杂质控制与质量标准培训汇报专家讲座

药品(杂质)质控方法与质量标准

研究培训汇报

.03.20－24

杂质控制与质量标准培训汇报第1页此次培训主要内容一化学药品杂质研究与标准制订方面（重点）二中药质量标准制订与分析方法验证方面三

药品安全性评价与GLP管理方面四国内外质量标准发展方面五辅料质量标准方面六质谱技术应用方面杂质控制与质量标准培训汇报第2页一、化学药品杂质研究与标准制订三个相关指导标准(广州药检所杨仲元)杂质控制与测定方法(中检所化药张启明)杂质研究基本思绪(医药生物技术研究所李眉)抗生素杂质控制(中检所抗生素胡昌勤)

杂质控制与质量标准培训汇报第3页二、中药质量标准1、中药质量标准制订若干思绪中检所中药室林瑞超强调中药质量控制理念2、中药质量标准制订与分析方法验证药典委王旭判别溶残含量测定程度（转移率）分析方法验证指导标准（一部药典附录）加样回收方法范围杂质控制与质量标准培训汇报第4页三、安全性评价1、药品质量标准与安全性评价天津药检所唐元泰各种杂质对人体危害质量标准中控制程度2、新药申报安全性研究方面资料要求中检所王秀文GLP试验范围毒理研究关于推进实施[药品非临床研究质量管理规范]通知未在国内上市化学原料药及制剂、生物制品未在国内上市中药有效成份、有效部位及制剂中药注射剂新药.1.1起必须在经过GLP认证试验室进行杂质控制与质量标准培训汇报第5页四、国内外质量标准发展药典委王平理念性科学发展观标准提升行动计划年药典制订统一标按时就高不就低淘汰落后标准与工艺主动采取国外药品标准先进方法探索以企业为主体负担药品标准修订工作机制杂质控制与质量标准培训汇报第6页五、辅料质量标准中检所辅料室孙会敏药用辅料标准制订标准起草标准研究思绪辅料中杂质控制六、质谱技术应用美国AB企业（美国应用生物系统企业）质谱工作原理LC-MS在药品杂质和降解产物发觉和分析中应用配套软件系统认证杂质控制与质量标准培训汇报第7页归纳总结一、杂质定义与分类二、国内外杂质研究相关技术要求三、杂质研究基本思绪与方法四、杂质控制标准（程度）制订标准五、分析方法验证六、稳定性试验研究杂质控制与质量标准培训汇报第8页一、定义与分类ICH：药品中存在，化学结构与该药品不一致任何成份

中国药典：

附录（杂质分析指导标准）任何影响药品纯度物质。凡例对于要求中各种杂质检验项，系指在按既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并需要控制杂质。

杂质控制与质量标准培训汇报第9页1、无机杂质2、有机杂质（特定杂质、非特定杂质）3、挥发性杂质（残留溶剂、其它挥发性杂质）特定杂质：指在标准中分别要求了明确程度，并单独进行控制杂质。包含结构已知和结构未知对于结构未知杂质，在标准中普通用代号（如##杂质A），并用相对保留时间（如相对保留时间0.8）来加以区分。分类杂质控制与质量标准培训汇报第10页非特定杂质指在标准中未单独列出，而仅用一个通用程度进行控制一系列杂质。杂质控制与质量标准培训汇报第11页二、国内外杂质研究相关技术要求ICH：人用药品注册技术要求国际协调会（1990年美国、欧盟和日本三方组成）Q3A新原料药杂质研究指导标准Q3B新制剂杂质研究指导标准Q3C残留溶剂研究指导标准杂质控制与质量标准培训汇报第12页原料药杂质程度

