胆碱酯酶复活药和抗胆碱酯酶药-药理学（中国医科大学）

胆碱酯酶复活药

抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类中毒及胆碱酯酶复活药有机磷酸酯类(organophosphates)农用杀虫剂：甲拌磷(3911)、内吸磷(1059)、对硫磷(1605)、DDVP（敌敌畏）、乐果、敌百虫、DFP（异氟磷）等。战争毒气：Sarin,Tabun等本类化合物毒理为不可逆抑制ChE中毒途径：有机磷酸酯类可通过皮肤、呼吸道及消化道吸收。中毒机制：有机磷酸酯类化合物分子中的磷原子以共价键与胆碱酯酶酯解部位丝氨酸上的羟基相结合后，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，结果使AChE失去水解ACh的能力，导致ACh在体内堆积，引起一系列中毒症状。如未及早应用胆碱酯酶复活药，在数分钟或数小时内，磷酰化胆碱酯酶即发生“老化”，并因此对胆碱酯酶复活药产生了抵抗力。“老化”可能是由于磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷基或烷氧基断裂，生成更加稳定的单烷基磷酰化胆碱酯酶或单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。此时，即使再用胆碱酯酶复活药，也不能恢复酶活性。须待新生的AChE出现，方能恢复水解ACh的能力。因此，一旦发生中毒，应及早抢救。中毒机制及表现中毒表现：为M样作用、N样作用和中枢神经系统中毒反应。轻度中毒者以M样表现为主：心脏抑制，血管扩张；胃肠道、呼吸道平滑肌收缩（恶心、呕吐、腹痛、腹泻，胸闷、气短、呼吸困难），膀胱括约肌松弛（小便失禁）；虹膜括约肌及睫状肌收缩（瞳孔缩小、视力模糊、眼痛）；腺体分泌增加（流涎、流泪、流涕、出汗或大汗淋漓、呼吸道分泌物增加、肺部湿啰音）。

中度中毒者可同时出现M样和N样表现：

M样作用：同上N样作用:激动骨骼肌N2受体:肌肉震颤、抽搐、严重者肌无力甚至麻痹;激动神经节N1受体:心动过速、血压升高.

重度中毒者除M样和N样表现外，还出现中枢神经系统症状:除M样及N样表现外,还因先激动后阻断中枢神经系统中的胆碱受体(主要是M受体)而引起不安、头痛、头晕、昏迷、窒息、血压降低。中毒致死的主要原因是呼吸道阻塞(支气管平滑肌痉挛和呼吸道腺体分泌增多致)、肺水肿和呼吸肌麻痹等。急性中毒表现1．清除毒物，避免继续吸收应用温水或肥皂水清洗染毒皮肤；对经口中毒者，可用2％碳酸氢钠或1％食盐水反复洗胃，然后再用硫酸镁导泻。敌百虫口服中毒时，不能用碱性溶液洗胃，因在碱性溶液中此药可变成敌敌畏而增加毒性。对硫磷中毒者忌用高锰酸钾洗胃，否则可氧化成对氧磷而增加毒性。

2．及早用M受体阻断药和胆碱酯酶复活药

M受体阻断药----------阿托品

[解毒作用及原理]1．阿托品能竞争性阻断M受体，迅速解除M样症状和体征；2．也能解除部分中枢神经系统中毒症状，兴奋呼吸中枢，使患者苏醒；3．大剂量阿托品还能阻断神经节的N1胆碱受体，可对抗有机磷酸酯类对神经节的兴奋作用。4．由于阿托品不能阻断N2受体，故不能制止骨骼肌震颤，故在中度和重度中毒患者，须与胆碱酯酶复活药并用。二药并用时，当AChE复活后，机体恢复对阿托品的敏感性，易致过量中毒。故二类药并用时，阿托品的剂量要减少。急性中毒的解救原则胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性的药物。常用的有碘解磷定和氯解磷定等，均为肟类化合物。

碘解磷定(pyraloximemethoiodide)简称派姆(PAM)：药理作用

碘解磷定具有强而迅速的复活胆碱酯酶作用，能夺取磷酰化胆碱酯酶的磷酰基，生成磷酰化碘解磷定，由尿排出，同时使AChE游离出来，恢复其水解ACh的活性。本品分子中带正电荷的季铵氮与磷酰化胆碱酶酶的阴离子部位以静电引力结合，进而其肟基与磷酰化胆碱酯酶的磷酰基形成共价键结合，生成磷酰化胆碱酯酶和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定，由尿排出。胆碱酯酶复活药--------解磷定胆碱酯酶复活药碘解磷定（PAM，派姆)

PAM→PAM+磷酰化AChE→磷酰化PAM+AChE氯解磷定（PAM-Cl)作用与PAM相类似，不良反应较少。ACh在AChE作用下水解过程抗胆碱酯酶药能抑制AChE，使胆碱能神经末梢释放的ACh不能水解而大量堆积，表现出M和N样作用。根据抗胆碱酯酶药与AChE结合后水解速度的快慢，可将其分为两类：•可逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明和毒扁豆碱；•难逆性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。抗胆碱酯酶药新斯的明（neostigmine)又称普洛斯的明(prostigmine)，是人工合成的二甲胺基甲酸酯类化合物。本品脂溶性低，口服吸收少而不规则。不易透过血脑屏障，故无明显中枢作用。溶液滴眼时，不易透过角膜进入前房，故其对眼的作用较弱。

药理作用与特点

1．对骨骼肌兴奋作用强大(1)抑制AChE的活性，使ACh破坏减少；(2)对骨骼肌运动终板上的N2受体有直接兴奋作用；

(3)促进运动神经末梢释放Ach。

2．对平滑肌的作用：对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱。临床应用：重症肌无力术后腹气胀、尿潴留肌松药（非去极化型）过量中毒解救阿托品中毒解救（对中枢症状无效）不良反应：过量可产生恶心、呕吐、腹痛、心动过速、肌肉颤动和“胆碱能危象”等，其中M样作用可用阿托品对抗。禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻和支气管哮喘息者。毒扁豆碱（physostigmine)叔胺类可通过BBB季胺类不能通过BBB又称依色林，是从西非洲产毒扁豆种子中提得的一种生物碱，已能人工合成。脂溶性较高，口服、注射和粘膜给药均易吸收，也易透过血脑屏障进人中枢神经系统。毒扁豆碱（physostigmine)临床应用主要外用于青光眼（0.25%滴眼液）

毒扁豆碱滴眼后易透过角膜，能缩小瞳孔，降低眼内压，收缩睫状肌而引起调节痉挛等。现主要局部用于