药物性肝损伤的诊疗

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2015年4月29日1药物性肝损伤DILI（Drug-InducedLiverInjury）2主要内容药物性肝损的定义及流行病学药物性肝损的发病机制药物性肝损的临床诊断药物性肝损的药物治疗病例讨论DILI定义目前命名较混乱，常用的有“药物性肝炎”、“药物性肝损害”、“药物性肝病”、“药物性肝损伤”、“药物性胆汁淤积性肝炎”等。由药物本身或其代谢产物而引起的肝脏损害，病程一般在3个月以内，胆汁淤积型肝损伤病程较长，可超过1年。是医源性性疾病的最主要类型。由于临床和病理表现各异，故常被误诊。3流行病学全球所有药物不良反应中，药物性肝损总发生率为10%～15%，爆发性肝衰竭5%。据法国一项调查研究显示，3年内DILI的发生率为14人/10万居民/年，其中12%的患者住院，6%的患者死亡。在美国，DILI占住院肝病患者的2%～5%，占成人肝病患者的10%。日本，近10年药物性肝损发生率增加10倍。在我国肝病中，DILI的发生率仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病（包括酒精性及非酒精性），药物性肝病占急性肝炎住院病例的10%。45药物性肝损伤患者年龄构成比40岁以上者居多儿童IDLI不容忽视一直以来，儿童被认为发生DILI的危险度较低，并且症状轻微，且停药后有自发缓解趋势。然而近年来，一些研究却发现儿童，尤其是青少年，发生DILI的危险性更高。来自英国的一项多中心的关于儿童急性肝衰竭（AcuteLiverfailure，简称ALF）的报告提示，由药物所致ALF占19%。引起DILI的药物种类欧美人群，导致DILI最常见的三类药物分别是：非甾体抗炎药、抗生素及中枢神经系统药物，其中最常见的药物是对乙酰氨基酚，它也是导致急性肝功能衰竭的首要原因。日本有研究发现1687例患者中，依起因药物分类：首位为抗生素类371例（22.0%），其次为解热镇痛药200例（11.9%），消化道疾病用药物124例（7.4%），化疗药物122例（7.2%），心血管药109例（6.5%），精神科药物101例（6.0%）。最常见的五类药物依次为1.抗结核药-31.3%2.补充和替代药物-18.6%3.抗生素-9.7%4.非甾体抗炎药-7.6%5.抗肿瘤药-4.7%中国DILI相关数据汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况EurJGastroenterolHepatol.2013;25:825–8299药物性肝损伤的发病机制药物性肝损伤的发病机制药物性肝损伤从发病机制来说可区分为可预测性的和不可预测性的两种。可预测性的主要是药物的毒性作用（直接或间接毒性）所致。其特点是:

①呈药物剂量依赖性，肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关。②当再次激发时，出现临床表现的时间及症状与之前大致相同，是可以预测的。可复制动物模型。③发病率高。药物性肝损伤的发病机制不可预测性的与机体对药物的代谢异常和过敏反应有关，其特点：①潜伏期数天至数周，肝损伤与用药剂量、疗程无关;再次给药时，不仅疾病严重程度加重，潜伏期也缩短。②不能复制动物模型。③发病率较低。1213药物性肝损伤的类型

急性药物性肝损伤（90%）—肝细胞性损伤—胆汁淤积性肝损伤—混合性肝损伤慢性药物性肝病（10%）—慢性肝炎和肝硬化—慢性肝内胆汁淤积—肝血管病变—肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤14药物性肝损的分类肝损类型ALT或ALPALT/ALP肝细胞型仅有ALT>正常上限2倍或

