LA毒性与防治的学习课件

LA毒性与防治的学习课件第1页/共63页

问题的提出局麻药脊髓、中轴、周围神经毒性？①LA神经毒性病理生理、病因及其临床表现

②LA神经毒性损伤的发生率及意义

③临床预防与处理方法第2页/共63页

局麻药脊髓、中轴、周围神经毒性？第3页/共63页

※LA存在直接或间接的神经毒性作用，其发展史及药理与毒理学研究早已证实，否则，已有更多接近理想的此类新药问世

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动物研究

神经损害程度呈LA浓度依赖性，其浓度愈高，损害程度愈重，直至运动、感觉功能永久性丧失

至今相关研究报道所涵盖的LA为利多卡因、丁卡因、布比卡因、氯普鲁卡因、普鲁卡因、卡波卡因(mepivacaine)、罗哌卡因、左旋布比卡因、地布卡因(dibucaine)、丙胺卡因、托尼卡因(tonicaine)等第5页/共63页

动物研究

如出现神经水肿、无运动与感觉功能障碍后遗症至其不可逆性损害，利多卡因的浓度为5%与20%，丁卡因为1%与10%

所需浓度大约高于临床2.5倍以上脊柱动物阻滞感觉与运动神经、实施手术所需的浓度大致为人类的4～10倍

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人类研究

＃LA在临床常规浓度下，存在神经毒性作用的可能性

＃残留感觉与运动障碍的相关病例报道，其病因虽非单一因素，但高浓度较低浓度LA

与其关联似乎更密切，尤其蛛网膜下腔阻滞麻醉

＃LA临床常用浓度所导致的神经运动与感觉功能损害多数在数小时或数天可完全恢复，少数可恢复时间更长，甚至为不可逆性第7页/共63页■Preston在加拿大麻醉杂志编者按中对布比卡因的观点

(PrestonR.Theroleofcombinedspinalepiduralanalgesiaforlabour:isTherestillaquestion？CanJAnesth,2007,54(1):9-14.)第8页/共63页

左旋布比卡因和罗哌卡因与TNS

Eberhart与Zaric等就LA的TNS发生率进行流行病学调查，利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因与罗哌卡因的TNS发生率及可能出现的相对风险率

●EberhartLH，MorinAM,KrankeP,etal.Transienteneurologischesymptomenachspinalanasthesie.Anaesthesist,2002,51(7):539-546.

●ZaricD,ChristiansenC,PaceNL,etal.Transientneurologicsymptoms(TNS)followingspinalanaesthesiawithlidocaineversusotherlocalanaesthetics(review).TheCochraneLibrary,2006,Issue3:1-24.第9页/共63页药物名称药物浓度

(%)发病例数/调查例数(例)相对风险率

利多卡因5.01.0～2.00～8/10～982～18/25～571.01.0

布比卡因0.1～0.20.50.750～3/10～1160～3/30～1300～2/12～100

0.13～0.06左旋布比卡因

0.750、0/30、300.10、0.10

罗哌卡因0.2～0.50、0/30、1680.10、0.02第10页/共63页研究结果分析

降低LA浓度，TNS的发生并未随之减少

左旋布比卡因与罗哌卡因仍有发生TNS的风险

根据TNS发生的病例数多少及相对风险率大小排序：可能为利多卡因＞布比卡因＞左旋布比卡因＞罗哌卡因第11页/共63页

Kokki等在93例小儿中应用0.5%罗哌卡因行蛛网膜下腔神经阻滞，均实施下腹部及下肢手术，其剂量根据年龄与体重选择5～10mg，术后则有4例出现TNS。其原因有待进一步探讨及研究第12页/共63页

LA神经毒性病理生理学第13页/共63页

组织细胞病理学▲临床浓度或高其1倍神经细胞即可出现水肿，尤其轴突更为明显，多数运动与感觉功能恢复时间与药理学基本一致，而少数亦延迟数小时或更长，如后者发生在临床麻醉中，则为“暂时性神经病学综合征”(transientneurologicalsyndrome)第14页/共63页