最大日剂量汇报程度判定程度质控程度≤2g0.05%0.1%或1mg（取最小值）0.15%或1mg（取最小值）＞2g0.03%0.05%0.05%杂质控制与质量标准培训汇报第13页汇报程度最大日剂量≤1g＞1g程度0.10%0.05%判定程度最大日剂量＜1mg1mg-10mg10mg-2g＞2g程度1.0%或5ug0.5%或20ug0.2%或2mg0.10%质控程度最大日剂量＜10mg10mg-100mg100mg-2g＞2g程度1.0%或50ug0.5%或200ug0.2%或3mg0.15%制剂杂质程度杂质控制与质量标准培训汇报第14页三个程度含义汇报程度：超出此程度杂质均应在检测汇报中汇报，并汇报详细检测数据。判定程度：超出此程度杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。质控程度：质量标准中普通允许杂质程度，如制订程度高于此程度，则应有充分依据。杂质控制与质量标准培训汇报第15页

ICH要求

在原料药质量标准中任一非特定杂质程度不得过判定程度；

在制剂中可仅控制降解杂质，在制剂质量标准中任一非特定杂质程度不得过判定程度。

杂质控制与质量标准培训汇报第16页杂质控制与质量标准培训汇报第17页1、满足以下一点或几点要求则可认为是某杂质得到了合理控制：----当实测水平和拟接收杂质标准没有超出FDA已同意同类药品杂质水平；----当杂质本身就是原料药主要代谢产物；----当实测水平和拟接收杂质标准得到科学文件充分论证；----当实测水平和拟接收杂质标准未超出体内遗传毒性研究杂质水平。FDA

仿制药申请：原料药杂质控制指导标准杂质控制与质量标准培训汇报第18页2、药品制剂质量标准杂质可接收限定不应高于质控水平（若USP对某杂质有要求程度，则不能超出药典程度）。降解杂质实测水平超出药典程度，需证实其合理性。若某特定降解杂质可接收程度未纳入USP，应与已同意制剂进行对比确认，保持该杂质可接收程度与上市制剂实测水平一致。在其它一些情况下（如已经有资料证实该杂质毒性较大），降解杂质可接收程度需要低于控制程度。非特定杂质可接收程度可参考ICHQ3B中控制程度。杂质控制与质量标准培训汇报第19页制订原料药杂质标准名称起源试样检测有效末期RLD实测确定标准合理性证实杂质A降解产物（水解）0.20%1.1%0.5%代谢产物杂质B工艺杂质0.10%0.01%0.15%ICH质控程度杂质C工艺杂质0.09%0.07%0.15%ICH质控程度杂质D工艺杂质0.11%0.02%0.15%ICH质控程度杂质E降解产物（氧化）0.30%1.0%1.0%基于RLD调整杂质F（RRT2.55）工艺杂质0.30%0.50%0.5%基于RLD调整任一未知杂质＜0.07%＜0.05%0.10%ICH判定程度总杂质1.4%3.5%2.0%低于RLD实测值杂质控制与质量标准培训汇报第20页制订仿制剂杂质标准名称起源原料药实测值USP标准确定标准合理性证实杂质1工艺杂质0.05%未载明0.15%ICH质控程度杂质2工艺降解（光）0.05%0.25%0.25%USP标准杂质3工艺降解（氧化）0.10%0.25%0.25%USP标准任一未知杂质0.05%0.1%0.10%ICH判定程度总杂质0.30%0.75%0.75%USP标准杂质控制与质量标准培训汇报第21页国内化药杂质研究指导标准1、新原料药和新制剂----应按ICHQ3A和Q3B进行研究，对于表观含量在0.1%及以上杂质，以及表观含量在0.1%以下含有强烈生物作用杂质或毒性杂质，应给予定性或确证其结构，对于稳定性试验中出现降解产物，也应按此要求进行研究。杂质控制与质量标准培训汇报第22页

----质量标准中杂质检验项目应包含经研究和稳定性考查检出，并在批量生产中出现杂质和降解产物，并包含对应程度。除降解产物和毒性杂质外，在原料中已控制杂质，在制剂中可不再控制。无机杂质，依据生产工艺情况确定检验项目，对于毒性无机杂质，应在标准中要求检验项。杂质控制与质量标准培训汇报第23页2、仿制产品

