ANCA相关小血管炎

ANCA相关小血管炎ANCA相关小血管炎第1页内容概要ANCA阳性小血管炎分类及发病情况ANCA阳性小血管炎临床表现ANCA阳性小血管炎试验室检验ANCA阳性小血管炎诊疗及治疗ANCA相关小血管炎第2页ANCA阳性小血管炎分类及发病情况ANCA相关小血管炎第3页

原发性系统性血管炎以血管壁炎症和纤维素样坏死为病理特征一组疾病分类原发性和继发性原发性血管炎分类 当前通用1994年ChapelHill血管炎命名分类

Jennetteetal.ArthritisRheum1994;37:187-192.ANCA相关小血管炎第4页系统性血管炎命名分类（ChapelHill，1994）大血管巨细胞（颞）动脉炎Takayasu动脉炎中血管结节性多动脉炎（经经典结节性多动脉炎）Kawasaki病小血管韦格纳肉芽肿病（Wegener’sgranulomatosis,WG）变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strausssyndrome,CSS）显微镜下型多血管炎（Microscopicpolyangiitis,MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎

Jennetteetal.ArthritisRheum1994;37:187-192ANCA相关小血管炎（AASV)ANCA相关小血管炎第5页韦格纳肉芽肿病（WG）经典三联征上呼吸道炎症：鼻炎，鼻窦炎，咽鼓管炎下呼吸道炎症：肺炎，肺结节，肺空洞肾炎：FSNGN，新月体性肾炎其它脏器受累耳、眼、外周神经、皮肤和前列腺等病理肉芽肿性血管炎(以坏死性小血管炎为中心肉芽肿)ANCA相关小血管炎第6页显微镜下型多血管炎（MPA）肾脏最易受累FSNGN，新月体性肾炎肺是肾外最易受累脏器小叶性肺炎，肺出血等肺肾综合征常见其它脏器受累头颈部，关节，肌肉，外周神经和皮肤等ANCA相关小血管炎第7页变应性肉芽肿性血管炎（CSS）呼吸道过敏史血嗜酸性粒细胞增高系统性血管炎病理血管壁及血管壁外肉芽肿形成,节段性纤维素样坏死ANCA相关小血管炎第8页ANCA相关小血管炎认识历史※

国外自1985年以后提升了认识※

80年代我国对这类疾病认识不足未能诊疗一例小血管炎引发肾损害※

90年代初北京大学第一医院在国内率先报道了5例ANCA阳性小血管炎引发肾损害我国有没有小血管炎？是否诊疗水平所致？ANCA相关小血管炎第9页ANCA相关小血管炎西方最常见本身免疫性疾病之一

※英国：发病率仅次于类风湿性关节炎我国：不少见北大医院1997年-近7年共新诊疗500例辛岗等,中华风湿病杂志;7(1):30-33Xinetal,ClinDiagnLabImmunol.;11(3):559-62Wangetal.ExperimentalGerontologySep;39(9):1401-5

ANCA相关小血管炎第10页我国ANCA相关小血管炎特点显微镜下型多血管炎占70-80%肾受累：100%肺受累：391/478（82%）绝大多数误漏诊病情危重，BVAS积分高丁艳苓等，北京大学学报，；43（2）：222-227毛俐婵等，中国中西医结合肾病杂志，;11(3):206-209胡伟新等，肾脏病与透析肾移植杂志,;7(1):30-33Xinetal.ClinDiagnLabImmunol.;11(3):559-62Wangetal.ExperimentalGerontology,;Sep;39(9):1401-5

ANCA相关小血管炎第11页我科ANCA相关性小血管炎诊疗病例发病年纪：平均年纪52.4（14-76）岁大于50岁34例，小于50岁14例男女百分比：1:1.24发病地域：杭州16例，衢州6例，金华6例，台州5例，宁波4例，湖州4例，温州3例，嘉兴3例，舟山2例，丽水2例平均病程：92天（15天-6年）ANCA相关小血管炎第12页★P-ANCA阳性率为45/48（93.7%），C-ANCA阳性率为3/48（6.3%）；★

