013-IHC糖皮质激素治疗-黄建荣-更新

黄建荣教授

研究方向——感染病、人工肝学术兼职全国肝衰竭与人工肝专家委员会副主任中华医学会肝衰竭与人工肝学组副组长中华医学会寄生虫病学组组长浙江省医师协会感染病分会副会长浙江省医学会热带病寄生虫病分会主任荣誉称号

2012年“科学中国人”年度人物浙江省有突出贡献的中青年专家浙江省新世纪科学和技术带头人国家、省部级科技成果奖7项获得者国家传染病重大专项首席科学家现任职务传染病诊治国家重点实验室副主任中华临床感染病杂志编辑部主任浙江大学附属第一医院感染科副主任肝内胆汁淤积症肾上腺糖皮质激素治疗探索黄建荣主任医师

2017年4月15日浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室肝内胆汁淤积的治疗原则我国慢性病毒性肝炎患者肝内胆汁淤积的横断面研究表明，56%的慢性病毒性肝病患者出院时，ALP或GGT仍然异常治疗肝内胆汁淤积需要关注患者出院后ALP、GGT的下降与长期恢复针对患者的严重程度进行全病程治疗：采用静脉治疗快速改善，口服序贯治疗持续改善症状、指标早期诊断和及早治疗把握治疗时机：从干预肝功能指标异常开始采取全病程，持续降低患者ALP、GGTIHC的常见治疗药物及应用范围常用药物应用范围S-腺苷蛋氨酸（SAMe）可用于各种原因（包括妊娠、药物、酒精和病毒性肝炎等）引起的IHC熊去氧胆酸（UDCA）临床推荐其用于胆管细胞型胆汁淤积性肝病甘草酸类制剂对各种原因引起的IHC，尤其是对于伴有明显炎症的患者有较好的疗效肾上腺糖皮质激素和其他免疫抑制剂用于急性淤胆性肝炎，药物性肝病及自身免疫性肝炎、肝衰竭早期患者，部分有较好疗效其他（考来烯胺、阿片受体拮抗剂、5-羟色胺受体拮抗剂）缓解IHC时的瘙痒症状肾上腺糖皮质激素的基本知识Chapter

1糖皮质激素的药理作用1.抗炎作用2.免疫抑制作用3.抗毒作用4.抗休克作用5.对血液成分的影响6.中枢作用抗炎作用感染或非感染因素激活趋化因子刺激

PMN炎症介质（急性）血管通透性增强局部组织充血水肿炎细胞侵润单核巨噬细胞系统（慢性）炎症介质胶原物质增多纤维组织增生[组胺、TXs、LTs、PGs、PAF、TNF-α、IL-1、4、13]NCFLCFECF[TNF-α、IL-1~6IL-8、生长因子]降低黏附、稳定溶酶体膜、阻断释放阻断合成抑制释放降低活性抑制扩张、降低通透性、抑制成纤维细胞、减少胶原成分阻断趋化因子、阻断刺激机制抗炎作用1.非特异性：抑制各种原因所致的炎症炎症早期：改善红肿痛症状炎症晚期：防止粘连、疤痕形成2.抗炎不抗菌：细菌感染需合用足量有效抗生素3.抗炎作用有利有弊利：改善红肿痛症状，防止粘连、疤痕形成弊：延缓肉芽形成，刀口、创面不易愈合；降低机体抵抗力，导致炎症扩散特点抑制吞噬细胞的吞噬活动，降低巨噬细胞对抗原或异物的处理能力抑制T淋巴细胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子（MIF、MAF、NCF、ECF、IL-1、IL-2）的释放抑制各种介质（LTS、PGS）、溶酶体酶及纤维蛋白溶酶原激活物的释放，从而抑制炎症反应，减轻免疫-变态反应所致的损伤抑制抗体（主要为IgG）的合成或促进抗体的溶解抑制补体生成，降低其粘附性，从而抑制抗体和补体介导的免疫反应免疫抑制作用高浓度时有显著的抗毒素作用，可保护机体受细菌内毒素的攻击，但它不能中和内毒素，对外毒素无保护作用能稳定溶酶体膜、抑制释放多种溶酶体水解酶，后者特别是组织溶酶对心肌抑制因子（MDF）的形成有关，可防止由MDF所引起的心肌收缩减弱，防止心输出量减少和内脏血循环障碍减少内源性致热原的释放，降低下丘脑体温调节中枢对致热原的敏感性有人认为它对痉挛的血管有解痉作用，改善微循环，且对心脏直接增加收缩力的作用