在仿制药品研制和生产中，如发觉其杂质模式与其原始开发药品不一样，或与已经有法定质量标准要求不一样，应按上述方法进行研究，申报新质量标准或对原质量标准进行修订，并报相关药监部门审批。杂质控制与质量标准培训汇报第24页几个关注点1、共存异构体和抗生素多组分普通不作为杂质检验项目，作为共存物质，必要时，在质量标准中要求其百分比，以确保生产用原料药与申报注册时一致性。但当共存物质为毒性杂质时，该物质就不再认为是共存物质。杂质控制与质量标准培训汇报第25页2、单一对映体药品，其可能共存其它对映体，应作为杂质检验。消旋体药品，当已经有其单一对映体药品法定质量标按时，应在该消旋体药品质量标准中设旋光度检验项。杂质控制与质量标准培训汇报第26页3、新药研究中杂质和降解产物，或仿制药研制中发觉新杂质和新降解产物，应进行分离纯化制备，以供进行安全性和质量研究。对于确实无法取得杂质和降解产物，应在申报资料和质量标准起草说明中写明理由。杂质控制与质量标准培训汇报第27页4、在创新药研究过程中，已经过一系列药理毒理研究及临床研究来证实该药品安全性，而研究所用样品本身会包含一定种类和数量杂质，假如在这些研究中并未显著反应出与杂质相关毒副作用，即使有些杂质含量超出了附件1、附件2质控程度，仍可认为该杂质含量已经过了安全性验证。杂质控制与质量标准培训汇报第28页5、在以前提下，假如该杂质含量同时也在正常制备工艺所允许程度范围内，那么依据试验样品中杂质含量所确定程度可认为是合理。但因为动物与人体反应差异以及临床病例数限制，其申请上市时安全性数据仍很有限，故新产品在上市后应监测不良反应，并对新增加不良反应原因进行分析，如与杂质相关，应降低杂质含量，制订合理程度。杂质控制与质量标准培训汇报第29页6、如某杂质也是该药品在动物或人体中主要代谢产物，则对该杂质可不考虑其安全性，但仍需制订合理程度。杂质控制与质量标准培训汇报第30页三、杂质研究思绪与方法基本方法无机杂质研究：ICP-MS（电感耦合等离子体质谱，阳离子）；离子色谱（阴离子）。挥发性杂质：HS-GC（溶残），GC-MS（其它挥发性杂质）有机杂质：HPLC、HPTLC、HPCE、LC-MS杂质控制与质量标准培训汇报第31页溶剂残留研究与控制一类：5种，禁止使用二类：27种，限制使用，氯仿60PPM、甲醇3000PPM三类：27种，GMP要求限制使用，乙醇、乙醚等，限量0.5%四类：10种，无足够毒理数据，异丙醚、石油醚等杂质控制与质量标准培训汇报第32页杂质分析指导标准要求：残留溶剂，应依据生产工艺所用溶剂及其残留情况，确定检验项目。对残留毒性溶剂，应要求其检验项目。申报要求：在原料药申报中，若无溶残研究，一律退审；在制剂过程中使用了有机溶剂，也应按要求进行溶残研究。当前存在情况：申报单位隐瞒生产工艺所用溶剂，中检所在复核标按时发觉色谱图中有其它杂峰，则按照残留溶剂测定法要求，同时采取极性柱与非极性柱进行定性判定，必要时采取GC-MS确证，然后在进行定量测定。提议：申报单位也采取此方法进行溶残研究。杂质控制与质量标准培训汇报第33页有机杂质研究思绪与方法杂质谱分析（概念）：包含药品中全部杂质种类、含量、起源及结构等信息。药学研究过程：预测、分离、判定、分析方法建立、数据积累、制订程度。安全性研究：采取杂质纯品进行毒理学研究；或对毒理学和临床用样品中杂质毒性评定，为最终产品中杂质程度确实定提供安全性依据。杂质控制与质量标准培训汇报第34页斑马鱼毒性快速评价平台利用显微注射方法，对杂质胚胎毒性、神经毒性、心脏毒性等进行评价优点：仅需微量（ug级）纯品可用于试验无需知道杂质结构试验周期短（3、4天1个周期）杂质控制与质量标准培训汇报第35页特定降解反应产生杂质制备HPLC分离杂质斑马鱼平台进行毒性评价杂质结构分析显微注射微量杂质到斑马鱼胚胎观察胚胎发育过程选择特定靶基因经过分子生物学方法观察其改变结合形态观察对毒性结果进行判断杂质控制与质量标准培训汇报第36页预测：1、分析起始原料中可能存在杂质2、分析合成过程中副反应引入杂质3、分析合成过程中产生降解产物