组织细胞病理学

▲神经细胞组织病理学损害进一步加重，可先后表现为轴突Wallerian变性(脂性变)、巨嗜细胞浸润、空泡形成、染色体溶解、线粒体结构破坏，直至细胞凋亡；在脊髓与脊神经上，此种改变最先发生在OR区，继而蔓延至背侧白质、脊髓灰质、最终导致脊髓中心坏死，感觉与运动功能永久性丧失

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离子通道

※临床常用浓度，均可抑制Na+、K+通道电流，改变其通道动态结构，影响神经细胞动作电位、膜电位的形成，初级感觉神经元对此作用尤其敏感。多数为可逆性，可逆时间与其药理学相同。高浓度的LA较易损害初级感觉神经元，利多卡因可为典型代表第16页/共63页离子通道

※LA神经毒性大小与细胞内Ca2+含量依赖性

※临床浓度的利多卡因，其神经毒性表现为感觉神经元细胞电位变化不能形成复极化与膜电位，处于去极化兴奋状态，激活钙调节蛋白(calmodulin)依赖性蛋白激酶，突触传递功能暂时或延迟性丧失，神经细胞内Ca2+-ATPase活性受抑，内质网Ca2+释放入细胞浆，细胞内Ca2+浓度升高，导致所谓兴奋性细胞毒性损伤第17页/共63页

离子通道

※布比卡因抑制神经细胞高电压激活性Ca2+

电流，罗哌卡因对其影响呈双相性，即先兴奋后抑制，类同于普鲁卡因及此药对人类离体动脉的作用两药对Ca2+电流的作用与脊髓镇痛机理无关，推测可能与其神经毒性有关LA增加神经细胞轴浆内Ca2+含量，为其神经毒性作用机理之一

与药物对神经细胞膜Ca2+电流的影响并无关联，主要为其内质网向轴浆释放Ca2+

所致第18页/共63页

兴奋性氨基酸

◆LA对脊髓与脊神经根病理性损伤程度呈脑脊液中谷氨酸含量依赖性；此药中加入肾上腺素则进一步增加谷氨酸含量，随之加重病理学损伤第19页/共63页

LA自身(排除保质剂等)神经

毒性作用

☆神经感觉与运动功能损害为LA自身所为，其保质剂则可能减轻其损伤☆LA具有去污剂(detergent)性质。即药物浓度达到临界水平，其表面活性分子在生物膜上沿疏水部分聚集，具备如同去污剂样性质可在神经细胞膜上聚集的条件，LA表面活性分子在高浓度时聚集比例提高(高浓度)，导致神经细胞膜结构破坏，呈不可逆性第20页/共63页

易损害部位及其路径

●

腰段脊神经根位于血脑屏障之外、硬脊膜套腔或谓“墨水套腔”之内。此处营养供应并不完全依赖根动脉，其中58%来源于脑脊液弥散，因而硬脊膜套腔为药物易积聚、沉淀处与“易损区”之一

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易损害部位及其路径

※脊神经根硬脊膜套腔—LA神经毒性的

“易损区”

※药物沿OR区(Obersteiner-Redlichzone)向脊髓端扩散

※药物很少或不向“易损区”远心端的周围神经扩散—Wallerian定律第22页/共63页

易损害部位及其路径※路径特点

①病理性损害仅限于OR区，但可波及脊髓背侧白质

②脊神经前根或前角免受其神经毒性作用的影响

③由此所致的神经毒性反应多数为可逆性感觉功能损害，若LA浓度过高，则可因脊髓背侧白质受损而影响运动功能第23页/共63页

④利多卡因的神经毒性强于其它LA，但其多数仅限于感觉功能损伤(OR区)，且持续时间相对较短，可逆性大，除非超高浓度第24页/共63页

LA神经毒性病因学第25页/共63页一、药物排除原有疾病、局部(脊柱、脊髓、神经根等)病变，即无可查病因，半数以上病例因素为LA神经毒性所致LA复合肾上腺素应用于神经阻滞麻醉一个世纪以来，鉴于临床不断有神经功能损害的报道，且既不能排除与肾上腺素无关，亦难以完全肯定与其相关不能将LA中加入肾上腺素视作常规，尤其周围神经阻滞麻醉

