癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训专家讲座

第20章癌基因、抑癌基因与生长因子Oncogenes,Anti-oncogenesandGrowthFactors癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第1页癌基因、抑癌基因与生长因子关系癌基因抑癌基因细胞生长因子正调控负调控产物癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第2页癌基因

Oncogenes第一节癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第3页细胞内控制细胞生长和分化基因，它结构异常或表示异常，能够引发细胞癌变。原癌基因(proto-oncogenes，pro-onc)存在于生物正常细胞基因组中癌基因。也称细胞癌基因(cellularoncogene，c-onc)。癌基因(oncogene)癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第4页存在于病毒基因组中癌基因，它不编码病毒结组成份，对病毒复制也没有作用，但能够使细胞连续增殖。一、病毒癌基因病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第5页

调整和开启转录LTRgagpolenv

srcLTR

长末端重复序列癌基因正常病毒基因产生病毒关键蛋白产生逆转录酶和整合酶

产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶病毒基因组结构癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第6页癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第7页广泛存在于生物界基因序列高度保守维持正常生理功效、调控细胞生长和分化起主要作用

被激活后，造成正常细胞癌变二、细胞癌基因特点:癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第8页功效上相关癌基因家族分类src家族：产物多含有酪氨酸蛋白激酶活性，能促进增殖信号转导。

ras家族：编码小G蛋白p21，参加cAMP水平调整。

myc家族：编码核内DNA结合蛋白，调整其它基因转录作用。sis家族：编码p28，能刺激间叶组织细胞分裂繁殖。myb家族：核内转录因子癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第9页癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第10页（一）取得开启子与增强子三、癌基因活化机制逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携带长末端重复序列（LTR内含较强开启子和增强子）插入到细胞原癌基因附近或内部,开启下游邻近基因转录和影响附近结构基因转录水平，使原癌基因过分表示或由不表示变为表示，从而造成细胞发生癌变。癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第11页（二）染色体易位在染色体易位过程中发生了一些基因易位和重排，使原来无活性原癌基因移至强开启子或增强子附近而被活化，原癌基因表示增强，造成肿瘤发生。癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第12页（三）原癌基因扩增细胞周期中DNA复制数次，造成原癌基因拷贝数量增加。癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第13页（四）点突变原癌基因在射线或化学致癌剂作用下，发生单个碱基替换——点突变(pointmutation),从而改变了表示蛋白氨基酸组成，造成蛋白质结构变异。癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第14页出现新表示产物出现过量正常表示产物出现异常、截短表示产物癌基因激活结果：癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第15页作用于细胞膜上受体系统或直接被传递至细胞内，经过蛋白激酶活化转录因子，引发一系列基因转录激活。四、原癌基因产物与功效sis表示蛋白P28和PDGF一样能促进血管生长。（一）细胞外生长因子比如：癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第16页（二）跨膜生长因子受体：接收细胞外生长信号并将其传入胞内。受体胞质结构区含有特异蛋白激酶活性，经过磷酸化作用使其结构发生改变，增加激酶对底物活性，促进生长信号在胞内传递。比如c-src、c-abl有酪氨酸特异蛋白激酶活性。c-mos和raf所编码激酶使丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第17页非受体酪氨酸激酶(c-src，c-abl)、丝氨酸/苏氨酸激酶(c-ras，c-mas)，ras蛋白(H-ras，K-ras和N-ras)及磷脂酶(crk产物)。（三）细胞内信号传导体原癌基因产物作为胞内信息传递体系组员，或者经过影响第二信使作用，将接收到信号由胞内传至核内，促进细胞生长。比如：癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第18页（四）核内转录因子一些癌基因表示蛋白定位于细胞核内，与靶基因顺式调控元件相结合直接调整靶基因转录活性。比如：c-fos是一个即刻早期反应基因(immediateearlygene，IEG)。作为传递信息第三信使。癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第19页癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第20页抑癌基因

Anti-oncogenes第二节癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第21页抑癌基因(cancersuppressivegene,anti-oncegene)

一、抑癌基因基本概念抑制细胞过分生长、增殖从而遏制肿瘤形成基因。癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第22页细胞杂交试验正常细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合肿瘤细胞1肿瘤细胞2杂交融合非肿瘤型杂交细胞正常细胞失去一些基因肿瘤细胞癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第23页二、常见抑癌基因癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第24页（一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNA三、抑癌基因作用机制PRb蛋白癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第25页（二）P53P53蛋白解链酶复制因子AP21蛋白细胞停滞于G1期细胞调亡酸性区关键区碱性区P53蛋白DNA损伤P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修复修复失败癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第26页P53基因突变不但失去野生型p53抑制肿瘤增殖作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因功效。突变P53蛋白与野生型P53蛋白相结合，形成这种寡聚蛋白不能结合DNA，使得一些癌变基因转录失控造成肿瘤发生。癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第27页生长因子

GrowthFactors

第三节癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第28页生长因子(growthfactor)一、概述经过质膜上特异受体，将信息传递至细胞内部，调整细胞生长与增殖多肽类物质。癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第29页内分泌

(endocrine)旁分泌

(paracrine)自分泌

(autocrine)作用模式：

癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第30页癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第31页产生对应第二信使胞内相关蛋白质被磷酸化与膜受体结合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化核内转录因子活化基因转录与胞内受体结合生长因子-受体复合物，活化相关基因二、生长因子作用机制癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第32页癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第33页癌基因、抑癌基因和生长因子专业知识培训第34页在一些生理或病理条下，细胞接收到某种信号所触发并按一定程序迟缓死亡过程。诱导原因：野生型p53基因抑制原因：突变型p53基因、神经生长因子(NGF)三、生长因子与疾病（一）细胞凋亡细胞凋亡(apoptosis)癌基因、抑癌基因