其他抗生素生产

其他抗生素生产第1页/共34页大环内酯类抗生素氨基糖苷类抗生素自学讨论第六章其他抗生素生产工艺第2页/共34页第一节大环内酯类抗生素

一、概述

结构特点：含有12-16元骨架的大环内酯母体

1-3个糖或氨基糖1.红霉素呈酸性还是碱性？几元环组成？第3页/共34页不同类大环内酯类抗生素14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素15元环：阿奇霉素16元环：交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素第4页/共34页作用特点：1.本类抗生素对革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性球菌及杆菌中的嗜血性流感杆菌、百日咳杆菌等，特别是对耐-内酰胺类、耐氨基糖苷类药物的菌，均有较好的抗菌活性。对支原衣原体、立克次体及厌氧菌均有效。2.作用于原核细胞核糖体（50s）蛋白合成，为快速抑菌剂第5页/共34页

红霉素实验室发酵单位大于或等于11000u/m，实现在20m3,50m3,120m3,280m3

发酵罐的工艺放大优化，转化生产发酵单位大于或等于9000u/ml，提取工艺上的技术水平面高于国内平均水平15%；红霉素A组分高于国内水平8%。其中硫氰酸红霉素产品以其高质量，低成本被国内外用户誉为适用于红霉素半合抗的最佳产品。

宁夏启元2.红霉素发酵采用什么菌株？发酵液都有哪些组分？第6页/共34页第7页/共34页“红霉素发酵工业用菌种改造和过程优化控制技术”2010.10中科院上海有机化学研究所刘文领衔的课题组与华东理工大学教授张嗣良等合作，在国家“863”项目“红霉素发酵工业用菌种改造和过程优化控制技术”中取得了重要突破基于红霉素各组分结构的差异和相互转化的化学本质，他们运用组合生物合成技术的方法和原理对红霉素工业用高产菌株进行了针对性的遗传改良。通过发酵过程中后修饰酶的表达比例调整，他们将无效副产物组分B和C几乎完全转化为有效组分红霉素A，从而在提高了产品质量(基本消除主要的副产物)的同时，有效地提高了产品的产量达25%左右。第8页/共34页3.根据红霉素有怎样的溶解性？发酵结束如何对其进行提取？第9页/共34页二、红霉素的主要性质1、酸碱性：二甲氨基呈碱性2、溶解性：碱性易溶于醇、丙酮、氯仿、酯，微溶于乙醚和水，酸性易溶于水。

发酵液碱化加有机溶剂萃取，调酸反萃取第10页/共34页在水中溶解度55℃时最小4.红霉素有怎样不同与一般化合物的物理特性？第11页/共34页5.天然红霉素能否口服？

为什么？

稳定性：干燥条件很稳定。

pH6-8水溶液，低温较稳定酸性条件羟基易发生分子内的脱水环合，而且苷键易水解，造成其在酸性条件下不稳定，。碱性条件内酯环易破坏第12页/共34页三、红霉素发酵工艺流程7.斜面孢子培养结束后如何接入发酵罐？6.红霉素生产菌的孢子形态特征与其生产能力间的关系有何规律？8.判断菌丝最适宜生长温度？产物合成最适温度？9.发酵最适宜的碳源是什么？第13页/共34页发酵培养基碳源的效果大小的顺序为：蔗糖＞葡萄糖＞淀粉＞糊精。蔗糖之所以比葡萄糖适合，可能是蔗糖的分解速率正适合菌体对糖的利用速率，不会因单独使用葡萄糖而积累中间产物或使pH值下降。采用葡萄糖和淀粉的混合碳源，其效果与使用蔗糖是相似的。在发酵过程中通过补料形式进行控制。

第14页/共34页10.根据红霉素的结构及合成过程，分析它的前体物质是什么？第15页/共34页丙酸是红霉内酯的前体物质，但因丙酸对菌丝体生长有抑制作用，所以在基础培养基中的用量需要控制，一般认为0.2％的用量比较好。最好是采用连续或间隙添加的方法，以调节正丙醇在培养基中的量，保证生物合成达到最高水平。11.CO2对发酵有什么影响？为什么？第16页/共34页四、红霉素提取纯化工艺流程缺点：需要大量有机溶剂及设备，操作复杂，精制收率不高第17页/共34页第18页/共34页第二节氨基糖苷类抗生素一、结构胍基pK11.5甲氨基pK7.72.结构包括那些组分？有什么特点？1.如何命名？第19页/共34页第20页/共34页3.氨基糖苷类抗生素在使用过程中的优点？4.使用上存在什么问题？如何改进？第21页/共34页作用特点1.抗革兰氏阴性菌活性强，抗菌谱广，抑菌作用快速。2.与核蛋白体30S亚基不可逆地结合，干扰蛋白质合成的“翻译过程”3.有肾毒性及内耳毒性，国内对1039例聋哑患者的调查结果表明，因应用氨基糖苷类药物引起的占59.5%。在一定程度上限制了其应用。第22页/共34页

按照抗菌特点、结构特点及发现与合成先后次序，可将氨基糖苷类抗生素划分为以下三代：第一代以卡那霉素为代表，包括链霉素、阿泊拉霉素、新霉素、巴龙霉素等，以结构中含有完全羟基化的氨基糖与氨基环乙醇相结合、抗结核杆菌为共同特点.

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第二代以庆大霉素为代表，它们包括：小诺霉素、强壮霉素、司他霉素等。结构中含有脱氧氨基糖及对绿脓杆菌有抑杀能力为第二代品种的共同特征.此类药物抗菌谱更广，对第一代品种无效的假单孢菌和部分耐药菌也有较强的抑杀作用.

第三代以奈替米星为代表，包括：丁胺卡那霉素、阿贝卡星、依替米星等。毒性较低、安全性好，疗效强的新型抗生素第24页/共34页第25页/共34页问题5.链霉素发酵时一般采用什么菌种？菌种有什么特点？6.菌种退化后形态发生什么变化？采取什么措施避免菌种退化？7、链霉素发酵一般采用几级种子几级发酵？孢子是否直接进种子罐的？为什么？8.种子级数是由什么确定的？第26页/共34页二、链霉素的发酵工艺第27页/共34页9.链霉素合成的最适碳源是什么？为什么？10.如何解决链霉素发酵过程中葡萄糖氧化和产物合成的关系？11.菌体最适生长pH和链霉素合成最适pH是否一致？在链霉素发酵过程中如何通过中间补料调节pH？第28页/共34页12.链霉素一般怎么提取？根据其结构上的什么特点？酸碱性：强碱性第29页/共34页13.链霉素还可以采用什么方法提取？

链霉素碱易溶入极性溶剂，难溶于有机溶剂。与磺酸、羧酸、磷酸酯成盐，不溶于水，可溶于有机溶剂中，可用于溶媒萃取法。与某些盐形成复盐，用于精制，如：链霉素盐酸盐与氯化钙（在甲醇中）形成复盐，从甲醇中析出。第30页/共34页14.链霉素稳定性如何？

稳定性：较稳定pH4-7溶液数周内稳定