椎管内除已经动物、临床充分研究证实可用于镇痛的药物LA、阿片类[盐酸吗啡、芬太尼类(瑞芬除外)]、可乐定(右美托咪定？)、新斯的明、氯胺酮？外，其它药物因素第26页/共63页药物—LA

比重

国外报道：0.4%、0.5%

国内生产：

0.5%0.75%？

国外生产：

0.75%、1%

国内生产：

0.75%？1%？

0.75%、1%耐热品比重1.002～1.005

布比卡因罗哌卡因第27页/共63页药物—LA

布比卡因0.4%、0.5%

罗哌卡因0.5%新鲜品第28页/共63页药物—LA

配制后比重新鲜品：根据配制液不同而异原液：浓度与保质、赋形盐水：与药物及配制浓度相关

5%葡萄糖(1.010、7%、

1.012)

脑脊液第29页/共63页药物—LA

◆脊椎动物周围神经阻滞的研究结果则不同于椎管内给药，相同剂量的LA，小容积、高溶质度更易损害周围神经的结构与功能◆临床无论经椎管内给药或周围神经阻滞，高溶质度LA神经毒性大于较低溶质度，尤其蛛网膜下腔用药，不应以单纯小容积、高溶质度LA调节其比重，借以调控阻滞平面第30页/共63页药物—LA

血管收缩脊髓缺血与药物浓度(0.5%)

加含1.25%～5%(7%以下)葡萄糖(来源)容易调控阻滞平面、减少脊髓缺血的可能第31页/共63页

药物—其它

●氯胺酮动物研究人体研究

含氯化苄甲乙氧胺等杀菌或保质剂的商售氯胺酮不建议用于椎管内

●椎管内非类固醇抗炎药镇痛与神经毒性

动物与人类均无充分依据说明NSAIDs椎管内给药安全

●咪唑安定

神经毒性与咪唑安定自身呈低张性及药物结构相关。人类相关研究报道虽甚少，无足够的临床资料说明其对椎管内神经无毒性损伤

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药物—其它●椎管内类固醇类糖皮质激素镇痛与神经毒性

从其应用之日即存在分歧与争论，并延续至今。较多学者认为即使无神经毒性作用，亦不可常规应用，应选择适应症。人体椎管内应用甲基强的松龙，引起蛛网膜炎的病例报告较多，且延长神经病理学损伤恢复时间。可能与甲基强的松龙、氟羟强的松龙含有聚乙烯二醇或苯甲醇赋形剂相关。不含保质或赋形剂类固醇类糖皮质激素以1:10浓度稀释于盐水或LA中,则基本无神经毒性损伤

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二、基础疾病与产科

※①糖尿病患者

②因肿瘤行化疗的病人

③动脉粥样硬化

④已存在神经损伤的区域

⑤严重的电解质、酸碱等内环境紊乱

第34页/共63页已存在神经病理学改变时LA毒性增加

Hebl等回顾性调查567例需行神经阻滞麻醉或镇痛的病人，此前已存在周围感觉、运动神经或糖尿病性多处神经病变(diabeticpolyneuropathy)。再次并发周围神经损伤高达21.6%，甚至出现CES，其原因主要为直接操作或麻醉、手术器具损伤及LA神经毒性作用

HeblJR,KoppSL,SchroederDR,etal.Neurologiccomplicationsafterneuraxialanesthesiaoranalgesiainpatientswithpreexistingperipheralsensorimotorneuropathyordiabeticpolyneuropathy.AnesthAnalg,2006,103(5):1294-1299.第35页/共63页

产科

LA神经毒性的敏感性

1990s中期前有病例及动物研究报道认为妊娠与分娩对LA的中枢、中轴、周围神经毒性作用敏感，并得到较多学者支持相继出现少量的大样本临床调查、动物研究报道不支持，并认为产科所致(TNS)与CES)发生率与多种因素相关，LA的神经毒性作用仅为其中因素之一

