新药的概念与分类

新药概念与分类新药的概念与分类1/55一、新药定义和注册分类（一）新药定义新药未曾在中国境内上市销售药品（药品管理法实施条例）已上市药品改变剂型、改变给药路径，按照新药管理（药品注册管理方法）新药管理范围国内外均未曾上市创新药(NCEs、首次作为药用物质)；国外已上市但未曾在我国境内上市药品(即仿制药品)；新复方制剂和已上市药品改变剂型、改变给药路径药品。新药的概念与分类2/55（二）新药分类1.新药分类定义新药管理品种范围差异很大，创新药和已上市药品改变剂型相比，差异很大。若都按照同一模式进行研究和审批，显然不适当为确保新药质量，同时提升新药研制投入和产出效率，我国采取对新药进行分类审批管理方法。分类审批管理。即先对新药进行分类（三大类），再对各类新药申请注册所提交资料分门别类作出要求中药、天然药品注册：10类化学药品注册：6类，属新药范围5类生物制品注册：15类，属新生物制品14类新药的概念与分类3/552.中药、天然药品注册分类(1)未在国内上市销售从中药、天然药品中提取有效成份及其制剂(2)未在国内上市销售起源于植物、动物、矿物等药用植物制成制剂(3)中药材代用具(4)未在国内上市销售中药材新药用部位制成制剂(5)未在国内上市销售从中药、天然药品中提取有效部位制成制剂(6)未在国内上市销售由中药、天然药品制成复方制剂(7)未在国内上市销售由中药、天然药品制成注射剂(8)改变国内已上市销售药品给药路径制剂(9)改变国内已上市销售药品剂型制剂(10)改变国内已上市销售药品工艺制剂新药的概念与分类4/553.新化学药品注册分类(1)未在国内上市销售药品①经过合成或者半合成方法制得原料药及其制剂②天然物质中提取或者经过发酵提取新有效单体及其制剂③用拆分或者合成等方法制得已知药品中光学异构体及其制剂④由已上市销售多组分药品制备为较少组分药品⑤新复方制剂(2)改变给药路径且还未在国内外上市销售药品新药的概念与分类5/55(3)已在国外上市销售但还未在国内上市销售药品①已在国外上市销售原料药及其制剂②已在国外上市销售复方制剂③改变给药路径并已在国外上市销售制剂(4)改变已上市销售盐类药品酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用原料药及其制剂(5)改变国内已上市销售药品剂型，但不改变给药路径制剂新药的概念与分类6/554.治疗用新生物制品注册分类(1)未在国内上市销售生物制品(2)单克隆抗体(3)基因治疗、体细胞治疗及其制品(4)变态反应原制品(5)由人、动物组织或者体液提取，或者经过发酵制备含有生物活性多组分制品(6)由已上市销售生物制品组成新复方制品(7)已在国外上市销售但还未在国内上市销售生物制品(8)含未经同意菌种制备微生态制品新药的概念与分类7/55(9)与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售制品(包含氨基酸位点突变、缺失，因表示系统不一样而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等)(10)与已上市销售制品制备方法不一样制品(如采取不一样表示系统、宿主细胞等)(11)首次采取DNA重组技术制备制品(如以重组技术替换合成技术、生物组织提取或者发酵技术等)(12)国内外还未上市销售由非注射路径改为注射路径给药，或者由局部用药改为全身给药制品(13)改变已上市销售制品剂型但不改变给药路径生物制品(14)改变给药路径生物制品(不包含第12项)（15）已经有国家药品标准生物制品。新药的概念与分类8/555、预防用生物制品（1）未在国内外上市销售疫苗。（2）DNA疫苗。（3）已上市销售疫苗更新佐剂。（4）由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组分疫苗（5）采取未经国内同意菌毒种（细菌、病毒等菌种生产疫苗（流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外）（6）已在国外上市销售但未在在国内上市销售疫苗新药的概念与分类9/55（7）采取国内已上市销售疫苗制备结合疫苗或者联合疫苗（8）与已上市销售疫苗保护性抗原谱相同重组疫苗。（9）更换其它已同意表示体系或者已同意细胞基质生产疫苗。（10）改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）疫苗。（11）改变给药路径疫苗。（12）改变国内已上市销售疫苗剂型，但不改变给药路径疫苗。（13）改变免疫剂量或者免疫程序疫苗。（14）扩大使用人群（增加年纪组）疫苗。（15）已经有国家药品标准疫苗。