≥5胆汁瘀积型仅有ALP>正常上限2倍或

≤2混合型ALT、ALP均>正常上限2倍和

2～5药物性肝损伤的临床表现DILI没有特异的临床征象或标志，可以表现为几乎所有形式的肝脏疾病。其临床表现可从无症状、轻微、非特异性的生化改变到急性肝功能衰竭。(严重者可出现肝功能衰竭，出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病）。——如果转氨酶水平是正常上限的10倍以上，或者出现黄疸、高胆红素血症和肝功能减退症状，提示重度肝损害，用药1d到1周内最易出现爆发性肝衰。肝功能不全的临床表现代谢障碍：低血糖、低蛋白血症(肝合成糖原、白蛋白)水电解质代谢紊乱：腹水(门脉高压，低蛋白血症)、低钾、钠血症胆汁分泌和排泄障碍：黄疸，消化不良凝血功能障碍(肝合成绝大部分凝血因子)：出血倾向，诱发DIC生物转化功能障碍：药代、解毒激素灭活减弱：肝掌，蜘蛛痣(雌激素灭活减少）药物性肝损伤的诊断缺乏特异的临床征象或检测方法。诊断成立必须同时具备以下三点：

1.用药史

2.肝损伤

3.药物与肝损伤之间的因果关系（排除法、临床推断）药物与肝损伤之间的因果关系1990年Benichous的标准1993年Danan的量化评分表1997年Maria的临床诊断量表（clinicaldiagnosticscale，CDS）2006年中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组急性药物性肝损伤临床诊治建议药物性肝损伤临床分析思路是否完全排除导致肝损伤的其他病因？是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征？（首剂用药时间至肝损发生一般在5-90天内；停药后症状及肝功能的缓解情况；再次服药后有临床和生化异常）既往是否有关于该药导致肝损伤的报道？21药物肝毒性临床监测建议1、肝脏血清学指标（肝酶）是临床监测药物肝毒性的重要方法，需要在用药过程中酌情确定临床监测方案。2、对于未曾报道的有明显肝毒性的药物，一般不需要监测。3、对于可能有肝毒性的药物(如抗结核药物、抗肿瘤药物或抗甲状腺素药物等)，需要在用药过程中监测肝脏血清学指标。尤其在有合并肝病，嗜酒，妊娠等危险因素时，推荐至少每月监测1次。药物肝毒性临床监测建议4、对于血清转氨酶升高达正常值上限2～5倍的无症状者，可在保肝治疗的同时，每l～2周监测肝脏血清学指标的动态变化。5、如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限10倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。6、如果用药后血清转氨酶大于正常值上限3倍，血清胆红素随之增高至正常值上限2倍以上，而血清ALP正常，提示为肝细胞性黄疸，容易发展为急性肝功能衰竭．需要立即停药，密切监测病情变化。（“海氏法则”）Hy’s定律药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的病变，死亡率是10%～50%。其血清生化检测征象是用药后血清ALT水平高于正常值上限3倍和总胆红素高于正常上限2倍，而血清碱性磷酸酶正常美国FDA按此定律监测判定药物肝毒性(药物警戒定律)HymanZimmerman1917-1999药物肝毒性临床监测建议7、黄疸是预测药肝病情轻重和病死率的有效指标。海氏法则”

