制药工艺学化药工艺

制药工艺学化药工艺第一页，共六十三页，2022年，8月28日第一章药物工艺路线的设计和选择药物工艺路线的设计2药物工艺路线的评价与选择31概述第二页，共六十三页，2022年，8月28日第一节概述全合成－化学合成药物一般由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。如磺胺嘧啶、阿司匹林。半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。如紫杉醇、头孢类抗生素。第三页，共六十三页，2022年，8月28日第一节概述手性制药，如阿托伐他汀、阿曲霉素。工艺路线—一般情况下，一个化学合成药物往往可有多种合成途径。具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。第四页，共六十三页，2022年，8月28日第一节概述理想的药物工艺路线1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；

2）需要的原辅材料少而易得，量足；

3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；第五页，共六十三页，2022年，8月28日第一节概述5）设备要求不苛刻；6）三废少，易于治理；7）操作简便，经分离易于达到药用标准；8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；第六页，共六十三页，2022年，8月28日第一节概述药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。第七页，共六十三页，2022年，8月28日第一节概述3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）第八页，共六十三页，2022年，8月28日第一节概述新药生产遵从《新药审批办法》新药的合成路线、反应条件、精制方法；确证其结构的数据和谱图（红外、核磁、质谱）；杂质、质量标准；稳定性试验数据；“三废”治理资料。第九页，共六十三页，2022年，8月28日第一节概述药物剂量、剂型、用法和贮存；药理和临床试验情况；仿制新药的要求国外已发表的验证结构的实验数据、图谱以及对图谱的解析；第十页，共六十三页，2022年，8月28日第一节概述化学反应原理、影响因素、操作方法，特别是高温、高压等的特殊要求；各种合成路线、反应条件，原辅材料的制备和来源；仿制新药的要求第十一页，共六十三页，2022年，8月28日第一节概述原辅材料及中间体的理化性质，易燃、易爆、剧毒和“三废”治理的资料；产品质量标准和分析鉴别；仿制新药的要求对各种材料、动力消耗等作初步估算。第十二页，共六十三页，2022年，8月28日第一节概述先导化合物:创新药物首先要找到具有特定生物活性的新型化合物,人们不能凭空想象设计新型药物,而是以活性化合物为样板进行改造,修饰而得,这一样板化合物就叫先导化学物。第十三页，共六十三页，2022年，8月28日第一节概述1）经过筛选发现先导化合物，合成一系列目标化合物，优选出最佳有效的化合物；2）对有开发前景的有效化合物，进行深入的药效学、毒理学、药代动力学等药理学研究，化学稳定性研究，药物剂型和生物利用度的研究；3）当新药在临床实验中显示出优异的疗效和优良的性质后；开始加紧生产研究，确定生产规模，确定工业化生产路线。第十四页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计研究内容药物工艺路线设计的基本内容，主要是针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。第十五页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计

1）具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或半合成。2）根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。第十六页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计

3）引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。第十七页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计药物结构的剖析在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。药物剖析的方法：1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。第十八页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；4）功能基的引入、变换、消除与保护；5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。第十九页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计工艺路线设计的具体方法类型反应法分子对称法追溯求源法模拟类推法光学异构体拆分法第二十页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计类型反应法类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成与转化的单元反应，人名反应等。对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。第二十一页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计人名反应[NameReaction:从google输入namereaction(s)]第二十二页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计人名反应[NameReaction:从google输入namereaction(s)]第二十三页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计第二十四页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计例:抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）的合成

C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成。第二十五页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计例:抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）的合成路线一第二十六页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计例:抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）的合成路线二第二十七页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计例:抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）的合成路线三第二十八页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计例:抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）的合成优点：克霉唑的质量较好；缺点：Grignard试剂，需要严格的无水操作乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施第二十九页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计例:抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）的合成优点：路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。环境污染和设备腐蚀等问题。第三十页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计例:抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）的合成缺点：路线长优点：原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。第三十一页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计分子对称法分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。第三十二页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计

例1雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚第三十三页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计第三十四页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计例2：肌肉松弛药肌安松苯环上的亲电取代和定位规则指导引入官能团HNO3/H2SO43，4－二苯已烷双－对三甲基季铵二碘第三十五页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计追溯求源法追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。第三十六页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计追溯求源法抗霉菌药益康唑第三十七页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计抗霉菌药益康唑第三十八页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计第三十九页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计第四十页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计第四十一页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计追溯求源法也适合于分子具有C≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计，如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物需为环已醇；若从双烯的逆合成考虑，可以想象到其前体化合物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。第四十二页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计止血药氨甲环酸Diels－Alder反应第四十三页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计模拟类推法对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测。通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计。可模拟类似化合物的合成方法。故也称文献归纳法。注意:与文献中已有的路线对比,比较其差异。第四十四页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计光学异构体拆分法分子中具有手性中心的药物，其立体构型往往是专一的。所谓手性即不对称性。手性分子：在立体化学中，不能与镜像叠合的分子。实体与镜像互称为对映体。第四十五页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计药物手性对映体有四种情况：1）异构体具有相同的活性，如抗炎药布洛芬2）异构体各有不同的生物活性，如镇痛药右丙氧芬，其对映体诺夫特则为镇咳药，3）一个异构体有效，另一个异构体无效，这种情况最常见。如氯霉素。第四十六页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计药物手性对映体有四种情况：4）其中一个异构体有效，另一个异构体可致不良副作用，例如左旋多巴的D－异构体就与细胞减少症有关；左旋咪唑的D－异构体与呕吐的副反应有关。故FDA及我国等都要求药物必需以光学纯的对映体上市。第四十七页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计布洛芬第四十八页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计右丙氧芬第四十九页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计氯霉素第五十页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计左旋多巴第五十一页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计外消旋体的一般性质在化学药物合成中，若在完全没有手性因素存在的分子中，则所得产物（或中间体）是由等量的左旋体（－）与右旋体（＋）组成的外消旋体。外消旋体是由等量的对映体分子组成。第五十二页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计外消旋混合物相同种类的分子具有较大的亲和力：那么只要有一个（＋）－分子进行结晶，则将只有（＋）－分子在上面增长。(-)-分子的情况相似。典型离子为（±)酒石酸铵钠盐第五十三页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计外消旋混合物熔点低于纯组分，而溶解度则最大。0100％50（＋）100500％（－）熔点0100％50（＋）100500％（－）溶解度第五十四页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计外消旋化合物当一个对映体的分子对其相反的对映体的分子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形成在计量学意义上的真正的化合物。第五十五页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计外消旋化合物0100％50（＋）100500％（－）熔点0100％50（＋）100500％（－）溶解度第五十六页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计外消旋固体溶液

在某些情况下，当一个外消旋体的相同构型的分子之间和相反构型分子之间的亲和力相差很小时，则此外消旋体所形成的固体，其分子的排列是混乱的。于是得到的是外消旋固体溶液。外消旋固体溶液与两个对映体在许多方面的性质都是相同的。所以熔点没有变化。第五十七页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路线的设计外消旋体的拆分方法1）播种结晶法又称诱导结晶拆分法，它仅适用于外消旋混合物的拆分。优点：是不需要拆分剂，操作简单，生产周期短，母液可以套用多次，因此收率较高。缺点：拆分条件控制要求严格，拆分所得光学异构体的纯度不够高。第五十八页，共六十三页，2022年，8月28日第二节药物工艺路