经过强制降解试验，分析潜在降解产物，考查药品在酸、碱、高温、光照、氧化等原因影响下降解产物。杂质控制与质量标准培训汇报第37页杂质控制与质量标准培训汇报第38页杂质控制与质量标准培训汇报第39页制剂中杂质起源分析原料药引入杂质降解产物（制剂杂质研究重点）制剂制备过程产生杂质贮藏期间降解产物原料药与辅料相互作用产生杂质复方制剂各组分相互作用产生杂质杂质控制与质量标准培训汇报第40页杂质控制与质量标准培训汇报第41页杂质控制与质量标准培训汇报第42页分离与判定色谱分离技术TLC、GC、HPLC、UPLC判定结构LC-MS技术依据杂质起源、产生条件，结合母核质谱裂解规律推断杂质可能结构。1、判定未知同系物：紫外光谱图得到相关母核结构信息一级质谱得到分子量二级质谱得到碎片峰信息，推断出相关取代基情况利用色谱保留行为来验证推测结果是否正确杂质控制与质量标准培训汇报第43页2、判定未知降解杂质结构对于反应机理已知降解杂质：依据反应原理设计加速试验一级质谱得到分子量信息二级质谱得到碎片峰信息，深入推测降解产物结构利用UV特征和色谱保留行为来验证推测结果是否正确杂质控制与质量标准培训汇报第44页3、确定未知杂质推测杂质可能结构反合成推测可能杂质LC/MS经过质谱裂解规律和色谱保留时间确定所推测杂质结构准确性杂质控制与质量标准培训汇报第45页杂质分析方法研究色谱方法（HPLC、TLC、GC）分析方法各有局限，注意不一样原理分析方法间相互补充和验证采取HPLC，应能回答以下几个问题：是否有杂质吸附到色谱柱上未被洗脱？是否有杂质在色谱柱上未被保留，随流动相一起出来？是否所检测到色谱峰存在共出峰？是否全部峰能被检测器检测到？杂质控制与质量标准培训汇报第46页另外，还应考虑溶液是否稳定、方法本身是否引发药品降解？杂质控制与质量标准培训汇报第47页杂质定量方法-HPLC法峰面积归一法-简便、快捷、重现不加校正因子主成份本身对照法-处理杂质量与主成份量不在同一线性范围内加校正因子主成份本身对照法-处理杂质与主成份响应值不一致杂质对照法-定位、定量准确杂质控制与质量标准培训汇报第48页杂质程度确实定创新药品杂质程度确定思绪