已被FDA采纳为在药物临床验证过程中预测严重肝毒性的指标之一。

8、肝细胞损伤型最常伴发急性肝衰竭，其前驱表现是凝血酶原时间延长(国际标准化比率即INR≥1.5)和肝性脑病，起病26周内既往无肝硬化的患者若不进行肝移植则预后极差。药物性肝损伤的预防原则1.在治疗各种疾病的用药过程中，特别是患者原有肝病或患有累及肝脏的其他疾病时，必须熟悉所用药物的药理作用和毒副反应；2.严格掌握用药指征，禁止滥用和长期、大量用药；3.对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查肝功能，以便及时发现亚临床肝损害，特别是年长、营养不良，酗酒者尤要警惕；4.凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化学结构相似的药物；27药物性肝损的治疗措施28还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽(GSH)由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，含有巯基(-SH)。GSH广泛分布于各组织器官，肝脏是GSH体内主要的合成和消耗场所。药理作用：从多方面保护肝细胞当肝脏受内源性或外源性有毒物质损害时，可诱导产生大量氧自由基；GSH可提供活性巯基或在酶催化下直与自由基结合，对抗氧化剂对细胞中含巯基的蛋白和酶的破坏，保护和恢复肝细胞功能。还原型谷胱甘肽参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程，可以减轻组织损伤，促进修复。还能促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素(A、D、E、K)。临床应用：1）肝损伤：病毒性肝病，药物性肝病，中毒性肝损伤，脂肪肝，肝硬化等；2）肾损伤：急性药物性肾损伤，尿毒症；3）化放疗保护；4）糖尿病：并发症，神经病变；5）缺血缺氧性脑病；6）各种低氧血症。还原型谷胱甘肽用法用量：病毒性肝炎1200mg，Qdiv，30天重症肝炎1200-2400mg，Qdiv，30天活动性肝硬化1200mg，Qdiv，30天脂肪肝1800mg，Qdiv，30天酒精性肝炎1800mg，Qdiv，14-30天药物性肝炎1200-1800mg，Qdiv，14-30天药物相互作用：本品不得与维生素B12、维生素K3、甲萘醌、泛酸钙、乳清酸、抗组胺制剂、磺胺药及四环素等混合使用不良反应：偶见脸色苍白，血压下降，脉搏异常等类过敏症状，偶见皮肤瘙痒等过敏反应，消化系统症状，如恶心、呕吐等，注射局部可有轻度疼痛。提供巯基、解毒、抗组胺和清除自由基促进肝糖元合成，抑制胆固醇增高。血清白蛋白/球蛋白比值回升。硫普罗宁33甘草酸制剂的发展历程34甘草的主要成分为甘草酸。甘草酸由一分子甘草苦质酸(属于药理活性分子)和二分子葡萄糖醛酸组成,以18α和18β两种立体异构体的形式存在。35甘草酸制剂的主要药理作用临床应用于各型肝炎的治疗，此外还应用于免疫系统、皮肤系统的治疗。36类固醇样作用导致伪醛固酮增多症的产生37甘草酸制剂的不良反应不良反应比较轻微，最常见的为假性醛固酮增多症，偶见皮肤过敏反应、发热，严重会发生过敏性休克，以及恶心、腹泻、呕吐等消化系统症状。使用注意事项肝功能好转后应逐渐减量；合并高血压的患者应慎用；治疗过程中，应定期测血压和血清钾、钠浓度；在治疗过程中如出现假性醛固酮症增多症，发热、皮疹、高血压、血钠潴留、低钾血等情况，应予停药。38

利胆类药物思美泰腺苷蛋氨酸优思弗熊去氧胆酸胆维他茴三硫腺苷蛋氨酸当肝功能损害时腺苷蛋氨酸合成酶的活性显著降低。是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子，作为甲基供体和生理性巯基化合物的前体参与重要生化反应。40药理作用腺苷蛋氨酸适应症：

1、适用于肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁淤积。2、适用于妊娠期肝内胆汁淤积。3、本品在国外用于抗抑郁治疗。用法用量：

初始治疗：使用注射剂，每天500

-

1000mg，肌肉或静脉注射，共两周维持治疗：使用肠溶片，每天1000

-

2000mg，口服41腺苷蛋氨酸不良反应：轻微，兴奋、昼夜节律紊乱；烧心感使用注意事项：—粉针剂须在临用前用所附溶剂溶解，不可与碱性液体、含钙离子的溶液及高渗溶液(如10%葡萄糖溶液)配伍。一本药注射剂溶解后，保存时间不应超过6小时。—肠溶片剂必须整片吞服，不得嚼碎，为使药物更好地吸收和发挥疗效，建议在两餐之间服用。—发生不良反应后一般无需中断治疗，对昼夜节律紊乱的患者，睡前服用催眠药可减轻症状。42熊去氧胆酸是一种亲水性二羟基胆酸，主要药理作用：43增加胆汁分泌，并使胆汁成分改变1抑制肝脏胆固醇的合成234拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用免疫调节作用。熊去氧胆酸【药代动力学】口服后可以迅速在空肠和回肠前部被动转运吸收，在回肠末端通过主动转运吸收。一般来说，60%～80%的药物可以被吸收。吸收以后，几乎所有的胆汁酸都在肝中和甘氨酸和牛磺酸结合，然后随胆汁一起分泌。肝中的首过清除率可以达到60%。【适应症】