Wegener‘sgranulomatosis1例★

Microscopicpolyangiitis41例★

Churg-Strausssyndrome2例★

drug-inducedvasculitis4例我科48例ANCA阳性小血管炎特点ANCA相关小血管炎第13页ANCA阳性小血管炎临床表现ANCA相关小血管炎第14页ANCA相关小血管炎临床表现中老年男性非特异性症状发烧、乏力、体重下降多系统受累肾受累：血尿、蛋白尿和肾功效不全肾外表现依受累器官而定ANCA相关小血管炎第15页ANCA相关性小血管炎肾损害临床表现临床表现例数急性肾衰竭8

急进性肾小球肾炎或急性肾炎综合征7慢性肾衰竭急性加重14慢性肾衰竭8肾病综合征5慢性肾炎综合征4隐匿性肾炎综合征2

ANCA相关小血管炎第16页肺受累表现咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难胸片阴影、结节和空洞

易误诊为感染、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎肺大出血可造成窒息易误诊为感染、肺水肿ANCA相关小血管炎第17页头颈部受累表现眼色素膜炎、结膜炎、视网膜炎，球后视神经炎“红眼病”、畏光流泪、视力下降和眼球突出耳渗出性中耳炎：耳鸣，听力下降，鼓膜穿孔，外耳道溢液（脓）鼻鼻炎，副鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大脓性或血性分泌物，鼻出血，鼻痂，鞍鼻咽喉咽鼓管炎，声门下狭窄耳痛，呼吸困难，声音嘶哑ANCA相关小血管炎第18页胡xx，M/31，”WG”鼻窦中大量软组织填充ANCA相关小血管炎第19页胡xx，M/31，“WG”，“声门下狭窄”声门下气管内纤维组织形成，气道狭窄ANCA相关小血管炎第20页眼受累表现为“红眼病”ANCA相关小血管炎第21页其它脏器受累外周神经系统（70%）多发性单神经炎感觉过敏、迟钝关节肌肉痛皮肤---皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道---食道炎，溃疡，出血前列腺炎，睾丸炎ANCA相关小血管炎第22页ANCA阳性小血管炎试验室检验ANCA相关小血管炎第23页试验室检验普通指标ESR多大于100mm/h，CRP（+）Hb低，WBC和PLT高C3正常，球蛋白升高，RF可阳性特异性指标-ANCA诊疗，指导治疗，判断复发ANCA相关小血管炎第24页抗中性粒细胞胞浆抗体

（Anti-neutrophilcytoplasmicantibodies,ANCA)1982年由Davies首先报道1985年vanderWoude：WG--cANCA1986年SavageCOS：MPA--pANCA1988年FalkRJ：FSNGN—pANCA主要ANCA靶抗原MPO 1988PR3 1989BPI 1995ANCA相关小血管炎第25页ANCA检测方法IIF法cANCA-WG pANCA-MPA

抗原特异性ELISA法抗PR3抗体--WG抗MPO抗体--MPAANCA相关小血管炎第26页已知ANCA靶抗原嗜天青颗粒特异性颗粒胞浆弹力蛋白酶（HLE）组蛋白酶G（CG）蛋白酶3（PR3）天青杀素（AZU）髓过氧化物酶（MPO）杀菌/通透性增高蛋白（BPI）防御素（DEF）溶菌酶葡萄糖醛酸酶乳铁蛋白（LF）溶菌酶烯醇酶ANCA相关小血管炎第27页ANCA检测应注意问题不应单独应用IIF法检测ANCApANCA特异性差，还可见于炎症性肠病，SLE，类风湿性关节炎，本身免疫性肝炎和部分感染性疾病上述非原发性小血管炎病变靶抗原多不是MPO粗抗原ELISA以中性粒细胞胞浆成份为抗原抗原特异性ELISA以纯化蛋白为靶抗原ANCA相关小血管炎第28页C-ANCA/抗PR3抗体临床意义

（欧洲14个中心评定汇报）敏感性特异性WGMPAC-ANCA64%23%95%抗PR3抗体66%26%87%

☆C-ANCA和抗PR3抗体同时阳性用于诊疗WG敏感性为73%，特异性达99%Hagenetal.KidneyInt1998;53:743ANCA相关小血管炎第29页P-ANCA/抗MPO抗体临床意义