TNS与CES在产妇中的发生率报道差异很大，与各国家、地区、人种、分娩方式与过程、镇痛方法、产科麻醉医师接受正规训练时间与自身水平等因素均相关第36页/共63页三、产科

LA神经毒性的敏感性■Cox与Ruppen等在流行病学研究中分析了产科病人麻醉与镇痛并发神经损伤的原因，包括硬膜外腔血肿、浅或深层感染、操作与体位导致神经损伤、产妇对LA的神经毒性易感、脊髓前动脉栓塞等（RuppenW,DerryS,McquayH,etal.Incidenceofepiduralhematoma,infenction,Andneurologicinjuryinobstetricpatientswithepiduralanalgesia/Anesthesia.Anesthesiology,2006,105(2):394-399.）第37页/共63页产科

LA神经毒性的敏感性分析上述病例报道，可能多为操作、体位或LA神经毒性或脊髓前动脉栓塞引起的神经损伤，并再次警示产科病人在硬膜外腔－蛛网膜下腔联合阻滞中应少用或避免使用布比卡因第38页/共63页

产科

患者下肢神经损伤

产科神经损伤的原因

妊娠或分娩

抬头、产钳、血肿压迫下肢位置

初产妇、头盆不称、第二产程延长、助产

常见产科神经损伤

腰骶神经丛、股外侧皮神经、股神经腓总神经、闭孔神经根性神经痛

丁正年.临床麻醉学杂志,2009,25(7):639-641.第39页/共63页

产科LA神经毒性的敏感性

根据现有报道资料分析，其原因可能为

①镇痛或麻醉穿刺等操作过程对中轴神经或脊髓的损伤

②胎儿等机械性因素压迫产道、助产器具损伤

③产妇分娩或剖宫产体位压迫、牵拉神经

④局部麻醉药神经毒性损伤，或在上述3种因素作用下对此类药物的神经毒性易感

⑤硬膜外腔血肿或感染

⑥脊髓血管栓塞、痉挛等

⑦产妇自身特殊内环境改变使其中轴、周围神经神经对上述原因易感等第40页/共63页

产科LA神经毒性的敏感性

⑧妊娠期间硬膜外静脉充血，脊柱前弯加大，局部麻醉药更易向头侧扩散，因此，局部麻醉药不易聚集在累及TNS疼痛的L5-S1神经根处

⑨妊娠期，血浆和脑脊液中的内源性的镇痛神经肽，如内啡肽和脑啡肽增加，以及妊娠期间孕酮的增加，均增加了疼痛的阈值，因此，防止了孕产妇TNS的发生

⑩TNS的疼痛为肌筋膜疼痛，妊娠期间由于松弛肽的释放，韧带和骨骼的生化紧张使骨骼肌系统弹性增加

⑾妊娠25周后，脑脊液内孕酮的浓度有明显增加。可能增加脊麻LA的扩散孕酮水平升高可导致组织水肿，也可能导致或加剧药物或机械性神经损伤，但对此目前尚无可靠的研究结果

第41页/共63页四、机械性牵拉与压迫机械性损害，即体位或器械对神经压迫或牵拉，尤其截石位，该神经同时对LA毒性易感，此类机械性损害亦可发生在全麻状态下肥胖病人可能与机械作用使局部血液供应失调、生化环境改变、神经电生理紊乱有关

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五、导管与“异感”及“异常疼痛”