安全性评价-综合药学、药理毒理及临床研究结果----含有一定杂质量样品安全性试验和临床试验----杂质单体直接进行安全性评价----参考相关文件生产可行性评价-考虑工艺正常波动----分别计算各批样品中该杂质平均值与标准差，平均值+3*SD产品稳定性评价-考虑稳定性影响原因杂质控制与质量标准培训汇报第49页创新药杂质研究阶段性申报临床阶段应对已经有批次产品杂质进行比较全方面检测，依据安全性研究用样品杂质含量情况来证实临床研究用药品是安全。申报生产阶段临床研究结束后，应将放大生产样品与临床研究样品中杂质进行详细比较；如因生产规模放大而产生了新杂质，或已经有杂质含量超出原有程度时，应依据ICH要求程度来判断该杂质含量是否合理，如不合理，应参考决议树来考虑下一步研究。杂质控制与质量标准培训汇报第50页仿制药品杂质程度确定思绪确定依据---指导标准要求（汇报程度、判定程度、质控程度）---拟仿品质量标准（该质量标准是否完善）---拟仿品实测结果（杂质种类、杂质含量）---试制样品研究结果（杂质种类、杂质含量）---相关文件资料杂质控制与质量标准培训汇报第51页1、直接采取拟仿品质量标准中程度----拟仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善----拟仿品质量标准中检测方法适合用于试制样品----试制样品杂质水平不超出拟仿品（杂质种类、杂质含量）杂质控制与质量标准培训汇报第52页2、以拟仿品质量标准中方法及程度为基础，放宽对个别单一杂质控制（慎重）----拟仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善----拟仿品质量标准中检测方法适合用于试制样品----试制样品杂质谱与拟仿品一致，个别已知杂质经过改进工艺，含量已降至较低水平，但仍超出拟仿品标准中程度，在有充分安全性支持情况下（比如该杂质为人体内主要代谢物质）杂质控制与质量标准培训汇报第53页3、以拟仿品质量标准中方法及程度为基础，增加对单一杂质控制----拟仿品质量标准中杂质控制方法规范、完善----拟仿品质量标准中检测方法适合用于试制样品----试制样品已知杂质水平不超出拟仿品----有超出判定程度新杂质，经过改进工艺后仍超出判定程度，但已确证其结构，有安全性支持情况下依据样品实际杂质水平、安全性可支持杂质水平综合考虑确定杂质程度。杂质控制与质量标准培训汇报第54页4、依据指导标准、对比研究结果确定程度适合以下情况----拟仿品质量标准中杂质控制方法不完善----拟仿品质量标准中无相关物质检验项----试制样品杂质谱或杂质含量与拟仿品有较大差异（高于拟仿品实测值2倍）依据指导标准中程度控制要求、样品实际杂质水平、安全性资料可支持杂质水平综合考虑，确定各已知杂质、未知杂质（非特定杂质）、总杂质程度与新药杂质程度确定标准一致杂质控制与质量标准培训汇报第55页其它类新药杂质研究程度确定思绪改变给药路径产品，其杂质程度确实定参考创新药品要求。改剂型不改变给药路径，假如能取得上市对照样品，可参考仿制药研究思绪，在详细质量对比研究基础上，确定杂质程度。假如不能取得对照样品，应按照创新药品要求确定杂质程度，或经过详细安全性试验来证实已经有杂质程度是安全杂质控制与质量标准培训汇报第56页复方制剂杂质研究杂质预测……主药稳定性将不稳定主药降解产物和主药带进毒性杂质或含量较高杂质（已知杂质）作为重点，在无法兼顾其它杂质时，首先确保这类杂质监控。……主药之间、主药与辅料之间相容性主药之间相互作用，应作为重点杂质控制与质量标准培训汇报第57页研究思绪1、复方制剂中已知杂质，应采取杂质对照品法进行检验2、复方制剂中各杂质结构相近时，在确保方法专属性前提下，可采取一个色谱条件进行杂质研究3、各杂质结构差异较大，可采取不一样检测方法进行研究4、各主药稳定性相差较大时，可针对不稳定主药杂质进行研究5、各主药含量相差较大，但稳定性均很好，可针对量大主药进行研究杂质控制与质量标准培训汇报第58页6、各主药稳定均较差，或者各主药量相近、稳定性也相近时，提议均进行对应杂质研究7、对组分较（多复方氨基酸、各种维生素），应详细分析各组分稳定性情况，有针对性地进行杂质研究。重点要关注方法专属性8、对多层片但不一样片层含不一样成份，如能（切开、分拣）用物理方法简单分离，可参考单方制剂来进行杂质研究。但应证实主药之间无迁移现象。杂质控制与质量标准培训汇报第59页杂质归属……相关文件分析各主药独自已知杂质……HPLC-MS进行定性归属依据杂质分子离子峰、特征基团特征峰、特征元素产生特征峰杂质定量……对已知杂质最好用杂质对照品……对未知杂质提议采取含量较小（或响应较弱）主成份来进行对照……对于各主成份含量相近、响应因子也相近时可采取峰面积平均值来计算杂质控制与质量标准培训汇报第60页质量标准中杂质对照品使用1、色谱系统适用性试验需要2、该杂质与主成份相对响应因子差异过大（超出0.5-2.0）时，尤其是响应因子较小杂质，怕低估其杂质含量。3、该杂质毒性较大，需要专门严格控制4、杂质定位需要杂质控制与质量标准培训汇报第61页质量标准中杂质命名1、通用名称