（欧洲14个中心评定汇报）敏感性特异性WGMPAP-ANCA21%58%81%抗MPO抗体24%58%91%P-ANCA和抗MPO抗体同时阳性用于诊疗MPA和iRPGN敏感性分别为67%和82%，特异性达99%Hagenetal.KidneyInt1998;53:743ANCA相关小血管炎第30页小血管炎肾损害病理检验免疫病理和电镜—微量或阴性光镜肾小球节段性毛细血管袢纤维素样坏死新月体性肾炎 多新旧不等肾小动脉10%-50%可有肾小球外小动脉纤维素样坏死，部分可有中等动脉受累肾间质-小管炎症，偶件肉芽肿样病变偶见髓质小管周围炎ANCA相关小血管炎第31页局灶节段纤维素样坏死ANCA相关小血管炎第32页肉芽肿形成ANCA相关小血管炎第33页肾脏小动脉纤维素样坏死ANCA相关小血管炎第34页中等动脉纤维素样坏死（肾脏弓状动脉和小叶间动脉）ANCA相关小血管炎第35页小管间质炎ANCA相关小血管炎第36页新月体形成ANCA相关小血管炎第37页我科ANCA相关性小血管炎肾活检结果节段性毛细血管袢纤维素样坏死3例新月体性肾炎（>50%新月体）7例局灶新月体性肾炎（<50%新月体）6例增生硬化性肾炎5例硬化性肾炎4例伴肾小球外小动脉炎7例肾间质-小管炎6例肉芽肿样病变1例ANCA相关小血管炎第38页ANCA阳性小血管炎诊疗及误诊ANCA相关小血管炎第39页临床应怀疑ANCA相关小血管炎中老年，较重全身炎症反应发烧、乏力、体重下降多系统受累肺、肾、关节肌肉、皮肤眼、耳、鼻、神经系统肺肾综合征久治不愈肺部炎症,影像学表现为：斑片状阴影、网格状改变、磨玻璃样改变及团块状影与出血、肾功效下降不平行贫血、WBC和血小板高活检有小血管炎pANCA/抗MPO抗体或cANCA/抗PR3抗体同时阳性确诊伎俩ZycinskaK,etal.JPhysiolPhamacol,,59(6):833-838ANCA相关小血管炎第40页临床误诊情况年轻发病人群肾损害临床表现为隐匿性肾炎综合征或病史较长慢性肾病双肾萎缩终末期肾病肺部表现为感染性病变，且痰菌培养阳性肺部表现为结节、肿块等病变不够重视多系统、多器官表现没有建立敏感加特异监测方法ANCA阴性小血管炎ANCA相关小血管炎第41页ANCA阴性小血管炎ANCA对MPA，WG和CSS敏感性仅50%-90%病理检验可见：小血管炎，小血管纤维素样坏死治疗同ANCA阳性小血管炎ANCA相关小血管炎第42页其它ANCA阳性疾病继发性小血管炎SLE药品诱发小血管炎长久接触硅元素物质慢性肺部炎症性疾病炎症性肠病其它感染性疾病ANCA相关小血管炎第43页SLE-ANCASLE患者不但有ANA，也有ANCA，而且其ANCA靶抗原不一样于原发性小血管炎Zhaoetal.NephrolDialTransplant1998;13:2821-2824.赵明辉等中华内科杂志1998；37：829-832罗婷等中华皮肤科杂志1999；32：20-21

21/95（22%）为单纯IIF-ANCA阳性抗原特异性ELISA法59/95（62.1%）抗组蛋白酶G抗体阳性8/95（8.4%）抗乳铁蛋白抗体阳性仅1例抗BPI抗体阳性无1例识别MPO、PR3和弹力蛋白酶

ANCA相关小血管炎第44页药品引发ANCA阳性血管炎常见药品丙基硫氧嘧啶（PTU）肼苯哒嗪普鲁卡因酰胺其它:米诺环素，青霉胺临床表现类似系统性小血管炎LaneSE,etal.ArthritisRheum,,48(3):814-823ANCA相关小血管炎第45页PTU引发ANCA阳性血管炎

