上海交大生化第2章生化(刘建华)

人胰岛素晶体。胰岛素是蛋白质激素，是人体维持适当血糖浓度的关键。多肽链的氨基酸序列（一级结构）决定了蛋白质的性质。胰岛素两条多肽链折叠形成单一胰岛素分子(Zi)的三级结构。六个胰岛素分子(Zi)之间相互作用形成复合物。这种复合物结构，即胰岛素分子(Zi)之间的相互作用叫蛋白质四级结构。在适当条件诱导下，胰岛素复合物能形成晶体。蛋白质晶体可以用来进行蛋白质结构测定。第一页，共九十七页。生物体内(Nei)蛋白质的功能多样，它们在所有的生物过程中起关键作用。蛋白质能充当生物催化剂（酶），能储存、运输其他分子如氧气能给生物体提供机械支持力和免疫力能产生运动发射神经冲动控制生物体的生长与发育。第二页，共九十七页。图2.1结构决定功能。DNA复制机器的一个蛋白质组分围绕DNA双螺旋的一个区域（圆(Yuan)柱形）。含有两个完全相同亚基的蛋白质（分别用红色和黄色表示）像一把夹子夹住复制DNA，使复制DNA不会与复制机器解离。第三页，共九十七页。蛋白质的几个关键性质：（1）蛋白质是肽键连接氨基酸的线性聚合物。蛋白质能自动折叠成三维结构，而且蛋白质的三维结构取决于蛋白质的氨基酸序列。蛋白质的功能直接依赖于蛋白质的三维结构。因此，蛋白质是一维的分(Fen)子序列向三维的分(Fen)子功能转化的具体体现。第四页，共九十七页。（2）蛋白质有很多功能基团。这些功能基团包括醇羟基、巯基、巯醚基、羧酸(Suan)基、酰胺基、和碱性基团。大多数基团有化学反应性。不同的氨基酸序列其功能基团的组合也不同，这解释了不同蛋白质执行不同功能的原因。功能基团的化学反应性是酶催化活性必需的。（3）蛋白质分子之间或者蛋白质与其它分子之间能相互作用形成复合物。复合物的蛋白质组分协同作用能够执行单一组分无法完成的功能（图2.2）。例如大分子复合物执行DNA复制、细胞内信号传递、以及其它必需的生物过程。第五页，共九十七页。图2.2蛋白质复合物。昆虫飞行组织切片的电子(Zi)显微镜图谱，其中两种蛋白质纤维呈六边形排列第六页，共九十七页。（4）有些蛋白质很坚硬，但有些蛋白质很柔软。坚硬的蛋白质可以作为细胞骨架或粘联组织的结构元件。而有一(Yi)定柔软度的蛋白质可以充当绞合部（hinges)，弹簧（springs)，或杠杆（levers)。这些绞合部（hinges)、弹簧（springs)、或杠杆（levers)对有些蛋白质的功能、蛋白质之间的相互作用或蛋白质与其它成分相互作用形成复合物、或在细胞内或细胞间传递信息是必需的。第七页，共九十七页。图2.3柔软性与功(Gong)能。乳转铁蛋白与铁离子结合后发生构象变化，使其它分子能够区分铁离子结合型和游离型乳转铁蛋白。第八页，共九十七页。氨基酸是蛋白质的组分。a-氨基酸有一个中心碳原子，即a-碳原子，它与一个氨基、一个羧酸基、一个氢原子、和一个独特的R基团连接。通常将R基团称为侧链。如果碳原子所连接的四个基团各不相同，这个碳原子就是手性碳原子。手性碳原子有两种构(Gou)型，即L-型和D-型第九页，共九十七页。蛋白质的氨基酸组分都是L-型，没有D-型。几乎所有的氨基酸的L-型异构体，其绝对构型是S-型而不是R-型（图2.5）。人们花了很大的精力研究蛋白质氨基酸采用L-型的原因，但至今没有令人满意的解释。尽管选择L-性看上去有些主观性，但是在进化早期(Qi)一旦选定就固定下来，导致今天的蛋白质氨基酸组分仍然是L-型。