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新药研究包括多学科、技术密集，主要包含临床前与临床研究两大步骤。世界各国对新药研究管理技术要求相当严格。普通来说研究新药品种选择应从四方面考虑：第一，市场前景好，在疗效、安全性或使用方法及用药覆盖面等方面有独到之处，并具备开发前景；第二，所用原料及化学试剂国内均自给，临床用药剂量小，提取、合成技术水平高；第三，专利或行政保护即将到期，或是未在我国申请专利保护，不侵犯知识产权；第四，适合企业产品结构、能够形成系列产品结构，为形成系列产品发挥协力。

第三节

新药研究主要内容与要求

新药的概念与分类11/55一、药品临床前研究新药的概念与分类12/55（一）临床前研究内容1．文件研究：药品名称和命名依据，立题目标与依据2．药学研究：原料药工艺研究，制剂处方及工艺研究，确证化学结构或组份试验，药品质量研究，药品标准起草及说明，样品检验，辅料起源及质量标准，稳定性试验、包装材料和容器质量标准等3．药理研究：普通药理试验，主要药效学试验，动物药代动力学试验等4．毒理研究：急性毒性试验，长久毒性试验，过敏性、溶血性和局部刺激性试验、致突变试验、生殖毒性试验、致癌毒性试验，依赖性试验等.5、试验结果评价安全性与有效性新药的概念与分类13/55（二）临床前研究要求安全性评价研究必须执行《药品非临床研究质量管理规范》(GLP)从事药品R&D机构须有与其研究相适应条件，应确保全部试验数据和资料真实性药品临床前研究应参考相关技术指导标准进行新药的概念与分类14/55新药的概念与分类15/55

1．药材技术要求中药新药中应用到中药材必须表明起源及判定依据、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法、药材性状、组织特征、理化判别等研究资料（方法、数据、图片和结论）及文件资料；，提供植物、矿物标本,植物标本应该包含花、果实、种子等。（一）中药新药临床前研究技术要求

新药的概念与分类16/552.制备工艺技术要求新药制备工艺研究内容包含剂型选择、提取工艺艺、工艺流程图等。不一样类别中药新药其制备工艺技术要求也有差异，分别为：

(1)未在国内上市销售中药、天然药品中提取有效成份及制剂，应该占总提取物90%以上，同时还需提供溶出度试验资料。(2)未在国内上市销售中药、天然药品中提取有效部位制成制剂，其有效部位含量应占总提取物50％以上。有效部位制剂除按要求提供申报资料外，尚需提供以下资料：①有效部位筛选研究资料或文件资料；②有效部位主要化学成份研究资料及文件资料（包含与含量测定相关对照品相关资料）；③由数类成份组成新药的概念与分类17/55有效部位，应该测定每类成份含量，并对每类成份中代表成份进行含量测定且要求下限（对有毒性成份增加上限控制）；④申请由同类成份组成有效部位制成制剂，如其中含有已上市销售从中药、天然药品中提取有效成份，且功效主治相同，则应该与该有效成份进行药效学及其它方面比较，以证实其优势和特点。(3)改变剂型应该说明新制剂优势和特点。新制剂适应证标准上应该同于原制剂。其中一些适应证疗效不显著或无法经过药效或临床试验证实，应该提供对应研究资料。①改变剂型或改变生产工艺时，假如生产工艺有质改变，申报资料应该提供新制剂与原制剂在制备工艺、剂型、质量标准、稳定性、药效学、临床等方面对比试验及毒理学研究资料。②改变剂型或改变生产工艺时，假如生产工艺无质改变，可减免药理、毒理和临床申报资料。

