糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理专家讲座

糖尿病患者多重心血管危险原因综合管理中国教授共识糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第1页目录教授共识形成背景2型糖尿病患者多重危险原因综合管理－生活方式管理－血糖管理－血压管理－微量白蛋白尿筛查与干预－血脂管理－抗血小板管理

糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第2页共识目标和背景目标：提升对2型糖尿病患者多重心血管危险原因综合管理重视程度，深入规范其临床防治聚集三大学会和多学科权威教授，广泛征集临床意见

中国老年学学会心脑血管专业委员会中国医师协会心血管内科医师分会中国医师协会循证医学专业委员会年7月草拟初稿，经过教授委员会两次讨论，咨询1000多名临床医生意见。年9月定稿糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第3页共识编委会组员教授委员会主席：胡大一关键教授（按姓氏拼音排序）蔡迺绳谌贻璞董吁钢高妍郭艺芳胡大一霍勇李焱李勇林善锬陆菊明潘长玉孙宁玲吴平生谢良地徐标严晓伟曾正陪张宇清周晓芳朱建华执笔：郭艺芳谌贻璞陆菊明糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第4页ACCORD研究

强化降糖治疗显著提升全因死亡风险1.ACCORDStudyGroup.NEnglJMed.;358:2545-59.全因死亡患者百分比(%)时间(年)25020151050123456标准治疗强化治疗HR1.22(1.01-1.46)

P=0.04糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第5页STENO-2研究：多重危险原因干预

显著降低心血管事件和全因死亡风险多重危险原因干预：降压、降糖、降低胆固醇和甘油三酯水平主要复合终点：复合CV死亡、非致死性心梗、CABG、PCI、非致死性卒中、因PAD截肢或手术2.NEnglJMed;358:580-91.随访时间（年）常规治疗强化治疗P<0.001任何心血管事件累计发生率（%）累计死亡率（%）常规治疗强化治疗P=0.02随访时间（年）糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第6页可控性危险原因高血压血脂异常超重/肥胖或缺乏运动吸烟精神担心动脉粥样硬化性心血管并发症是2型糖尿病致死致残主要机制合理应用抗血小板药品对于改进患者心血管预后至关主要1,2肾脏也是2型糖尿病最常累及靶器官之一研究显示，微量白蛋白尿是早期肾脏损害可靠标志，并与患者心血管预后亲密相关3,4

不可控性危险原因

－增龄－男性性别－早发心血管病家族史－种族3.BuseJB,GinsbergHN,BakrisGL,etal.DiabetesCare;30:162-172.4.AntithromboticTrialists’(ATT)Collaboration.Lancet;373:1849-1860.5.GargJP,BakrisGL.VascMed;7:35-43.6.KlausenK,Borch-JohnsenK,Feldt-RasmussenB,etal.Circulation;110:32-35.2型糖尿病患者

需干预多重心血管危险原因糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第7页《共识》提议2型糖尿病患者

多重心血管危险原因综合管理应包含生活方式管理血糖管理血压管理血脂管理微量白蛋白尿筛查与干预抗血小板治疗37.糖尿病患者多重危险原因综合管理中国教授共识教授委员会.中华高血压杂志.18(12):1177-1183糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第8页生活方式管理纠正不良生活方式是改进包含2型糖尿病患者在内全部心血管高危人群心血管预后主要办法改进生活方式主要包含