逆时针：S型。第十页，共九十七页。中性pH溶液中氨基酸主要是双极性离子解离型（也称为两性离子）。此时，氨基质子化成铵离子（-NH4+)，羧基脱质子成羧酸根离子(-COO-)。氨基酸的解离状态受溶液pH值影响（图2.6）。在酸性溶液中（如pH1），氨基酸的氨基质子化（-NH4+)，但羧基不解离(-COOH)。随着pH值增加，羧酸基团丢失质子变成-COO-（因为羧基的pKa值接近2）。双极性离子状态持续到pH值至9。pH值超过9将(Jiang)导致铵离子丢失质子。第十一页，共九十七页。最简单的氨基酸是甘氨酸，其侧链就是氢原(Yuan)子。有两个氢原(Yuan)子与a-碳原子结合，因此甘氨酸是唯一的一个非手性氨基酸（即对称氨基酸）。第二个简单氨基酸是丙氨酸，其侧链是甲基（-CH3）图2.7甘氨酸和丙氨酸的结构。上面的球棒模型表示原子间化学键的空间排列。中间的立体化学结构式表示与a-碳原子连接的化学键和基团的几何排布。底部是Fischer投影式。第十二页，共九十七页。更大脂肪侧链的氨基酸有颉、亮、异亮和甲硫氨酸（图2.8）。甲硫氨酸侧链含有硫醚。异亮氨酸还有一个不对称碳原子。图2.8仅(Jin)画出了天然氨基酸的构型。脂肪侧链较大的氨基酸是疏水的氨基酸，它们在水中将簇合而不与水接触。水溶性蛋白质三维结构的稳定性来自于蛋白质疏水氨基酸侧链簇合，即疏水效应。不同大小和不同形状的脂肪侧链簇合很紧，相互间的空隙很小。第十三页，共九十七页。脯(Fu)氨酸侧链也是一个脂肪侧链，但脯(Fu)氨酸侧链既与a-碳原子结合又与a-氨基的N-原子结合（图2.9）。由于侧链环状结构的限制，脯氨酸能够显著影响蛋白质空间结构。第十四页，共九十七页。三个芳香氨基酸的侧链有芳香环（图2.10）。苯丙氨酸是苯环替代丙氨酸的一个氢原子。酪氨酸的芳香环有一个羟基。与其他氨基酸侧链呈化学惰(Duo)性相比，酪氨酸的羟基有化学反应性。色氨酸的吲哚基团替代丙氨酸侧链的氢原子。吲哚基团有两个融合在一起的环，一个环有NH基团。苯丙氨酸是疏水氨基酸，但是酪氨酸和色氨酸疏水性弱，因为这两个氨基酸的侧链有羟基或NH基。第十五页，共九十七页。有5种氨基酸的侧链有极性但不带电荷。侧链有羟基与脂肪链相连的氨基酸分别是丝氨酸和苏氨酸（图2.11）丝氨酸是结合一个羟基的丙氨酸衍生物，而苏氨酸在结构上类似颉氨酸（是一个羟基替代一个甲基的颉氨酸类似物）。羟基的存在使苏氨酸和丝氨酸亲水，其反应(Ying)活性比丙氨酸和颉氨酸大得多。与异亮氨酸一样，苏氨酸也有第二个不对称碳原子，但蛋白质的苏氨酸只有一种构型。第十六页，共九十七页。谷氨酰胺和天冬酰胺的侧链也(Ye)是极性但不带电荷的基团。这两种氨基酸侧链的末端是酰胺而不是羧酸（图2.12）。谷氨酰胺的侧链比天冬酰胺的侧链多一个亚甲基。第十七页，共九十七页。半胱氨酸在结构上类似苏氨酸，但是用巯基替代了羟基（图2.13）。巯基比羟基活泼。一对巯基靠近可以形成二硫键，稳定蛋白质的结构。记住：胱氨酸(cystine)和半胱氨酸(cysteine)的英文书写差(Cha)别。第十八页，共九十七页。