1.固醇性胆囊结石-必须是X射线能穿透的结石，同时胆囊收缩功能须正常；

2.胆汁郁积性肝病（如：原发性胆汁性肝硬化）；

3.胆汁反流性胃炎。44熊去氧胆酸【禁忌症】

-急性胆囊炎和胆管炎；

-胆道阻塞（胆总管和胆囊管）；

-如果胆囊不能在X射线下被看到、胆结石钙化、胆囊不能正常收缩以及经常性的胆绞痛等。【用法用量】45

体重每日剂量用法

早中晚60KG2粒1180Kg3粒111100Kg4粒112

（13~15mg/Kg/d）熊去氧胆酸【使用注意事项】口服UDCA可由胆酸溶解而增强其吸收，建议用餐时服用。不应与考来烯胺（消胆胺）、考来替泊（降胆宁）、氢氧化铝和/或氢氧化铝-三硅酸镁等药同时服用，因为这些药可以在肠中和熊去氧胆酸结合，从而阻碍吸收，影响疗效。如果必须服用上述药品，应在服用该药前两小时或在服药后两小时服用熊去氧胆酸胶囊。熊去氧胆酸胶囊可以增加环孢素在肠道的吸收，服用环孢素的患者应做环孢素血清浓度的监测，必要时要调整服用环孢素的剂量。46

多烯磷脂酰胆碱47与膜相结合分泌入胆汁补充外源性磷脂肝细胞再生、重构，跨膜运动与肝细胞膜、细胞器膜结合，供能降低胆结石形成指数药理作用多烯磷脂酰胆碱适应症：所有类型的急性和慢性肝病；预防胆结石复发；怀孕导致的肝脏损害（妊娠中毒）；银屑病；放射综合征。用法用量：开始时每日三次，每次两粒（456mg）。每日服用量最大不能超过1368mg（6粒胶囊）。一段时间后，剂量可减至每日三次，每次一粒（228mg）维持剂量。不良反应：在大剂量时偶尔会出现胃肠道紊乱（腹泻）48其它门冬氨酸钾镁：门冬氨酸结合氨成门冬酰胺；钾镁借门冬氨酸膜亲和性入胞，参与三羧酸、鸟氨酸循环—祛血氨—肝性脑病，肝昏迷门冬氨酸鸟氨酸：通过产生两种氨基酸—鸟氨酸和门冬氨酸，作用于两个主要的氨解毒途径—尿素合成和谷酰胺合成—祛血氨——肝性脑病，肝昏迷49病例讨论50病情介绍患儿，男，2月14天，因“反复咳嗽24天，发热伴皮疹2天”入院。患儿入院前24天无明显诱因出现咳嗽，伴流涕，进行性加重，后出现呼吸困难明显，收入当地医院，予以“有创呼吸机辅助呼吸8天，无创呼吸机辅助呼吸9天，先后予以拉氧头孢、头孢噻肟、美罗培南抗感染治疗10+天，氢化可的松静滴抗炎，甘露醇降颅内压及输注红细胞悬液等”对症支持治疗，2天前患儿开始出现全身皮疹，初起为背部，渐蔓延至全身，以躯干及四肢为主，予以西替利嗪抗过敏等治疗无明显好转，为进一步诊治收入院。51病情介绍当地医院检查