合理饮食：以低碳水化合物、低脂肪饮食为主

适量运动：坚持规律性中等强度有氧运动

控制体重：体重指数(BMI)控制于19.0-23.9kg/m2

限制饮酒、戒烟

矫治不良情绪37.糖尿病患者多重危险原因综合管理中国教授共识教授委员会.中华高血压杂志.18(12):1177-1183糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第9页血糖管理降糖治疗目标值对于病史较短（尤其是新诊疗2型糖尿病）、普通健康情况良好、无显著靶器官损害、预期寿命较长较年轻患者，在安全和轻易控制血糖糖尿病人群中将HbA1c<6.5%对于病史较长、普通健康情况较差、已发生严重大血管并发症、年纪较大、预期寿命较短、有严重低血糖事件史和独居者，宜采取较为宽松降糖目标值治疗干预办法空腹血糖受损和/或糖耐量受损，以饮食控制、合理运动与降低体重为关键生活方式干预应作为这类患者基本治疗办法不能坚持有效改进生活方式、或虽经改进生活方式仍不能满意控制血糖者，能够考虑应用药品干预37.糖尿病患者多重危险原因综合管理中国教授共识教授委员会.中华高血压杂志.18(12):1177-1183糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第10页糖尿病伴高血压需要更严格治疗目标年中国高血压防治指南年ESH/ESC指南年NKF-KDOQI指南年ASH指南年ADA指南降压目标值<130/80mmHg血压控制目标糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第11页IntensiveEvents(%/yr)StandardEvents(%/yr)HR(95%CI)PPrimary208(1.87)237(2.09)0.89(0.73-1.07)0.20TotalMortality150(1.28)144(1.19)1.07(0.85-1.35)0.55CardiovascularDeaths60(0.52)58(0.49)1.06(0.74-1.52)0.74NonfatalMI126(1.13)146(1.28)0.87(0.68-1.10)0.25NonfatalStroke34(0.30)55(0.47)0.63(0.41-0.97)0.03TotalStroke36(0.32)62(0.53)0.59(0.39-0.89)0.01ACCORD研究

强化降压未显著降低主要复合终点事件

但更有效降低卒中风险降压治疗后两组血压平均水平标准降压133.5mmHgvs.强化降压119.3mmHg,=14.2mmHg糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第12页血压控制目标考虑到我国人群中卒中发生率显著高于欧美国家人群，降低卒中致死致残率应成为我国高血压防治主要内容，所以严格控制血压水平对于我国2型糖尿病患者含有更为主要意义。本共识仍推荐将＜130/80mmHg作为多数2型糖尿病患者降压治疗目标值对于高龄患者、普通健康情况较差或已发生严重大血管并发症患者，可将140/90mmHg作为降压目标37.糖尿病患者多重危险原因综合管理中国教授共识教授委员会.中华高血压杂志.18(12):1177-1183糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第13页血压管理治疗时机：全部血压≥140/90mmHg2型糖尿病患者均应在改进生活方式同时，主动开启降压药品治疗降压药品选择糖尿病伴高血压患者有很多特殊性，选择药品需考虑－降压疗效－心肾脑靶器官保护作用－对糖代谢影响当前惯用降压药品血管担心素受体阻滞剂(ARB)血管担心素转换酶抑制剂(ACEI)钙通道阻滞剂(CCB)－利尿剂－b-受体阻滞剂－a-受体阻滞剂37.糖尿病患者多重危险原因综合管理中国教授共识教授委员会.中华高血压杂志.18(12):1177-1183糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第14页共识对于降压药品选择提议肾素-血管担心素系统抑制剂：ARB和ACEI－基于大量临床试验证据ARB与ACEI被推荐为治疗糖尿病伴高血压基石药品－ARB/ACEI不但有效降压，而且有效改进糖代谢，并可显著降低尿微量白蛋白排泌、延缓肾脏损害进展等，因而被推荐为糖尿病伴高血压患者首选降压药品－即使ARB与ACEI类药品含有相同作用机制，但迄今在2型糖尿病降压治疗与相关并发症（尤其是肾脏损害）防治方面，ARB类药品含有更为充分研究证据，推荐首先考虑选取37.糖尿病患者多重危险原因综合管理中国教授共识教授委员会.中华高血压杂志.18(12):1177-1183糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第15页共识对于降压药品选择提议CCB－长期有效CCB含有可靠降压效果和靶器官保护作用，且对糖代谢无不良影响－可用作不能耐受ARB/ACEI治疗糖尿病伴高血压患者首选药品，或在单用ARB/ACEI治疗血压不能达标时与之联合应用利尿剂－不推荐将这类药品作为高血压伴糖代谢异常患者首选药品－小剂量噻嗪类利尿剂(≤25mg)对糖代谢影响甚微，联合应用ARB/ACEI+小剂量噻嗪类利尿剂可显著促进降压效果，提升血压达标率，降低低血钾发生率37.糖尿病患者多重危险原因综合管理中国教授共识教授委员会.中华高血压杂志.18(12):1177-1183糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第16页共识对于降压药品选择提议-受体阻滞剂－不推荐将这类药品作为高血压伴糖代谢异常患者首选药品－对于存在交感张力增高、心动过速、冠心病和心力衰竭患者，可考虑在ARB/ACEI治疗基础上联合应用-受体阻滞剂－不推荐将这类药品作为高血压伴糖代谢异常患者首选药品－对于应用ARB/ACEI、CCB和利尿剂治疗后血压仍不能达标2型糖尿病患者，能够考虑联合应用这类药品37.糖尿病患者多重危险原因综合管理中国教授共识教授委员会.中华高血压杂志.18(12):1177-1183糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第17页共识推荐2型糖尿病伴高血压