三种氨基酸侧链带正电荷，即精、赖和组氨酸。它们高度亲水。组氨酸有芳香环的咪唑基，能被质子化后带正电荷。咪唑的pKa值接近于6，在中(Zhong)性pH附近咪唑基既可以接受质子也可以释放质子，实际情况取决于咪唑基团所在的局部环境。第十九页，共九十七页。赖氨酸和精氨酸的侧链长，在中性pH时侧链末端带正(Zheng)电荷。赖氨酸侧链的末端是氨基，精氨酸侧链的末端是胍基。第二十页，共九十七页。两个(Ge)氨基酸侧链带负电荷，即天冬氨酸和谷氨酸（图2.16）。这些氨基酸常常被称为天冬氨酸盐和谷氨酸盐，主要是强调这两种氨基酸在生理pH溶液中侧链基团解离，因此带负电荷。在有些蛋白质中这两种氨基酸的作用是接受质子（相当于碱），对蛋白质功能起重要作用。第二十一页，共九十七页。有七种氨基酸（精、赖、组、半胱、酪、天冬、谷）的侧链能解离，或接受质子，或释放质子。该性质能促进反应进行、或有利于形(Xing)成离子键。表2.1列出了酪氨酸、半胱氨酸、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、天冬氨酸和谷氨酸侧链基团的解离方程式及pKa值。第二十二页，共九十七页。记住该表(Biao)格。第二十三页，共九十七页。氨基酸充当蛋白质原料的理由：1.自身性质。氨基酸在结构和化学反应性差异大，使蛋白质式样多(Duo)、能够执行各种各样的生物功能。2.很早就出现。这些氨基酸在前生命时期就已经产生。3.新手不合格。后来可能出现的氨基酸可能太活泼，难以被生物接受。第二十四页，共九十七页。高丝氨酸和高半胱氨酸易形成五元环，限制了这些(Xie)氨基酸在蛋白质的应用。第二十五页，共九十七页。一级结构：肽键连接的(De)氨基酸序列在大多数条件下这个反应的平衡偏向肽键水解。肽键形成需要输入自由能。但是肽键水解的速度很慢，没有催化剂时在水中水解肽键需要1000年。第二十六页，共九十七页。用肽键将一系列氨基酸连接的产物叫多肽。多肽链中的每个氨基酸单位叫氨基酸残基。如此连接的多肽链有极性，一端是a-氨基，另一端是a-羧基。通常将氨基端作(Zuo)为多肽链的起始，羧基端作为多肽链终止。因此多肽链的书写是从氨基端开始的。五肽链Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu(YGGFL)中酪氨酸残基在N-端，亮氨酸残基在C-端（图2.19）。Leu-Phe-Gly-Gly-Tyr（LFGGY）就是另一个五肽，其化学性质与前一个五肽根本不同。第二十七页，共九十七页。图2.19氨基酸序列有方向。五肽Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu(YGGFL)从氨基端向羧基端的方向。该五肽是(Shi)Leu-脑啡肽，一种阿片类肽，能够调节疼痛意识。第二十八页，共九十七页。多肽链的骨架或主链是有规则的重复，可变部(Bu)分是侧链（图2.20）。多肽链骨架富有氢键形成的潜力。每个氨基酸残基含有一个羰基，它是氢键的氢原子受体；除了脯氨酸外，每个氨基酸残基还有一个NH基团，它是氢键的氢原子供体。这些基团之间相互作用，或者这些基团与侧链其它功能基团相互作用，稳定蛋白质特定结构。第二十九页，共九十七页。图2.21二硫键是一对(Dui)半胱氨酸残基之间氧化脱氢的结果。第三十页，共九十七页。图2.22牛胰岛(Dao)素的氨基酸序列。第三十一页，共九十七页。图2.23肽键是平面结构。一对用肽键连接的(De)氨基酸中，六个原子(Ca,C,O,N,H,Ca)处于同一平面。氨基酸侧链用绿球标出。第三十二页，共九十七页。图2.24肽键单位的各种化学键的长度(Du)。