血培养：滕黄微球菌，气管分泌物培养：恶臭假单胞菌，第一次肝功能（—），第二次肝功能（—），第三次肝功能：谷丙转氨酶（ALT）86U/L（出现皮疹之后）个人史：因“顺产失败”行剖宫产，出生时因“羊水粪染”出现窒息，于当地医院就诊10+天后好转出院。52病情介绍体格检查：体温37.0℃，呼吸34次/分，心率152次/分，血压89/52mmHg，体重4kg，SaO296%，神清，安静，面色红润，无点头样呼吸。全身可见弥漫性分布大小不等红色斑丘疹，突出平面，压之褪色，部分有融合，以躯干及四肢为主，唇尚红，唇周有紫绀，口腔粘膜稍粗糙，肺部可闻及中量粗中湿罗音，心脏（—），肝脏肋下3.0cm，剑突下2.5cm，质稍中，边稍钝，脾肋下未触及，腹部（—）。入院诊断：重症药疹？肺炎、肝功能损害？53病情介绍相关检查：患者的甲、丙、戊型肝炎病毒血清指标均为（—），乙型肝炎病毒表面抗体的检测为阳性，表面抗原为阴性，人免疫缺陷病毒（HIV）抗体（—），梅毒抗体（—），结核抗体（—），巨细胞病毒（CMV）IgM抗体（—），单纯疱疹病毒（—），弓形虫抗体（—），风疹病毒IgM抗体（—），呼吸道病毒（合胞病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒抗原）检测均为阴性，血及脑脊液培养（-），CRP28mg/L，PCT0.89ng/L，遗传代谢性疾病基因检测正常，其它主要实验室检查结果见后表。5455参考范围第1天第2天第3天白细胞（×109/L）4～109.0610.5324.06红细胞（×1012/L）3.8～5.53.42.93.03血红蛋白含量（g/L）110～1601008691中性百分比（%）33～790.790.690.43中性粒细胞（×109/L）7.167.2710.05血小板（×109/L）100～300189181145血常规检查结果56参考范围第1天第2天第3天总胆红素（μmol/L）1.0～20.511.5结合胆红素（μmol/L）0～6.711谷丙转氨酶（U/L）0～5061.636.1谷草转氨酶（U/L）0～5550.127.1碱性磷酸酶（U/L）95～40513268.8谷氨酰转肽酶（U/L）5～38106.538.9白蛋白（g/L）37～5226.925.5球蛋白（g/L）15.3～3520.617.6肝功能检查结果57参考范围第1天第2天第3天凝血酶原时间（秒）9～12.814.613.3部分凝血酶时间（秒）19.5～35.444.944.9凝血酶时间（秒）14.4～22.217.323.4国际标准化比1.261.14纤维蛋白原（g/L）1.1～3.32.061.36凝血功能检查结果简要病程记录及用药日志D1～D4（10.31～11.3）患儿入院后，行经皮深静脉置管术，予以持续鼻导管吸氧，入院当天进行了一次血液置换术,经过血浆置换后患儿皮疹较入院时减少，颜色变淡，范围较前缩小，患儿仍有低热，最高体温37.6℃,查体：T37.0℃R45次/分P150次/分BP88/52mmHgSaO299%，唇红湿润，紫绀，口腔黏膜稍粗糙，双侧呼吸音对称，双肺呼吸音粗，肺部可闻及中量中湿罗音，腹软，肝脏肋下3.0cm，剑突下2.5cm，质稍中边稍钝。胸片:双肺纹理增多模糊，充气过度，内中带件条絮影。CRP：29mg/L58药物用法疗程复方甘草酸苷+5%GS20ml10mlqd

ivgtt10.31~11.17维生素C注射液+0.9%Nacl30ml0.5gqd

ivgtt10.31~11.17二丁酰环磷腺苷钙+5%GS20ml20mgqd

ivgtt10.31~11.17西咪替丁+0.9%Nacl20ml0.1gbidivgtt10.31~11.3马来酸氯苯那敏0.4mgtidpro10.31~11.17盐酸氨溴索7.5mgq8h高频雾化10.31~11.6药物用法疗程甲基强的松龙+10%GS20ml20mgbidivgtt10.31甲基强的松龙+10%GS10ml10mgqd

ivgtt11.1~11.2甲基强的松龙+10%GS10ml8mgq12hivgtt11.2~11.6樟脑炉甘石洗剂1mltid外用10.31~11.11硫酸阿米卡星+0.9%Nacl30ml0.03gq12hivgtt11.1~11.15双歧杆菌四联活菌1片tid