首选ARB/ACEI为基础联合治疗

开启治疗时机－血压超出目标值20/10mmHg，可直接开启联合治疗－血压轻度升高者若能耐受，可直接小剂量联合应用两种降压药品

联合治疗方案－推荐首选ARB/ACEI与小剂量噻嗪类利尿剂或长期有效CCB联合，尤其是ARB/HCTZ或ARB/CCB单片联合制剂－患者合并冠心病或心力衰竭，可考虑在ARB/ACEI治疗基础上加用-受体阻滞剂－不推荐ARB与ACEI联合37.糖尿病患者多重危险原因综合管理中国教授共识教授委员会.中华高血压杂志.18(12):1177-1183糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第18页安博维独具环戊基结构

与AT1受体亲和力更高安博维®独有环戊基结构与AT1受体袋状结构底部紧密嵌合结构稳定、亲和力高、解离度低各种ARBAT1受体亲和力比较8.Fujino,etalHypertensionResearch;33:1044-10529.SchinichiroMiura.etalTherapeuticResearch;30(4):493-499亲和力(nM)-10.600.500.400.300.200.100安博维®奥美沙坦氯沙坦替米沙坦颉沙坦0.530.270.210.160.14糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第19页安博维AT1阻断作用更强效、更持久BelzGG,etal.ClinPharmacolTher.1999;66:367-73安博维®缬沙坦氯沙坦AT受体阻断率(%)时间(小时)0%25%50%75%100%10203040500糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第20页安博维起效快速,第2周降低收缩压达13mmHg黄洁等。ChineseCirculationJournal,;16(2):94-960-5-10-15-20-25-12.7-9.5-14.6-20.32周8周与基线相比血压下降值(mmHg)安博维®(N=69)贝那普利(N=61)糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第21页0-2-4-6-8-10-12-14-16-180-2-4-6-8-10-12-14PlaceboPlaceboLosartanLosartanValsartanValsartanIrbesartanIrbesartanCandesartenCandesartenTelmisartanEprosatanEprosatanTelmisartanOlmesartanOlmesartanSystolicBPDiastolicBP安博维24小时降压疗效未被其它ARB超越24h平均下降值FabiaMJ,etal.JHypertens.;25:1327-1336糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第22页0-2-4-6-8-10-12-14-16-180-2-4-6-8-10-12-14PlaceboPlaceboLosartanLosartanValsartanValsartanIrbesartanIrbesartanCandesartenCandesartenTelmisartanEprosatanEprosatanTelmisartanOlmesartanOlmesartanSystolicBPDiastolicBP安博维降低晨峰血压与替米沙坦相当治疗后18-24h平均下降值FabiaMJ,etal.JHypertens.;25:1327-1336糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第23页11.Kassler-TaubK,etal.AmJHypertens.1998;11(4Pt1):445-45312.ManciaG,etal.BloodPressureMonitoring.;7:135-142收缩压下降值(mmHg)P<0.01P<0.01安博维vs氯沙坦