（北京大学肾脏病研究所）截止诊疗9例6例有血管炎表现急进性肾炎肺出血、肺间质纤维化皮疹肌肉关节痛其它徐旭东等中华内科杂志;41(6):404-407

1.PTU引发ANCA为B细胞多克隆活化，滴度高2.停用PTU或应用免疫抑制治疗可到达临床缓解，ANCA滴度下降，但可长久不能阴转ANCA相关小血管炎第46页慢性肺部炎症性疾病BPI-ANCA阳性（通透性增高蛋白）囊性纤维化（cysticfibrosis）BPI-ANCA滴度与肺功效进展关系亲密支气管扩张症（bronchiectasis）弥漫性全小支气管炎（diffusepanbronchiolitis,DPB）合并长久慢性绿脓杆菌感染者阳性率及抗体滴度高Zhaoetal.QJMed1996;89:259-265Mahadevaetal.Chest1997;112:1699-1701Mahadevaetal.ClinExpImmunol1999;117:561-567孙奇志等中国实用内科学；21（9）：529-530ANCA相关小血管炎第47页炎症性肠病ANCA多为P-ANCA阳性者黏膜血管炎发生率高（78.95%vs37.04%）采取5种已知ANCA靶抗原检测，均非主要Westernblot:48.28%血清识别不一样未知蛋白条带,其中识别47Kd者居多新抗原分离纯化色谱层析，免疫生化，氨基酸测序47kD蛋白---烯醇酶（-enolase）57kD蛋白—催化酶（catalase）

Zak-GołabA,etal.WiadLek.;64(1):37-42RoozendaalCetal.ClinExpImmunol1998;112:10-16ANCA相关小血管炎第48页ANCA阳性小血管炎治疗ANCA相关小血管炎第49页激素联合CTX为治疗WG和MPA基本方案,时间3-12个月，少数需要2年有肾脏受累WG治疗和预后资料未用激素和细胞毒药品者：1年内80%死亡单纯应用激素有效，将存活期延长0.5-1年激素联合CTX，5年存活率为80%NossentJC,NEnglJMed.Nov18;363(21):2072LangfordCA,NEnglJMed.Jul3;349(1):3-4.一、诱导缓解治疗（初始治疗）ANCA相关小血管炎第50页甲基强松龙（MP）冲击疗法指征肺出血活检见到小动脉壁和/或肾小球毛细血管袢纤维素样坏死新月体性肾小球肾炎MP7-15mg/kg·d(0.5-0.8g/d)X3,1-3个疗程注意副作用：高血压，高血糖和水钠潴留方案LangfordCA,NEnglJMed.Jul3;349(1):3-4.ANCA相关小血管炎第51页血浆置换疗法（PE）适应症:合并抗GBM抗体/肺出血/ARF依赖透析与激素联合CTX相比，PE治疗无肺出血小血管炎并无额外益处肺大出血时PE常能快速止血方案置换液首选新鲜冰冻血浆（可补充凝血子）每次2-4升普通3次为1疗程CasianA,JayneD.SeminRespirCritCareMed.Jun;32(3):335-45.ANCA相关小血管炎第52页口服糖皮质激素和CTX强松剂量：1mg/kg·dX4-6周后减量10-15mg/d维持0.5-1年CTX口服：2-3mg/kg·d静脉点滴较口服用药副作用少，维持时间长首次0.4g，以后0.6-0.8g/次依据病情，第1个月内可应用1-4次，以后每个月1次，六个月后每3个月1次一个疗程总量8-10gStasiR.DrugsToday(Barc).Dec;46(12):919-28.LangfordCA,NEnglJMed.Jul3;349(1):3-4.ANCA相关小血管炎第53页

47名小血管炎病人（WG或MPA），随机分组激素+每日口服CTX（2mg/kg）激素+每个月静滴CTX（0.75g/m2）CTX用至病情缓解最少6个月后停药，随访3年。

Haubitzetal.Arthritis&Rheum1998,41(10):1835-1844口服CTXVS

静滴CTX

哪种方式更加好？ANCA相关小血管炎第54页两组存活率、缓解率、缓解时间、复发率、肾脏预后均无显著性差异CTX每个月静滴组WBC降低发生率低（P<0.01）严重感染发生率低（P<0.05）性腺抑制发生率低（P<0.05）累积剂量小（16.4±3.7vs38.4±10.4，P<0.05）◆◆结果Haubitzetal.Arthritis&Rheum1998,41(10):1835-1844ANCA相关小血管炎第55页JonesRB,etal.NEnglJMed.Jul15;363(3):211-20RCT研究，无肾脏受累强松：1mg/kg/d,4wMTX：15~25mg/w，12个月CTX：2mg/kg/d，3-6M→1.5mg/kg/dCTX累积最少10g12m时停药，观察到18个月研究终点：诱导缓解率初步结果6个月缓解率相同MTX：83%CTX：84%MTX复发率高MTX