胃管注入11.2~11.8注射人免疫球蛋白2.5gqd

ivgtt11.1~11.320%白蛋白25mlqd

ivgtt11.1~11.3简要病程记录及用药日志（D5）D5（11.4）患儿日间仍间断发热，最高体温37.6℃，无畏寒、寒战，呼吸困难明显，伴气促、气喘，面色发绀，时有咳嗽，喉中痰多，不易咳出，消化功能欠佳，吃奶有呛咳，溢奶频繁，量不多，全身皮疹基本消退，背部留少许褐色色素沉着。查体：面色发绀，可见吸气性三凹征及点头样呼吸，肺部可闻及少量痰鸣音及中细湿罗音，全身水肿，压之可凹陷，腹胀，肝脏肋下5.0cm，剑突下4.0cm，行腹部B超提示：肝脏包膜光滑，肝实质回声中等，分布均匀。药物治疗：继续予以20%白蛋白25ml+呋塞米4mg多索茶碱0.02gqdivgtt11.4～11.6简要病程记录及用药日志（D6）D6（11.5）患儿未再发热，昨日因呼吸困难明显，明显CO2潴留，予以了无创机械通气。查体：T37.2℃R52次/分P163次/分BP91/63mmHgSaO296%，全身皮疹基本消退，背部留少许褐色色素沉着，全身水肿，压之可凹陷，双肺呼吸音粗，肺部可闻及少量痰鸣音及中细湿罗音，腹胀，肝脏肋下5.0cm，剑突下4.0cm，质中偏硬，边稍钝。胸部CT：双肺病变，伴多节段性实变不张，考虑炎症，双侧胸腔少量积液。腹部平片：肠道动力性改变并炎症可能，腹腔积液。血培养（—）；痰培养及药敏：白色酵母菌对氟康唑、伏立康唑、5-氟胞嘧啶及两性霉素B敏感，对伊曲康唑中介；1-3-β-D葡聚糖（G试验）：324.1pg/ml

PCT8.56ng/L简要病程记录及用药日志（D6）WBC(×10⁹/L)N(×10⁹/L)RBC(×1012/L)N%PLT(×10⁹/L)HB(g/L)38.12↑17.51↑2.22↓4619367↓Tbil(μmol/L)Dbil(μmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)ALP(U/L)GGT(U/L)白蛋白(g/L)球蛋白(g/L)10.57.5↑179.4↑199.8↑67.3↓151.543.717.5PT

（秒）APTT（秒）凝血酶时间（秒）INR纤维蛋白（g/L）17.1↑54.2↑20.31.470.7↓简要病程记录及用药日志（D6）药物治疗：甲基强的松龙减量为8mgqdivgtt（11.5～11.8）还原型谷胱甘肽0.3gqdivgtt(11.5～11.17)64简要病程记录及用药日志（D7）D7（11.6）患儿昨日夜间面罩给氧下仍有气促，喘急，呼吸困难明显，予以有创机械通气后患儿症状缓解安静入睡。查体：T36.5℃R36次/分P100次/分BP84/45mmHgSaO297%，全身皮疹基本消退，头部少许脱屑，全身水肿，压之可凹陷，面色发绀，双肺呼吸音粗，肺部可闻及少量中、粗湿罗音，腹胀，肝脏肋下5.0cm，剑突下4.0cm，质中偏硬，边稍钝。WBC(×10⁹/L)N(×10⁹/L)RBC(×1012/L)N%PLT(×10⁹/L)HB(g/L)10.88↑53.12↓4610493↓简要病程记录及用药日志（D7）药物治疗：停用氨茶碱加用氟康唑氯化钠(0.1g)