此处肽键构型是反式结构。第三十三页，共九十七页。图2.25反式和顺式肽键。由于顺式结构存在(Zai)立体碰撞，反式结构是一种优势结构。第三十四页，共九十七页。图2.26X-Pro肽键的反式和顺式结(Jie)构。因为立体碰撞的情况相似，所以两种结构的能量水平相似。第三十五页，共九十七页。图2.27围绕化学键的旋转。多肽链每个氨基(Ji)酸结构都是围绕两个化学键旋转产生的。(A)f是围绕N-aC键旋转的角度，y是围绕aC-羰基旋转的角度。（B）从N原子向aC原子观测，确定

f值。（C）从aC原子向羰基观测，确定

y值。第三十六页，共九十七页。图2.28Ramachand图谱(Pu)表示f和y角度。不是所有的f和y角度都会出现（不会造成原子碰撞）。最有利的角度用深绿色表示，边界区域用浅绿色标出。右边标出了一个导致立体碰撞的不利构型。第三十七页，共九十七页。图2.29a-螺旋结构。（A）标出了a-碳原子和侧链（绿色）的绸带结构式。（B）NH和C=O之间氢键用虚线标出a-螺旋的球-棒结构侧视图。（C）从末端(Duan)向螺旋骨架内部观测的结构图，其中侧链（绿色）向螺旋外凸出。（D）图C的空间填充模型，表明螺旋内部核堆积紧密。第三十八页，共九十七页。图2.30a-螺旋结构的氢键形成(Cheng)方案。在a-螺旋结构中氨基酸残基i的C=O基团与该多肽链的第i+4位氨基酸残基的NH基团形成氢键。第三十九页，共九十七页。图2.31螺旋的Ramachandran图谱。右手和左手a-螺旋结构在Ramachandram图谱中(Zhong)都是允许的，但是在蛋白质分子中(Zhong)实际上只有右手a-螺旋结构。第四十页，共九十七页。图2.32a-螺旋结构草图。（A）球-棒结构模型。（B）绸带(Dai)结构式。（C）圆柱结构式。第四十一页，共九十七页。图2.33主要是(Shi)a-螺旋结构的蛋白质。铁储存蛋白ferritin有一捆a-螺旋结构。第四十二页，共九十七页。图2.34b-链的Ramachandran作图。红色(Se)区域是立体化学允许b-伸展链结构。第四十三页，共九十七页。图2.35b-链结构。侧链在b-链平面上下交替出(Chu)现。第四十四页，共九十七页。图2.36反平行排列的b-片层。相邻的b-链(Lian)排列方向相反。一条链(Lian)某一氨基酸残基的C=O和NH基团与配对链单个相邻氨基酸的NH和C=O基团分别形成氢键，稳定b-片层结构。第四十五页，共九十七页。图2.37平行排列的b-片层。相邻b-链方向相同。一条链某一氨基酸残基的C=O和NH基团分别与配对链一个氨基酸的NH和该氨基酸下游第二位氨基酸残基的C=O基团形成氢键，稳定(Ding)b-片层结构。第四十六页，共九十七页。图2.38混合(He)b-片层结构。第四十七页，共九十七页。图2.39扭曲的b-片层。（A）球-棒结(Jie)构模型。（B）b-片层结构草图。（C）图B是旋转90度的视觉图，表明b-片层有扭曲。第四十八页，共九十七页。图2.40富含b-片层结构的(De)蛋白质。脂肪酸结合蛋白的结构。第四十九页，共九十七页。图2.41反向拐弯的结(Jie)构。第i位氨基酸残基的C=O基团与第i+3位氨基酸残基的NH基团形成氢键稳定肽链拐弯。第五十页，共九十七页。图2.42蛋白表面(Mian)的环。抗体蛋白表面有环状结构的区域。