新药的概念与分类18/55内容包含原料（药材）质量标准、成品质量标准、样品及检验汇报书、直接接触药品包装材料和容器选择依据及质量标准等。(1)成品质量标准是这部分工作重点和基础，其内容包含名称、处方、制法、性状、判别、检验、含量测定（或浸出物测定）、功效与主治、使用方法用量、规格、贮藏与使用期。(2)对照品确实证可采取测定熔点、红外、紫外、核磁、质谱等最少3个数据，并与已知文件相符。依据不一样用途，如判别用、杂质检验用、含量测定用等其纯度要求不一样，如供含量测定用合成对照品标准上要求99%以上，自天然药品中提取对照品要求在98%以上，个别可在97%以上。3.质量研究工作技术要求新药质量标准研究新药的概念与分类19/55新药稳定性试验普通采取留样观察法。将药品在上市用包装条件下，依据质量标准所列项目和方法于常温条件下进行考查，初步稳定性考查3个月，每个月考查1次。然后每六个月考查1次。逐项统计结果，及时总结。考查中同时注意观察直接与药品接触包装材料对药品稳定性影响。稳定性试验也能够采取加速试验法。依据化学动力学原理，在高温、高湿或强光下进行加速试验，预测制剂在室温条件下稳定性方法。惯用是常规试验法（经验法），即通常将一定数量3批制剂于37℃一40℃，相对湿度75%条件下放置3个月，每个月考查1次。但新药稳定性情况以留样观察法试验结果为准。4．药品稳定性研究技术要求新药的概念与分类20/55药理毒理研究内容包含：普通药理研究；主要药效学试验；急性毒性试验；长久毒性试验；依赖性试验；过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、豁膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关特殊安全性试验；致突变试验；生殖毒性试验；致癌试验。5.药理毒理研究技术要求新药的概念与分类21/55

①受试药品。应该是处方固定、生产工艺和质量稳定，并与临床研究用药基本相同。②给药剂量及路径。药效学试验最少应设两个剂量组，其中一个剂量可相当于临床剂量2一5倍，大动物或在特殊情况下，可仅设1个剂量组。试验剂量不应高于长久毒性试验剂量；给药路径普通采取二种，其中一个应与临床相同；长久毒性试验普通设三个剂量组和一个对照组，高剂量组标准上要求使动物产生显著或严重毒性反应，或个别动物死亡；给药路径与推荐临床路径一致。③阳性对照药。可选取药典、药品标准或正式同意生产中药或西药，选取药品时应力争选取与新药主治相同、功效相同、剂型和给药路径相同者。④试验动物。依据各种试验详细要求，合理选择动物。如普通药理学观察循环和呼吸系统时普通不宜用小鼠和兔。⑤观察指标。应选取特异性强、敏感性高、重现性好，客观、定量或半定量指标进行观察。⑥试验方法。应依据新药主治，参考其功效，同时考虑中药含有多方面药效或经过各种路径发挥作用特点，选择两种或各种试验方法，并尽可能首选符合中医病证模。试验过程中详细技术要求（药毒理）新药的概念与分类22/55(1)《药品注册管理方法》中包括到药代动力学要求A、中药、天然药品新药：已获境外上市许可药品，应该进行人体药代动力学研究和最少100对随机临床试验。B、化学品：用拆分或合成等方法制得已知药品中光学异构体及其制剂，应该报送消旋体与单一异构体比较药效学、药代动力学和毒理学（普通为急性毒性）研究资料或者相关文件资料。C、生物制品6.动物药代动力学试验技术要求