该杂质也是一个药品，且已经有药品通用名称2、化学名称没有药品通用名称，且化学名称比较简单3、“##杂质A、##杂质B”命名形式化学名称比较长，使用不方便易出现差错

杂质控制与质量标准培训汇报第62页需要注意几点：1、使用简称要慎重2、当只有一个已知杂质时，仍要用##杂质A，给未来增加杂质时命名留空间。3、质量标准中，第一次出现，按照“##（活性组分）杂质A对照品”给出全称，再次提到可简称“杂质A”4、“##（活性组分）杂质A对照品”不应写成“盐酸##杂质A对照品”5、在B品种中采取化学对照品在A品种已出现过，应使用A品种中已出现对照品全称，同时在括号中给出该杂质在B品种中命名。杂质控制与质量标准培训汇报第63页分析方法验证药典附录-药品质量标准分析方法验证指导标准审评中心电子刊物引用ICH–相关物质检测方法验证可接收标准杂质检测方法验证项目：定量测定准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范围、耐用性程度检测专属性、检测限、耐用性重点在于专属性和灵敏度验证杂质控制与质量标准培训汇报第64页专属性杂质可得---最难分离物质分离试验、粗品中间体分离试验、辅料与杂质及主成份分离试验杂质不可得---强制降解试验、与另一成熟方法比对峰纯度（二极管阵列、质谱，改变流动相百分比）方法不够专属时，应多个方法给予补充杂质控制与质量标准培训汇报第65页破坏性试验酸降解，普通用0.1M-1M盐酸或硫酸碱降解，普通用0.1M-1M氢氧化钠溶液氧化降解，用适当浓度过氧化氢溶液必要时能够加热高温试验，通常高于加速试验温度10℃，如50℃、60℃。光照试验，可采取4500LX注意：对于原料药要考虑水溶液或混悬液降解，考虑在不一样PH值条件下降解杂质控制与质量标准培训汇报第66页灵敏度：试样中能被检测（或定量）最低量通惯用检测限及定量限表征

直观评价、信噪比、响应值标准差和斜率取得注意：定量限应屡次进样，考查RSD小于一定数量，定量限应在要求程度之下，最好为其1/10以下，最好给出试样中最低量，而不但是进样量。杂质控制与质量标准培训汇报第67页精密度屡次取样检测结果中间精密度能够2人，用两个数据与平均值偏差来评价准确度已知杂质，用加样回收率来评价线性若杂质检测与含量测定方法相同，线性范围可应为杂质程度-20%至含量程度（上限）+20%间杂质控制与质量标准培训汇报第68页耐用性：在验证方法耐用性时色谱柱可选择相同类型色谱柱依据色谱柱制备工艺分类A型金属残留量较大B型硅胶纯度较高E型内嵌极性基团或极性基团封尾（在05版药典操作规程中，将国内市场供给色谱柱类型已标出）杂质控制与质量标准培训汇报第69页稳定性研究分类分类时间条件备注影响原因（考查极端条件下药品固有稳定性，了解其降解路径＆可能降解产物；为处方筛选、贮藏条件、包装提供依据；估测加速长久试验温度＆湿度）0、5、10天高温60－40±2°原料及口服固体制剂去包装、液体制剂及粉针带包装光照4500±500Lx高湿90－75±5％加速试验（为包装及运输贮藏提供依据，粗略评定使用期）0、1、2、3、6月40±2°75±5％40±2°20±2％半透性容器包装30±2°65±5％40°不合格或乳剂、混悬剂、软膏、乳膏、糊剂、凝胶剂、栓剂、眼膏、气雾剂、泡腾片25±2°60±10％温度敏感长久试验（确定包装材料、贮藏条件＆使用期）0、3、6、9、12、18、24、3625±2°60±10％0、3、6、9、126±2°温度敏感杂质控