安博维降压疗效显著优于氯沙坦、缬沙坦5mmHg收缩压每降低2mmHg，心血管死亡危险降低10％安博维vs缬沙坦6mmHg糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第24页ARB可显著改进糖代谢P<0.0001P<0.000113.CardiovascularDiabetology,6:36糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第25页安博维可显著改进胰岛素抵抗14.HypertensRes;29:849–856与基线比较：*P<0.05;**P<0.01**研究入组188例2型糖尿病合并代谢综合征患者，接收常规降糖治疗基础上加用安博维150mg/天，治疗12个月HOMA(HomeostasisModelAssessment):用于评价胰岛素敏感性。HOMA指数越高，提醒胰岛素抵抗越严重糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第26页安博维可降低高血压

伴代谢综合征患者多个危险原因15.CardiovascularDiabetology,6:12患者百分比（%）P<0.0001vs基线5个危险原因4个危险原因3个危险原因2个危险原因1个危险原因0个危险原因一项多中心、开放性、前瞻性、观察性研究，累计观察14200未控制高血压合并/不合并代谢综合征患者安博维（150-300mg/天）治疗9个月危险原因：空腹血糖≥110mg/dl;腹型肥胖，腰围>102cm(男)/>88cm(女)；甘油三酯≥150mg/dl;血压≥130/80mmHg;HDL-胆固醇<40mg/dl(男)/<50mg/dl(女)糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第27页随访时间(月)主要终点事件发生率(%)16.LewisEJ,etal.NEnglJMed.;345(12):851-860vs氨氯地平P=0.00623%IDNT研究安博维有效降低肾脏终点事件优于CCBvs氨氯地平P=0.00623%安博维(n=579)氨氯地平(n=567)抚慰剂(n=569)糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第28页IDNT研究安博维显著降低心衰危险优于CCB安博维vs抚慰剂安博维vs氨氯地平P=0.048P=0.004心衰危险降低百分比17.TomasBerl,etal.AnnInternMed.;138:542-549.糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第29页血脂管理改进生活方式控制饮食总热量摄入，将体重控制在理想水平内血脂控制目标LDL-C<2.6mmol/L(100mg/dl)TG<1.7mmol/L(150mg/dl)HDL-C>1.0mmol/L(40mg/dl)(男性)或1.3mmol/L(50mg/dl)(女性)发生动脉粥样硬化性心血管疾病2型糖尿病患者，不论其血脂水平怎样,均应在改进生活方式基础上给予他汀治疗

37.糖尿病患者多重危险原因综合管理中国教授共识教授委员会.中华高血压杂志.18(12):1177-1183糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第30页微量白蛋白尿（MAU）是糖尿病患者心血管危险原因之一，应该主动筛查和干预中国2型糖尿病伴高血压患者MAU检出率高达42.9%，

全部2型糖尿病患者一旦确诊应常规筛查MAU

一旦出现MAU，不论有没有高血压，均应开始应用ARB或ACEI治疗合并高血压MAU患者，应给予ARB或ACEI为基石降压药品联合治疗，应使血压降至130/80mmHg以下，从而更有效地降低尿白蛋白排泄，保护靶器官微量白蛋白尿筛查与干预ARB：血管担心素受体阻滞剂ACEI：血管担心素转换酶抑制剂37.糖尿病患者多重危险原因综合管理中国教授共识教授委员会.中华高血压杂志.18(12):1177-1183糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第31页肾脏受损最早期最敏感可逆性指标