用红色显示与其它分子相互作用的环状结构。第五十一页，共九十七页。图2.43a-螺旋的螺旋。（A）空间填充模型。（B）绸带(Dai)示意图。两股螺旋相互缠绕形成超螺旋。很多蛋白质有这样的结构，包括头发、羽毛、脚爪、动物角。第五十二页，共九十七页。图2.44螺旋的-螺旋蛋白内有七氨基酸重复。每个螺旋链中，每个七氨基酸重复的第7个氨基酸是亮氨酸。两股螺旋相互靠近主(Zhu)要依赖于亮氨酸残基间的vanderWaals相互作用第五十三页，共九十七页。图2.45胶原蛋白链的部(Bu)分氨基酸序列。每个三氨基酸就有一个甘氨酸。脯氨酸和羟脯氨酸的含量也很高。第五十四页，共九十七页。图2.46胶原蛋白三链螺旋中每(Mei)条多肽链的构型。第五十五页，共九十七页。图2.47胶原蛋白的结构。（A）胶原蛋白结构的空间填充模型。用不同的颜色表示不同的多肽链。（B）胶原蛋白模型链间交联的截面图。甘氨酸残基的a-碳原子用G表示。每个三氨基酸序列的第三位肯定是甘氨酸，因为螺旋内的空间很小只能容纳(Na)甘氨酸。注意吡咯环处于三链螺旋的外侧。第五十六页，共九十七页。第五十七页，共九十七页。图2.48肌红蛋白的(De)三维结构。（A）绸带图显示多肽链主要是a-螺旋结构。（B）与图A相同方向的空间填充模型显示折叠多肽紧密压缩。注意血红素辅基置于血红蛋白的裂缝中，只有一个边缘暴露。有一个螺旋用蓝色表示，有利于进行对该结构的两种图谱进行比较。第五十八页，共九十七页。图2.49血(Xue)红蛋白的氨基酸分布。（A）空间填充模型，其中疏水性氨基酸用黄色表示、带电氨基酸用蓝色表示、其它氨基酸用白色表示。注意蛋白质分子表面有很多带电氨基酸和很多疏水氨基酸。（B）空间填充模型截面图。注意蛋白质分子内部大多数残基是疏水氨基酸，而带电氨基酸只在分子表面。第五十九页，共九十七页。图2.50外膜蛋白porin将氨基酸(Suan)位置“内外翻转”。与生物膜疏水脂肪链接触的外膜蛋白外部氨基酸残基主要是疏水氨基酸，而与中心充满水分子接触的蛋白质内部则有很多极性氨基酸和带电氨基酸残基。第六十页，共九十七页。很多蛋白质具有相同的二级结构组合，这些二级结构组合常(Chang)常(Chang)有相似的生物功能。我们称这种二级结构组合为模体(motif)，或超二级结构。用拐弯连接两个a-螺旋构成的模体，即螺旋-拐弯-螺旋，存在于很多DNA结合蛋白质（图2.51）。motif第六十一页，共九十七页。有些多肽链能折叠成两个或多个紧密区域，而这些紧密区域之间用一个柔软的肽段连接，看上去像一根绳子串起的珠子。每个紧密地区域叫结构域（domain）。结构域的大小范围不同，从30氨基酸残基到400氨基酸残基不等。例如一些免疫细胞表面蛋白CD4的胞外部分（能与HIV结合）有4个长度约为100氨基酸残基的相似的结构域(domain)（图2.52）。有些蛋白质即使(Shi)三维结构互不相同，但可能有相同的结构域。第六十二页，共九十七页。四级结(Jie)构图2.53l-噬菌体的cro蛋白是DNA结合蛋白，有两个相同的二聚体。第六十三页，共九十七页。图2.54人血红蛋白a2b2四聚体。a2b2四聚体中两个a亚基（红色）是完全相同的，两个b亚基（黄色）也完全相同。a亚基的结构与b亚基的结构相似但有差异。一个血红蛋白分子有四个血红素（灰色），每个血红素辅基有一个铁原子（紫色）。（A）绸带结构显示四个亚基结构类似，主要是a-螺旋结构。