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临床前药品动力学研究目标在于：经过评价药品在体内吸收、分布、代谢过程，判定药品深入研究可行性；筛选药品、剂型、制备工艺；建立药品体内质量评价指标与方法；分析药品与作用部位相关性；分析不一样动物效应差异；为临床药品动力学、临床试验提供依据。基本要求包含以下几个方面。（2）药代动力学试验基本要求新药的概念与分类24/55①试验动物：普通采取成年健康动物，并尽可能在清醒状态下试验。惯用有小鼠、大鼠、兔、犬、豚鼠等。在选取动物时应保障整个动力学试验尽可能从同一动物采样，尽可能防止合并样本；创新药品应选取两种动物；口服给药不宜选取兔等食草类动物。同一动物屡次采样时，每个时间点最少应有3只动物数据；合并样本每个时间点最少应有5只动物数据。缓释控释药品标准上采取成年beagle狗。②试验药品：与药效、毒理试验用药品一致，应为工艺和质量稳定中试样品。③给药路径：尽可能与临床用药一致。④给药剂量：应设三个剂量组，其中一个应相当于药效学有效剂量。新药的概念与分类25/55⑤取样点：通常为9一13个，吸收相2一3个，峰值附近2一3个，分布相2一3个，消除相3一4个。⑥采样时间：采样连续到血药浓度为CI.-t/10～1/20以后。⑦数据处理：采取房室或非房室模型方法进行数据处理，计算出相关动力学参数，如半衰期、达峰时间、血药浓度一时间曲线下面积、最大峰浓度等。新药的概念与分类26/55（二）《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）概述为了加强药品监督管理，确保人民用药安全有效，国家食品药品监督管理局组织制订了《药品非临床研究质量管理规范》（GoodLaborato叮PracticeforNon-clinicalLaborato斗Studies,简称GLP),自1999年11月1日起试行。年6月重新公布，并于年9月正式实施。GLP是加强药品监督管理主要内容，是确保药品安全有效主要办法，也是提升我国药品研究质量和要求，参加国际合作和竞争需要。自学新药的概念与分类27/55（三）药品命名及标准※药品名称和命名依据是药品注册内容之一存在问题上市药品中名称混乱比较严重，给医药工作者带来很大困难，表现在异物同名，同物异名。如心脉宁是降血脂，心脉乐是降胆固醇，心得宁是抗心律失常，而心得安是治疗高血压。一字之差，易造成处方、配方、使用时误差甚至事故新药必须按命名标准命名药品名称应符合科学化、系统化和简单化要求

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1．药品名称包含通用名称和商品名称药品通用名称(genericname)，又称为药品法定名称(officialname)，即列入国家药品标准药品名称。已经作为药品通用名称，不得作为药品商标使用药品商品名称(brandname)，又称专利名(proprietaryname)，系已经工商行政管理部门同意注册，受其保护，并为该药品专用商品名称化学药品名称包含通用名、化学名、英文名、汉语拼音中药材名称包含汉字名、汉语拼音、拉丁名。中药制剂名称包含汉字名、汉语拼音、英文名生物制品名称包含通用名、汉语拼音、英文名新药的概念与分类29/55

2．药品命名标准（1）药品名称读音：应清楚易辨，全词不宜过长，应防止与当前已经使用药品相同（2）同类药效药品：名称力争以适当方法显示这一关系；凡易令病人从解剖学、生理学、病理学和治疗学角度猜测药效名称，不应采取我国药典收载汉字药品名称均为法定名称；英文名除另有要求外，均采取国际非专利药名(INN)。有机药品化学名称依据中国化学学会编撰《有机化学命名标准》命名，母体选定标准上与美国《化学文摘》(chemicalabstract，CA)系统一致。外国专利名，不论是外文拉丁化或汉字名音译都不能采取新药的概念与分类30/55药品命名基本方式以学名或起源命名；以简化化学名命名；以译音命名；以译音、译意混合命名；也有将药品与疗效相联络商品名3．有机化学药品命名(1)有统一通俗名，尽可能采取：如甘油，不用丙三醇；氯仿，不用三氯甲烷(2)化学名比较短(普通不超出五个字)，采取化学名：如苯甲酸枸橼酸哌嗪等新药的概念与分类31/55