－肾脏受损结果和病变加重原因－肾脏病变严重程度标志－评定干预办法有效性指标全身血管内皮细胞受损标志

－微血管：肾脏、视网膜血管病变－全身血管：冠心病、外周血管、卒中

心脑血管肾脏事件发生和死亡预测因子－评定干预办法有效性指标

MAU在高血压伴糖尿病中诊疗价值18.ZeeuwDD,etal.JAmSocNephrol;16:1883–1885糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第32页运动后微量白蛋白尿(MAU)DM>5年5-10年高灌注、高滤过期DM<5年40-50%连续性微量蛋白尿(MAU)DM10-15年临床蛋白尿期糖尿病肾病

DM15-25年肾功效衰竭期(肾脏终点事件)DM>25年50%5-10年MAU是糖尿病肾病最早且可逆性标志糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第33页19.Deckertetal.,Diabetologia,1989.32:219-226;20.Pedrenellietal.,Lancet,1994.344:14-18NDoDincDincDn尿蛋白<30<3030–100101–300>300mg/24hMAU与TER*呈正相关TER:TransendothelialEscapeRateVWF:vonWillebrandFactorantigen糖蛋白，血管内皮受损时释放至血管中浓度增高

12.5107.552.50TERALBUMINp<0.0001MAU和全身血管内皮病变是同时200180160140120100806040200vWFA(%)MAUNAUMAU与VWFA血浆浓度呈正相关糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第34页MAU与冠状动脉粥样硬化程度正相关21.Deveci,OCetal.Angiology;61;184-191糖尿病非糖尿病300ABACRmg/gACRmg/g20010000204060801001201401600204060801001201401601802002001000300Gensini评分Gensini评分r=0.584r=0.545使用Gensini评分系统评定冠心病严重程度ACR：尿白蛋白和肌酐比值糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第35页22.MiettinenHetal.Stroke.1996;27:2033–20391.00.90.80.70.60.500102030405060708090心脑血管死亡率生存曲线月ABCOverall:P<0.001A:尿蛋白<150mg/LB:尿蛋白

150–300mg/LC:尿蛋白>300mg/L发生率(%)卒中冠心病事件P<0.001010203040MAU是高血压伴糖尿病患者

卒中/冠心病和心脑血管死亡预测因子糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第36页类别点搜集(mg/g肌酐)二十四小时搜集(mg/24h)定时搜集(ug/min)正常蛋白尿＜30＜30＜20微量白蛋白尿30-30030-30020-200大量蛋白尿＞300＞300＞200MAU不一样检测方法和定义23.AJKD.,49(2);Suppl2:S13-S15424.DiabetesCare,;33(SUPPL1):s1-s51年ADA指南推荐使用随机尿白蛋白/肌酐比值方法来筛查MAU糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第37页对于病程>5年1型糖尿病及全部2型糖尿病患者，应该每年检验尿白蛋白排泄率提议使用随机尿白蛋白/肌酐比值方法来筛查MAU二十四小时或时段搜集法费时费劲，没有增加预测价值和准确性仅测量某时点尿白蛋白，而没有同时测量尿肌酐，易出现假阴性或假阳性结果3-6个月内进行3次尿白蛋白测定，最少2次尿白蛋白升高，才能诊疗微量白蛋白尿年美国糖尿病协会糖尿病伴高血压和肾病诊治指南25.DiabetesCare,;32(SUPPL1):s1-s98糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第38页MAU治疗目标TheLowerTheBetter不论是糖尿病肾病还是非糖尿病肾病蛋白尿越低GFR降低越慢26.ZeeuwDDetal.DiabetesCare,31(suppl2):S190-193151050-5-100-50050100151050-5-100-50050100蛋白尿与治疗前改变%糖尿病非糖尿病GFR下降百分比(ml/min/year)r=0.73p<0.001r=0.47p<0.011糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第39页27.GeorgeLetal.JClinHypertens.;10:707-13年ASH高血压伴糖尿病最新治疗提议基于自JNC-7以来最新临床研究证据更新高血压伴糖尿病降压药品治疗流程