（B）空间填充模型显示血红素辅基占(Zhan)据蛋白质的裂缝。第六十四页，共九十七页。病毒是遗传信息最有限的生物。它们重复使用同一亚基，对称性排列构建病毒外壳。引起普通感冒的鼻(Bi)病毒（rhinovirus)外壳蛋白有4种亚基，每种亚基有60拷贝（图2.55）。这些亚基聚集在一起形成病毒的球形外壳，将病毒基因组包裹在外壳内。第六十五页，共九十七页。图2.55复杂的四级结构。人鼻病毒（导致普通流(Liu)感的病毒）的外壳有四种亚基（用不同颜色表示），每种亚基有60拷贝。第六十六页，共九十七页。蛋白质的氨基酸序(Xu)列决定其三维结构1950年代ChristianAnfinsen对核糖核酸酶进行的经典研究揭示了蛋白质氨基酸序列与蛋白质构型（即空间结构）之间的关系。第六十七页，共九十七页。蛋白变性试(Shi)剂和还原试(Shi)剂第六十八页，共九十七页。RNaseA第六十九页，共九十七页。二硫键还(Huan)原第七十页，共九十七页。蛋白质变性：当一个蛋白质处于螺旋松散没有正常生物活(Huo)性状态时，我们称这个蛋白质已经变性（denatured)。图2.58核糖核酸酶还原和变性。第七十一页，共九十七页。核酸酶复性：采用透析的(De)方法除去b-巯基乙醇和尿素，核糖核酸酶的活性又慢慢恢复。（A）如果变性的还原核糖核酸酶在8M尿素存在时进行氧化，然后透析除去尿素，只能恢复1%的酶活性。（B）如果先除去尿素，再进行氧化则能恢复100%的酶活性。加入微量b-巯基乙醇到上述活性很低的蛋白质复性溶液中也能将那些没有活性的蛋白质转化成有活性的核糖核酸酶（图2.59）。第七十二页，共九十七页。图2.59重新构建正确的二硫键。在痕量的b-巯基乙醇存在下，二硫键位置错(Cuo)误的核糖核酸酶能转化成二硫键位置正确的天然核糖核酸酶。第七十三页，共九十七页。用其它蛋白质也进行了类似的蛋白质重新折叠试验。在合适条件下，多数蛋白质能重新折叠成天然结构。但是也有些蛋白质变性后重新折叠成天然蛋白质的效率不高。这些蛋白的非折叠状态(Tai)蛋白易于相互聚集。在细胞内，分子伴侣（Chaperon)能够阻止分子间非法的相互作用。第七十四页，共九十七页。氨基酸形成a-螺旋、b-片层(Ceng)、和b-拐弯能力不同

a-螺旋是预置构型（defaultconformation)。但是b-碳原子有分支结构（如颉氨酸、苏氨酸、异亮氨酸）时，a-螺旋结构将出现原子的立体碰撞。这些残基倾向于b-链结构（侧链凸出于多肽主链平面外）。丝氨酸、天冬氨酸和天冬酰胺因有氢键供体或受体的侧链与主链很近，能竞争主链相应的氢键受体或供体不利于a-螺旋结构的稳定。由于脯氨酸缺乏NH基团、其环状结构将f角度限制在60o左右，所以脯氨酸会破坏a-螺旋和b-片层。甘氨酸适于任何类型的结构，因此这个氨基酸对a-螺旋并无偏好。第七十五页，共九十七页。统计(Ji)结果，是10的对数值第七十六页，共九十七页。利用氨基酸残基构型的偏好性不能准确预测蛋白质的二级结构。长度是六氨基酸残基或更少的肽段，预测二级结构的准确性只有60%~70%。原因是氨基酸残基的倾向性结构并不是在所有情况下占统治地位（表2.3）。例如谷氨酰胺倾向于a-螺旋结构只是b-片层结构倾向性的两倍。其它氨基酸残基的结构倾向性大多数比谷氨酰胺还弱。有些五肽或六肽在一蛋白质中采用一种结构，但在另一种蛋白质中会采用完全不同的另一种结构（图(Tu)2.60）。