(3)化学名比较长①采取化学基团简缩命名：要考虑与拉丁名称尽可能对应，并预防所定名称得出和该药品不一样结构，如氯丙嗪(chlorpromazine)汉字名与拉丁名相对应，也反应了一些化学基团，因“嗪”没标明什么“嗪”，不能经过汉字名划出结构，故此名简而好。但乙胺嘧啶(pyrimethamine)，汉字名与拉丁名虽相近，也反应了一些化合基团，但经过“乙胺嘧啶”可划出不一样结构化合物，故不是个理想药名②采取化学基团与音译结合命名：优点是与拉丁名较有联络，字数易控制，如苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英钠(phenytoinscdium)

新药的概念与分类32/55③采取化学基团与意译相结合：如己烷雌酚(hexoestrolum)④采取音译命名：时应尽可能用通俗字，如地塞米松(dexamethasone)、可待因(codeine)(4)同类药品系统性：如磺胺类药、普通用“磺胺XX”(磺胺间甲氧嘧啶)；抗生素类，惯用“XX霉素”，而头孢菌素类往往用“头孢XX”；半合成抗生素，尚需在前面加化学基团字头，并注意简短而有区分，如“氨苄青霉素钠”、“苯唑青霉素钠”等(5)盐类或酯类药品：将酸名放在前面，碱或醇名放在后面如盐酸利多卡因、烟酸肌醇酯、对羟基苯甲酸乙酯等新药的概念与分类33/55

4．中成药命名(1)依据实际剂型命名，剂型名列于后(2)如为单味成药，采取药材名与剂型结合命名，如益母草膏，胡蜂酒(3)复方中成药，可采取1)方内主要药材名称缩合命名，名称普通不超出五个字，如参苓白术散，由人参、茯苓、白术等十味药组成2)主要药材名与功效结合命名，此命名法过去较常见，如桑菊感冒片。3)以几味药命名或加注，如六味地黄丸、八味沉香散关于中药材、无机化学药品、动植物提取药品及各类制剂(包含复方制剂)命名方法，还有许多详细要求新药的概念与分类34/55二、药品临床研究新药的概念与分类35/55（一）基本要求须经SFDA同意后实施临床试验(clinicaltrials)；须执行《药品临床试验质量管理规范》(GCP)（二）临床研究分类分期生物等效性试验（bioequivalencetrials）临床试验I、II、III、IV期申请新药注册应进行I、II、III期临床试验，有些情况可进行II期和III期，或III期临床试验新药的概念与分类36/55IIIIIIIV初步临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药耐受程度和药代动力学，为制订给药方案提供依据。I期试验组人数为20～30例治疗作用初步评价阶段。目标是初步评价药品对目标适应证患者治疗作用和安全性，也包含为III期临床试验研究设计和给药剂量方案确实定提供依据。研究设计可依据详细研究目标，采取各种形式，包含随机盲法对照临床试验。病例数要求100例治疗作用确证阶段。目标是深入验证药品对目标适应证患者治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药品注册申请取得同意提供充分依据。试验普通为有足够样本量随机盲法对照试验。病例数为300例新药上市后由申请人自主进行应用研究阶段。目标是考查在广泛使用条件下药品疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用利益与风险关系，改进给药剂量等。病例数为例新药的概念与分类37/55生物等效性（Bioequivalence）药学等效制剂或可替换药品在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成份吸收程度和速度差异无统计意义通常意义生物等效性是指用生物利用度（F）研究方法，以药代动力学参数为终点指标，依据预先确定等效标准和程度进行比较研究生物等效性和F值均是评价制剂质量主要指标。在临床试验过程中，经过生物等效性试验可验证同一药品不一样时期产品前后一致性，如早期和晚期临床试验用药品，临床试验用药品（尤其是用于确定剂量试验药）和拟上市药品生物等效性试验新药的概念与分类38/55生物等效性分类①药学等效性(Pharmaceuticalequivalence)两药品含相同量同一活性成份，有相同剂型，符协议样或可比较质量标准，则可认为它们是药学等效。药学等效制剂不一定意味着生物等效，因为辅料不一样或生产工艺差异可造成药品溶出或吸收加紧或减慢②治疗等效性(Therapeuticequivalence)两制剂含相同活性成份，而且临床上显示含有相同安全性和有效性，可认为两药含有治疗等效新药的概念与分类39/55罕见病、特殊病种及其它情况，要求降低临床研究病例数，须经SFDA同意生物利用度试验病例数为18～24例（三）药品临床试验场所申请人应从含有药品临床试验资格机构中选择进行临床试验。（四）临床研究用药制备和使用临床试验药品应该在符合GMP条件车间，严格按照GMP要求制备、提供。申请人对临床研究用药质量负有全部责任。临床研究药品使用由临床研究者负责，必须确保按研究方案使用于受试者；不得把药品交给任何非临床研究者。临床研究用药品不得销售新药的概念与分类40/55（五）按时向药品监督管理部门报送资料临床研究方案及相关资料，应按要求在临床研究实施前报送SFDA和省级药品监督管理局。申请人完成每期临床试验后，应提交临床研究和统计分析汇报。临床研究时间超出1年，申请人每年都应提交研究进展汇报（六）药品临床研究被同意后应在2年内实施，逾期作废，应重新申请新药的概念与分类41/55（七）保障受试者安全临床研究机构和临床研究者有义务采取必要办法，保障受试者安全。亲密注意药品不良反应，按要求进行汇报和处理。出现大范围、非预期药品不良反应，或确证临床试验药品有严重质量问题，SFDA或省级药品监督管理部门，可责令暂停或终止临床研究新药的概念与分类42/55四、新药申报与审批新药的概念与分类43/55（一）申报审评程序临床研究申报审批生产上市申报审批初审：省级药品监督管理部门负责，是对申报资料进行形式审查，组织对研制情况及条件进行现场考查，抽取检验用样品，向指定药检所发出注册检验通知。然后将审查意见、考查汇报、申报材料上报SFDA。指定药检所负责样品检验和申报药品标准复核。全方面审评：SFDA负责，对新药全部资料进行技术审批，对符合要求给予同意，发给新药证书、药品同意文号、并公布该药品注册标准和说明书新药的概念与分类44/55新药的概念与分类45/55（二）新药审评相关要求SFDA对以下新药申请实施快速审评①未在国内上市销售起源于植物、动物、矿物等药用物质制成制剂和从中药、天然药品中提取有效成份及其制剂②未在国内外获准上市化学原料药及其制剂、生物制品③抗艾滋病病毒及用于诊疗、预防艾滋病新药，治疗恶性肿瘤、罕见病等新药④治疗尚无有效治疗伎俩疾病新药新药的概念与分类46/55