首次提出治疗目标是最大程度降低心肾终点事件

首次强调治疗重点同时包含降压达标和蛋白尿达标

首次提出应选择最大程度降低蛋白尿降压药糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第40页

27.GeorgeLetal.JClinHypertens.;10:707-13应在起始治疗6-12个月内，蛋白尿水平下降30%以上从而有效－降低心血管事件－延缓心衰进展－降低肾脏终点事件ASH高血压伴糖尿病治疗提议首次强调治疗重点应包含蛋白尿达标糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第41页28.ParvingHH,etal.NEnglJMed.;345(12):870-878安博维300mg安博维150mg抚慰剂UAE降低百分比(%)P<0.001(n=201)(n=195)(n=194)IRMA-2研究安博维有效降低微量白蛋白尿糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第42页28.ParvingHH,etal.NEnglJMed.Sep20;345(12):870-878随访时间(月)糖尿病肾病发生率(%)P<0.00170%IRMA-2研究安博维显著降低糖尿病肾病发生率抚慰剂安博维150mg安博维300mg糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第43页IDNT研究证实安博维降低大量蛋白尿优于CCB安博维300mg氨氯地平10mg抚慰剂UAE降低百分比(%)(n=569)(n=567)(n=579)16.LewisEJ,etal.NEnglJMed.;345(12):851-860-10%-33%-6%-40%-30%-20%-10%0%糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第44页安博维替换ACEI后更有效降低大量蛋白尿患者百分比29.LehnertH,etal.ClinDrugInvestig.;24(4):217-225蛋白尿患者百分比(%)基线治疗3个月治疗6个月49.6%28.3%6050204030100(P<0.05)(P<0.05)N=16672糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第45页安博维治疗3个月安博维显著降低血压正常糖尿病患者蛋白尿36.CetinlalpSS,etal.SaudiMedJ.;29(10):1414-8基线微量蛋白尿水平(mg/24h)P<0.001110.845.6糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第46页血流介导舒张功效(%)01234567抚慰剂(n=30)安博维(n=30)基线治疗*p<0.05安博维vs.抚慰剂治疗组

30.KohKK,etal.AmJCardiol;93:1432–1435安博维有效改进内皮功效糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第47页安博维(n=24)抚慰剂(n=23)硫代巴比土酸反应物(µmol/L)**时间(周)04120246810*p<0.05vs.抚慰剂31.KhanBV,etal.JAmCollCardiol;38(6):1662–7安博维有效抑制氧化应激糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第48页32.Schieffer

,etal.JAmCollCardiol.;44(2):362-368安博维抑制炎症反应和血小板聚集优于ACEI安博维300mg(n=21)依那普利20mg(n=27)p<0.01p<0.02IL-6[pg/ml]20-2-6-420-2-6-4hsCRPp<0.001血小板聚集改变[%]10-10-20-30-400糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第49页对照组糖尿病组糖尿病+

安博维组糖尿病+

氨氯地平组%*0510152025303540E**三色染色法对无apoE糖尿病鼠(B)斑块染色(阳性为蓝色)，与对照组(A)相比，蓝色区域显著增多，使用厄贝沙坦后(C)蓝色区域降低，使用氨氯地平后无显著改变(D)(×200)

(E)图为校正三色染色法区域后对整个区域定量分析*P<0.01vs.对照组;P<0.01vs.糖尿病组和糖尿病+氨氯地平组ABCDE安博维抗动脉粥样硬化作用优于氨氯地平33.R.Candido,etal.Circ.;109:1536-1542糖尿病患者心血管多重危险因素综合管理第50页两组血压下降幅度相同组织化学染色