因此有些氨基酸序列没有唯一的二级结构。第七十七页，共九十七页。图2.60同一序列的肽段在不同蛋白质分子中采用不同的二级结构。有很多序列在不同蛋白质分子中有不同的二级结构。VDLLKN（用红色表示）在一种蛋白质（左(Zuo)边）中是a-螺旋，而在另一种蛋白质分子中是b-链（右边）。第七十八页，共九十七页。原因在于(1)三级水平的相互作用（即在氨基酸序列上相距很远的氨基酸残基之间的相互作用）在确定一些氨基酸序列所选用的二级结构方面可能起关键作用;(2)一段氨基酸序列的前(Qian)后内容也影响这段氨基酸序列的二级结构选择。蛋白质构型进化的结果使该蛋白质在特定环境或特定的前后序列环境中能发挥作用。用家族蛋白的相关序列(这些序列常常采用相同的结构）修改蛋白质二级结构预测方案，能够改进预测结果。因此从头预测现在不现实，大家采用序列同源的结构已知蛋白作为原始模型预测。第七十九页，共九十七页。StanleyPrusiner首(Shou)先提出纯粹蛋白质也能传播疾病的概念，并因此获得1997年诺贝尔生理学和医学奖。这些传染剂有下列特征：1.传染试剂是积聚形式的特定蛋白质。参与积聚的分子有数量差异。2.积聚后蛋白质能够耐受多数蛋白质不能耐受的处理条件。主要成分或全部成分是一种胞内蛋白（PrP），在正常情况下PrP存在于大脑组织。蛋白质错误折叠与神经疾病第八十页，共九十七页。图(Tu)2.61Prion疾病传播的模型。第八十一页，共九十七页。有些非传染性神经退化疾病如Alzheimer和Parkinson疾病患者的脑组织也有淀粉样纤维，Alzheimer患者多肽链Ab发生淀粉样蛋白积聚。多肽链Ab来源于APP(即淀粉样前体蛋白）。APP经特殊蛋白酶切后产生淀粉样变性。尽管这些蛋白质不溶解，但是用NMR解析出多肽链Ab（固态(Tai)而不是液态(Tai)）的详细结构。如我们所料，多肽链转化成富含b-链的结构形式，后者形成平行排列的b-片层伸展结构（图2.62）。第八十二页，共九十七页。图2.62淀粉样纤维的结(Jie)构。固相NMR研究推测Ab的结构模型显示蛋白积聚源于大的平行b-片层的形成.第八十三页，共九十七页。这种积聚如何导致携带(Dai)这种蛋白质的细胞死亡？目前的答案还是相互矛盾的。一种假设是大积聚体本身没有毒性，但同一蛋白的小积聚体也许会损伤细胞膜，成为细胞死亡的元凶。第八十四页，共九十七页。蛋白质折叠是协同进行(Xing)的图2.63蛋白质折叠和非折叠的急促转化显示这种转化呈“全是”或“全不是”的协同过程。第八十五页，共九十七页。图2.63从折叠状态转化成非折叠状态。增加变性剂浓度，大多数蛋白质从折叠状态变成非折叠状态的转变过程(Cheng)很急。第八十六页，共九十七页。图2.64部分变(Bian)性蛋白质溶液的蛋白质组分。在半折叠蛋白质溶液中，有50%蛋白质是天然结构，50%蛋白质是变性结构。

第八十七页，共九十七页。蛋(Dan)白质折叠是一个渐进稳定过程而不是随机搜寻过程.

变性蛋白质如何转化成天然蛋白？一种可能是蛋白质呈现各种可能的空间结构，然后从中寻找热力学上最稳定的空间结构。则长度为100个氨基酸残基的蛋白质，如果一种有3种构象选择，那么该蛋白质就有3100种可能结构（相当于5x1047种）。假定一种结构转化成另一种结构需要10-13秒，整个搜寻过程需要1.6x1027年。与事实不