（2）省、自治区、直辖市食品药品监督管理局在收到新药注册申请后，应就申请是否符合快速审评条件进行审查并提出意见。SFDA在受理时，确定是否对该新药申请实施快速审评（3）多单位联合研制新药，可由其中一个单位申请注册，其它单位不得重复申请。需联合申请注册，应共同署名作为该新药申请人。除要求药品外，新药申请同意后每个品种只能由一个单位生产，同一品种不一样规格不得分由不一样单位生产。新药的概念与分类47/55新药同意文号使用期5年，使用期届满，需继续生产，申请人应在使用期届满前6个月申请再注册再注册申报审批由SFDA委托省级药品监督管理局负责（三）新药再注册新药的概念与分类48/55

五、新药监测期管理（一）新药监测期SFDA可对同意生产新药设置监测期，对该新药安全性继续进行监测。监测期内新药，SFDA不一样意其它企业生产和进口新药进入监测期后，SFDA不再受理其它申请人同品种新药申请。省、自治区、直辖市药品监督管理局应将已收到申请退回申请人新药监测期自同意该新药生产之日起计算，不超出5年。对于不一样新药，依据其现有安全性研究资料、境内外研究情况，确定不一样监测期限新药的概念与分类49/55（二）监测期新药考查药品生产企业应经常考虑监测期新药生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，每年向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局汇报。相关药品生产、经营、使用或者检验、监督单位发觉新药有严重质量问题、严重或非预期不良反应，须及时向省、自治区、直辖市药品监督管理局汇报省、自治区、直辖市药品监督管理局对于新药有严重质量问题、严重或者非预期不良反应，