抗毒素和抗休克作用常用GCs药理学和药动学比较类别药物对Gcs受体的亲和力水盐代谢（比值）糖代谢（比值）抗炎作用（比值）等效剂量（mg）血浆半衰期（min）作用持续时间（h）短效氢化可的松1.001.01.01.020.00908～12可的松0.010.80.80.825.00308～12中效泼尼松0.050.84.03.55.006012～36泼尼松龙2.200.84.04.05.0020012～36甲泼尼龙11.90.55.05.04.0018012～36曲安息龙1.905.05.04.00>20012～36长效地塞米松7.10020.0～30.030.00.75100～30036～54倍他米松5.40020.0～30.025.0～35.00.60100～30036～54注：表中水盐代谢、糖代谢、抗炎作用的比值均以氢化可的松为1计，等效剂量以氢化可的松为标准计1.严格掌握适应症在使用皮质激素前首先必须衡量激素治疗的利弊，包括治前病情的严重性，疾病进展的速度，功能受损的程度，其它疗法的效果，以及治后疾病被控制的可能性、时间和副作用的危害性等一般来说，皮质激素的应用仅限于对常规疗法无效的迅速进展或严重致残的疾病2.避免产生副作用皮质激素的副作用与剂量和疗程密切相关成人强的松每日≤7.5mmg很少引起副作用，如≥15mmg其发生率则增多

一般用药＜2周产生副作用的机会则很少，除非患者具有使用激素的危险因子，如精神病、溃疡病、高血压、结核病等

GCs应用的一般原则

激素的抗炎、退热、改善食欲和振奋精神等作用，往往给病人和医生造成假象，因此不能仅依据患者的主观感觉作为判断疗效的标准，必须结合临床、必要检查给予正确评价。正确评价糖皮质激素的疗效

生理剂量和药理剂量的Gcs具有不同的作用，应按照不同治疗目的选择剂量。一般认为给药剂量（以泼尼松为例）可分为以下几种情况：（1）长期服用维持剂量：2.5～15.0mg／d；（2）小剂量：<0.5mg／kg／d；（3）中等剂量：0.5～1.0mg／kg／d；（4）大剂量：>1.0mg／kg／d;（5）冲击剂量（以甲泼尼龙为例）：7.3～30mg／kg／d。GCs给药剂量与方法冲击疗法：短时间内静脉注射大剂量皮质激素进行治疗

用于重症变态反应性疾病（禽流感、重型肝炎、急进型肾小球肾炎等）或器官移植急性排斥反应的患者一般用甲基强的松龙1000mg（或氢化可的松≥1000mg/d）溶于5％葡萄糖液250ml中静脉滴注，连用3～5天，随之改为强的松每日60～100mg口服，然后再根据病情逐步减量（强的松60mg每天减少10mg停药）GCs给药剂量与方法每日给药法：一般炎症和变态反应性疾病，当病情明显活跃时，一旦决定使用GCs，首先使用强的松1~2mg/kg

·

d-1，分3次投药病情一旦缓解，即应尽快逐渐减少剂量，如每日总量≤30mg，即可改为每日一次顿服如病情仍属稳定，便可逐渐减少每日顿服的量当剂量减至（接近）能够维持缓解状态的最低剂量时，可加用些辅助性药物（非类固醇抗炎药物用于结缔组织性疾病，色甘酸钠用于支气管哮喘和雷公藤用于类风湿性关节炎等），往往可使激素的减量更为顺利地塞米松因其血浆半衰期长，即使每日投药一次，也可对HPA产生抑制作用，故不宜用于每日晨间口服疗法GCs给药剂量与方法小剂量小剂量替代疗法：≤5mg

小剂量维持疗法：≤10mg中剂量

短疗程或中程疗法：20~60mg的治疗阶段减量阶段停药长程疗法：20~60mg的治疗阶段减量阶段维持阶段停药

[例]

