质量标准。热原试验：热原试验需在灭菌后进行。（5）灭菌工序质量检查

其方法是采用20W日光灯下设置一面不反光的黑色背景，并在底部或一侧有不反光的白色背景。产品放在灯光下用眼睛观察内部澄明度情况，也有通过放大镜进行目测的。灯检工序设在生产线上，检验结果应符合药典的规定。7、澄明度检查：人工灯检一般用真空转鼓式贴鉴机优点是贴签速度快，可达6000～8000瓶／h；自带打印批号和生产日期装置；贴签位置高低一致。8、贴签机

1.

大输液车间设计一般性要点：

(1)按包装容器分为复合膜、玻璃瓶、塑料容器装输液工艺；（2）设计时要分区明确，其生产过程一般包括原辅