◆硬膜外腔置入导管行持续神经阻滞麻醉，多年来已成为临床常规，近年发展为蛛网膜下腔甚至周围神经走行处亦留置导管。此类方法与LA神经毒性及其损害无相关性

◆

“异感”与马尾神经综合征间无相关关系

◆

“异常疼痛”与神经损伤第43页/共63页

六、穿刺点与穿刺径路

穿刺点：持续硬膜外、蛛网膜下腔及其与硬膜外联合阻滞大多数选择腰3-4、腰4-5

穿刺径路：多采用旁路法

不同于国内的规范操作方法

第44页/共63页原因分析

成人脊髓圆锥多终止于第一腰椎下缘或第二腰椎上缘

解剖变异者，呈“低位脊髓”，脊髓圆锥终止于第二腰椎下缘甚至更低选择腰2-3棘突间隙作为穿刺点，则可能误伤脊髓圆锥

笔尖型穿刺针孔前至少1mm盲端，较切面针穿刺更深，易偏向头端曾于2008年10月与2009年5月参与广东地区两例医疗事故鉴定，均为“低位脊髓”，选择腰2-3棘突间隙作为穿刺点，误伤脊髓圆锥导致下肢感觉与运动功能永久性障碍低位脊髓第45页/共63页

成人CM末端分布状况

成人CM末端分布状况

文献样本量CM末端最多CM末端最高CM末端最低

(例)位于(频率)位于(频率)位于(频率)

王学建156L1(58.3%)T12上1/3(0.6%)L2下1/3(1.3%)

王魁光1179L1下1/3(23.32%)T12中1/3(1.78%)L3下1/3(0.17%)Link690L1下1/3T12中1/3L3上1/3Soleiman635L1上1/3T11下1/3L3上1/3Demiryureka639T12-L1间盘(22.38%)T11-12间盘(0.16%)L3上1/3(0.31%)

王楠,王保国.国际麻醉学与复苏杂志,2009,30(12):551-553.第46页/共63页原因分析

一般将两髂嵴最高点间的连线(Tuffier’s线)与脊柱相交处确定为第四腰椎或腰3～4棘突间隙有部分病人解剖定位为第三腰椎或腰2～3棘突间隙，以肥胖、女性、老年人、产妇全身水肿或先兆性子痫等为多见选择腰2-3棘突间隙作为穿刺点，在体表定位下向上顺移一棘突间隙，此类病人解剖定位则为腰1-2棘突间隙体表定位第47页/共63页

原因分析

马尾神经距离脊髓圆锥愈远，躲避穿刺针触及、损伤的能力愈强

穿刺点局部暂时性(数天)及长时间(一周至数月)局部疼痛或不适，可能与直入路径损伤棘上、棘间韧带有关马尾神经的躲避能力局部韧带损伤第48页/共63页临床表现与发生率及其意义第49页/共63页

LA神经毒性发病率与症状

(一)暂时性神经病学综合征(transientneurologicalsymptomsTNS)

＆名称演变过程

暂时性神经根刺激(transientradicularirritation)

暂时性神经病学症(transientneurologicalsymptoms)第50页/共63页

＆症状特点

①多见于蛛网膜下腔阻滞麻醉完全恢复后早期，其次为硬膜外腔阻滞麻醉

②两者麻醉过程平稳并顺利，无特殊可记载之处

③感觉异常或敏感，多发于臀、股、腿等处，一般为双侧，以烧灼样、持续固定、痉挛性、放射性疼痛为主要症状，可沿下肢放射至其末端

(50%)或背侧(50%～100%)，其程度轻重不一，相当于VAS评分2～9.5分

④持续时间一般在蛛网膜下腔阻滞麻醉完全恢复后

24h内，少数可达2d或5d甚至10d第51页/共63页

＆发生率

①1349例，其中117例发生TNS，发生率接近8.1%；1%；6‰等报道

②截石位，发生率为30％～36％

③膝关节矫形术约18％～22％；而仰卧位则为4％～8％第52页/共63页

(二)马尾神经综合征

(caudaEquineasyndrome)◆仅见于蛛网膜下腔或硬膜外腔阻滞麻醉后，尤其前者

◆预后多为长期或永久性神经运动与感觉功能障碍

◆发生率为1/2834～

1/8128；

1/16800等第53页/共63页◆症状

椎管内阻滞麻醉恢复后，持续性肛周、骶尾区、阴囊与阴茎(女性则为大阴唇)、双或单下肢麻木，感觉减退；紧张性尿失禁或排尿困难、严重者大小便完全性失禁；双侧股四头