强的松20mgtid60mgqd30mgqd60mgqod20mgqod

10mgqod2w

每周减5mg1~2w

每周减5mg

每周减2.5mg长期维持每周减1mg

停药GCs给药剂量与方法不良反应及其并发症的防治医源性类肾上腺皮质功能亢进综合征

长期大剂量应用皮质激素引起代谢紊乱表现为高血压、低血钾、肌无力、高血糖、糖尿、满月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、瘀斑等定期检测血和尿中糖含量，当发现尿糖时应尽可能减低皮质激素用量，进行低碳水化合物饮食控制，一般只须停药或逐渐停药，经数月后可以恢复正常，如无效可加用胰岛素予以治疗诱发和加重感染目前多不主张在应用皮质激素治疗过程中，并用抗生素来预防感染，而应在使用过程中密切观察并警惕感染的发生较难发现，提高警惕一旦出现感染，需即查清感染的性质，选择敏感的药物进行治疗，达到迅速控制，并尽可撤减皮质激素的用量不良反应及其并发症的防治消化道症状及溃疡病可出现恶心、上腹痛、腹胀、腹泻、便秘和便血等偶尔可诱发胃或十二指肠溃疡，可引起消化道出血或穿孔（往往不易被发现）尚应注意皮质激素性胰腺炎的发生，如强的松＞20mg/d并超过3个月以上时，此并发症的机会明显增多及时给予相应的处理，如口服胃粘膜保护剂、抗酸剂或解痉剂等心血管系统症状主要由水钠潴留、水肿、高血压、低钾引起

定期检测血钠、血钾，限制钠盐摄入，并补充钾盐还可引起高脂血症，加速动脉粥样硬化的发生和发展，并诱发冠状动脉疾病，出现心绞痛等，故应限制高脂饮食，警惕冠心病的发生，并及时给予相应的处理骨关节并发症因GCs能促进骨基质蛋白质分解，增加钙磷的排泄和吸收障碍，抑制成骨细胞的活动，减少蛋白质粘多糖的合成，使骨质形成障碍，造成骨质疏松，极易引起病理性骨折骨质疏松多见于绝经妇女和老人应给予高蛋白饮食，补充钙磷，应用同化激素如苯丙酸诺龙、康力龙或丙酸睾丸素等进行预防因使脂质易沉积于骨营养血管的管壁上，造成管腔狭窄、供血不足或发生血管内脂肪栓塞，可导致股骨头无菌性坏死，故应警惕其初期症状的发生，核磁共振可早期作出诊断，并给予及时处理不良反应及其并发症的防治精神神经症状可使精神状态发生变化，如兴奋、多语、激动、失眠、甚至精神失常等亦可引起癫痫发作和良性颅内压增高

偶见硬膜外脂肪沉积引起脊柱压迫病变故除尽量减少激素用量外，可服镇静剂，癫痛发作时宜用抗癫痫药物，如苯妥英钠等予以治疗延迟伤口愈合抑制生长发育

骨骺、软骨的增殖受抑制成骨细胞和新骨形成受抑制

不良反应及其并发症的防治一般禁忌证活动性消化性溃疡严重高血压精神病糖尿病骨质疏松骨折孕妇青光眼水痘、麻疹、霉菌感染等IHC的糖皮质激素治疗Chapter

2糖皮质激素在IHC中应用1.分清用于什么何种疾病及状态？2.起到什么目的？3.如何扬长避短？4.如何界定作用与副作用？5.如何使用？

病人(疾病)

内科医生

激素治疗

有效性

安全性YesNo

其他作用机制最佳治疗方案剂量时间副作用最小时限药物选择

糖皮质激素临床应用总体基本原则糖皮质激素的IHC治疗适应症急性淤胆性肝炎药物性肝病及自身免疫性肝炎肝衰竭早期患者用法用量：开始可应用强的松龙30-40mg/d，黄疸明显消退后可逐渐减量。使用一周后黄疸如无下降趋势或上升时应马上停药。在与免疫抑制剂联合治疗某些IHC患者时，可减少用量，增强疗效，减少不良反应。糖皮质激素治疗IHC的利与弊利抑制超强免疫反应，阻止肝细胞进一步坏死对肝细胞的溶酶体膜和线粒体有保护作用缓解症状，增加食欲退黄利胆弊增加感染、出血等并发症的机会停药困难自身免疫性肝炎