VSCTX？ANCA相关小血管炎第56页当前激素联合MTX诱导缓解评价用于非致命性血管炎肾功效正常或靠近正常（Scr<177μmol/L）适合用于CTX禁忌者补充叶酸Lancet.Mar6;363(9411):782.ANCA相关小血管炎第57页利妥昔单抗VSCTX？RCT研究利妥昔单抗

组：33人，375mg/m2，4WCTX组：11人，2mg/kg/d，3-6M→改为硫唑嘌呤维持观察到12个月结果：两组之间诱导缓解率(76%vs82%)及不良事件发生率(42%vs36%)均无统计学差异RachelB.Jones,etal.NEnglJMed;363:211-20.ANCA相关小血管炎第58页JayneDR,JAmSocNephrol.Jul;18(7):2180-8.RCT,137例患者纳入研究小血管炎伴Scr大于500umol/L患者血浆置换vsMP冲击试验组：接收7次血浆置换对照组：MP冲击3次，15mg/kg研究终点：病情诱导缓解血浆置换VSMP冲击？ANCA相关小血管炎第59页结果：随访12个月两组病人存活率为76%vs73%不良事件发生率为48%vs50%血浆置换组肾脏存活率高（69%vs49%，P=0.02）JayneDR,JAmSocNephrol.Jul;18(7):2180-8.结论：血浆置换能提升肾脏存活率，但并不能改进患者存活率及不良事件发生率血浆置换VSMP冲击ANCA相关小血管炎第60页其它辅助疗法大剂量丙球疗法（IVIG）含有免疫抑制作用，提升机体免疫力用于感染、体弱等暂时无法应用免疫抑制剂者常规剂量：0.4g/kg·dX5价格昂贵免疫吸附疗法蛋白A亲和层析MPO亲和层析MurakamiT,etal.RenFail.;33(6):626-31.ANCA相关小血管炎第61页诱导缓解治疗小结激素和CTX为一线方案不推荐单独使用激素激素应及时减量激素联合MTX能够用于轻型患者血浆置换有利于ARF患者脱离透析注意卡氏肺囊虫感染ANCA相关小血管炎第62页CTX:0.6-0.8g静点，每2-3月一次，1-2年CTX维持缓解降低复发鉴于其副作用，不提议在维持缓解期长久应用维持缓解治疗StasiR.DrugsToday(Barc).Dec;46(12):919-28.ANCA相关小血管炎第63页StasiR.DrugsToday(Barc).Dec;46(12):919-28.

Jayneetal.NEnglJMed;349:36-44EUVAS--CYCAZAREM研究RCT以AZA替换CTX维持缓解入选病人：在应用激素+CTX治疗3~6个月后到达诱导缓解血管炎患者硫唑嘌呤可用于维持治疗1-2mg/kg·d可应用1年ANCA相关小血管炎第64页维持期AZACTXNo.7173复发(%)11(15.5)10(13.7)p=0.65严重副作用(%)8(11)7(10)P=0.94研究结果：结论：在维持缓解阶段，应用AZA复发率与继续应用CTX复发率相同StasiR.DrugsToday(Barc).Dec;46(12):919-28.

Jayneetal.NEnglJMed;349:36-44EUVAS--CYCAZAREM研究ANCA相关小血管炎第65页§霉酚酸酯(MMF)多用于维持治疗0.5-1.0g六个月,0.25-0.5g六个月副作用少价格昂贵SilvaF,etal.ClinJAmSocNephrol.Mar;5(3):445-53.JoyMS,etal.NephrolDialTransplant.Dec;20(12):2725-32.MMFvsAZA§RCT研究MMF组:76人AZA组：80人结果：MMF组42人复发（52.3%）AZA组30人复发（37.5%）但两组之间不良事件发生无统计学差异P=0.03？ANCA相关小血管炎第66页德国临床观察12例WG莱氟米特维持（30~50mg/d）缓解随访15（12~24）个月11例保持缓解活动积分深入下降c-ANCA滴度下降莱氟米特在AASV缓解期应用Metzieretal.ClinExpImmunol1998;112(S1):56ANCA相关小血管炎第67页终末期肾率患者治疗透析只要有肾外活动病变，还应主动治疗肾移植控制活动病变后可移植ANCA滴度不影响移植肾存活ANCA相关小血管炎第68页维持缓解治疗能够控制复发激素：小剂量或停用除CTX外，证据最为充分是AZA，MMF2年以上交