12.5mlbidivgtt(11.6～11.11)输入红细胞悬液0.25U思考：抗真菌药物的使用是否合理？67简要病程记录及用药日志（D8～D10）D8～D10（11.7～11.9）患儿呼吸机辅助呼吸，血氧饱和度95%以上，可吸出较多白色粘痰，无新发皮疹。查体：T36.5℃R28次/分P115次/分BP99-130/65-109mmHgSaO297%，全身皮疹基本消退，伴少许脱屑，全身可见凹陷性水肿，无吸气性三凹征，轻微点头样呼吸，双上眼睑无水肿，双侧呼吸音粗，可闻及少量湿啰音，腹腹胀，肝脏肋下5.0cm，剑突下4.0cm，质中偏硬，边稍钝。CRP18mg/ml↑K+3.4mmol/LNa+141mmol/L日期WBC(×10⁹/L)N(×10⁹/L)RBC(×1012/L)N%PLT(×10⁹/L)HB(g/L)11.710.77↑5.283.04↓4989↓90↓简要病程记录及用药日志（D8～D10）药物治疗:11.7加用卡托普利2mgbid/日胃管注入11.8停用甲基强的松龙，换用醋酸泼尼松龙5mgq12h胃管注入思考：血压升高的原因？68简要病程记录及用药日志（D11～D13

）D11（11.10～11.12）患儿目前呼吸机辅助呼吸，血氧饱和度96%左右，呼吸道分泌物多，可吸出较多白色粘痰，仍有气促，轻微点头样呼吸，无明显吼喘，口腔内、双下肢可见新发皮疹，鼻饲消化欠佳，进食后腹胀。查体：查体：T37.0℃R63次/分P100-120次/分BP80-85/47-53mmHgSaO298%，皮肤轻度黄染，口腔皲裂，双上眼睑水肿，分泌物增多，全身可见凹陷性水肿，无吸气性三凹征，双侧呼吸音对称，双肺呼吸音粗，可闻及粗中湿啰音，腹部膨隆，肝脏肋下5cm，剑突下4cm，质中，边稍钝。腹部叩诊为鼓音。69日期WBC(×10⁹/L)N(×10⁹/L)RBC(×1012/L)N%PLT(×10⁹/L)HB(g/L)11.1017.94↑9.693.45↓5431↓103↓11.1110.07↑5.992.76↓5636↓82↓11.129.355.332.99↓5760↓89↓日期Tbil(μmol/L)Dbil(μmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)ALP(U/L)GGT(U/L)白蛋白(g/L)球蛋白(g/L)11.1171.9↑48.7↑578.5↑655.2↑89.2188.3↑21.5↓24.2简要病程记录及用药日志（D11～D13）辅助检查：腹部彩超提示肝脏位置下移，肝脏肿大，实质回声稍增强，肝右叶内可见条状回声灶，胆囊壁水肿增厚，脾脏稍肿大。71儿童急性肝衰竭的诊断标准包括:在预先不存在肝病的情况下转氨酶水平升高≤8周，注射维生素K1无法纠正的凝血障碍，国际标准化比（INR）＞1.5（或凝血酶原时间≥15秒）并且有脑病，或INR＞2.0（或凝血酶原时间≥20秒）但没有脑病。简要病程记录及用药日志（D11～D13）药物治疗：停用氟康唑，换用伏立康唑0.028gbidivgtt泼尼松龙减量4mgqd口服加用门冬氨酸鸟氨酸1.25gqdivgtt腺苷蛋氨酸0.25gqdivgtt熊去氧胆酸125mgbid胃管注入丙种球蛋白2.5gstivgtt20%白蛋白25mlstivgtt72简要病程记录及用药日志（D14）D14（11.13）患儿呼吸机辅助呼吸，无呼吸困难，无面色发绀，血氧饱和度95%以上，全身皮肤中度黄染，四肢水肿，呈凹陷性，双眼分泌物多。查体：T36.6℃R56次/分P110-120次/分BP75-83/35-45mmHgSaO298%，可闻及粗中湿啰音，腹部膨隆，肝脏肋下5cm，剑突下4cm，质中，边稍钝。腹部叩诊为鼓音。辅助检查：乳酸6.5mmol/L↑(0.7～2.1)