--糖皮质激素治疗发病与免疫相关临床具有自身免疫性疾病的一些表现有自身抗体的异常（ANA;SMA;LKM1;SLA等）有ALP、GGT升高，部分r球蛋白升高诊断主要根据症状、自身抗体、肝穿治疗多应用激素或免疫抑制剂预后多不乐观自身免疫性肝炎

--糖皮质激素治疗激素治疗方法：1.单用激素：强的松龙30-40mg/d维持到转氨酶水平正常或接近正常，开始减量5-10mg/d；2.激素与硫唑嘌呤联用：可先用强的松或者一起使用，待控制疾病活动后先减激素，硫唑嘌呤可原剂量维持；复发者采用硫唑嘌呤维持，加低剂量激素调节至能控制临床症状并达到肝生化检查正常；3.激素与环孢素自身免疫性肝炎

--糖皮质激素治疗激素疗法的减量：长期渐进1.泼尼松剂量较大时每1-2周减量5-10mg，至15mg/d时每1-2周减量2.5mg,直至维持剂量；2.典型的泼尼松维持剂量为：5-10mg/d

；3.联合疗法者，可单用硫唑嘌呤维持治疗，泼尼松可每月减2.5mg，直至完全撤掉。酒精性肝病

--糖皮质激素治疗酒精性肝病：因长期大量饮酒导致的中毒性肝损伤，最初通常表现为脂肪肝，进而发展为酒精性肝炎、肝纤维化，最终导致肝硬化，严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚至肝衰竭。酒精性肝病

--糖皮质激素治疗预后评估：

MDF（Maddrey判别函数）是一个很好的预测生存工具MDF=4.6*（患者PT-对照PT）（s）+总胆红素（mg／dl）；MDF>=32，死亡风险高，1月内死亡率高达30-50%；动态模型，与用氢化可的松治疗AH预后明显相关；MELD评分、Glasgow

Ah评分、CTP评分均可用于预后评估酒精性肝病

--糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗：可改善重型ASH的生存率激素使用的阈值可能存在一个最大限度，超过这个阈值，可能弊大于利；高风险病死率患者，伴或不伴有肝性脑病，无激素治疗禁忌症，应考虑给予疗程为4周的泼尼松治疗方案：40mg／d，持续28天，可随后或2周内逐步撤药。酒精性肝病

--糖皮质激素治疗多数研究表明重症SAH激素治疗获益有限；应尽早发现对激素治疗无反应者及反应不良者，并及时终止激素治疗，充分考虑后尽早肝移植；在重症ASH者中，感染被认为是激素治疗的禁忌症。重型肝炎

--糖皮质激素治疗重型肝炎：是一种以肝功能严重障碍为特征的临床综合征，可引起肝衰竭甚至危及生命。急性重型肝炎亚急性重型肝炎：早／中期慢加急性重型肝炎：早期慢性重型肝炎糖皮质激素临床治疗存在的一些问题：1.犹豫不决，失去使用时机2.临床经验不足，盲目用药3.治疗缺乏自信，过早停药4.忽视病情监测5.忽视支持治疗重型肝炎

--糖皮质激素治疗重型肝炎

--糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗重型肝炎的适应症选择：急性重型肝炎：过强的免疫反应在其发展中起十分重要的作用，故只要不合并消化道出血、细菌或真菌感染及其他禁忌症，急性重型肝炎早、中期患者均可考虑糖皮质激素治疗；亚急性、慢加急性重型肝炎：发病机制极为复杂，并不完全与过强的免疫反应有关，此时糖皮质激素的应用指征必须严格掌握，反对不根据具体情况，常规应用糖皮质激素。若病程早期，病情发展缓和，则不用；若病情发展迅猛，为抑制强烈的免疫反应，阻止其向中晚期转化，可以慎用糖皮质激素。重型肝炎

--糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗时注意无明显腹水；无消化道出血、颅内出血及其他脏器出血；无合并细菌、真菌感染者；无消化性溃疡；无肝肾综合征、脑疝等致死性并发症；无合并糖尿病B超、CT未提示明显肝硬化；无其他糖皮质激素禁忌症药物初始量减量方法总疗程强的松或强的松龙40-60m