血氨79μmol/L↑(9～33)1-3-β-D葡聚糖（G试验）：<10pg/ml7374WBC(×10⁹/L)N(×10⁹/L)RBC(×1012/L)N%PLT(×10⁹/L)HB(g/L)10.96↑4.382.87↓4052↓82↑Tbil(μmol/L)Dbil(μmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)ALP(U/L)GGT(U/L)白蛋白(g/L)球蛋白(g/L)132.3↑↑112.4↑↑760.6↑717.2↑103.589.5↑24.5↓26.6PT

（秒）APTT（秒）凝血酶时间（秒）INR纤维蛋白（g/L）57.3↑88.1↑31.4↑4.860.5↓简要病程记录及用药日志（D14）药物治疗：停用伏立康唑、卡托普利给予血液净化（血浆置换+血液透析）治疗简要病程记录及用药日志（D15～D17）D15～D17（11.14～11.16）患儿呼吸机下辅助呼吸，10%葡萄糖持续静滴（4-6mg/kg.min)下，血糖不稳定，波动于1.8-7.1mmol/L，大便色黄。查体：T36.8℃R55次/分P115次/分BP87/51mmHgSaO298%，全身皮肤及巩膜中度黄染，未见新发皮疹，口腔黏膜破溃结痂，双眼可见少许黄色分泌物，腹部膨隆，肝脏肋下5cm，剑突下4cm，质中，边稍钝。腹部叩诊为鼓音。辅助检查：

血氨(11.16血液净化前)130μmol/L↑；(11.16血液净化后)92μmol/L

乳酸5.7mmol/L7576日期WBC(×10⁹/L)N(×10⁹/L)RBC(×1012/L)N%PLT(×10⁹/L)HB(g/L)11.143.831.72.32↓4523↓71↓11.156.072.552.61↓4246↓80↓11.166.12.23.31↓36151103↓日期Tbil(μmol/L)Dbil(μmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)ALP(U/L)GGT(U/L)白蛋白(g/L)球蛋白(g/L)11.14142↑115.9↑454.3↑497.6↑90.3↓49.5↑29.3↓23.411.15195.8↑159.2↑522.4↑496.8↑80.3↓45.2↑34.7↓26.811.16235.2↑175.1↑385.4↑321.1↑86.1↓45.4↑27.8↓28.777日期PT

（秒）APTT（秒）凝血酶时间（秒）INR纤维蛋白（g/L）11.1451.2↑240↑100↑4.350.51↓11.1542.9↑99.1↑27.6↑3.650.58↓11.1638.3↑88.3↑29↑3.260.5↓治疗：给予血浆、红细胞悬液、血小板对症治疗；于入院第17天（11.16）再次行血液净化（血浆置换+血液透析）治疗药物治疗：加用乳果糖5mlbid胃管注入

食醋20mlqdivgtt

维生素K15mgqdivgtt

支链氨基酸（MCT复合型）20mlq4h胃管注入

乙酰半胱氨酸0.4gqdivgtt

简要病程记录及用药日志（D18）D18（11.17）患儿无发热，未见皮肤瘀点瘀斑，无血尿血便，尿量可。查体：T36.2℃R30次/分P108次/分BP85/51mmHgSaO2100%，嗜睡，全身皮肤及巩膜中度黄染，双眼可见较多黄色分泌物，口唇可见糜烂，双肺呼吸音对称、粗，可闻及少量粗湿啰音，腹胀，肝脏肋下5cm，剑突下4cm，质中，边稍钝。肠鸣音减弱，四肢凹陷性水肿较前好转。家长放弃治疗7881病例分析思路1、确定是否发生了肝损伤（急性肝功能衰竭）？2、是否是药物引起的急性肝功能衰竭？（找相关性，需要排除其它因素）3、分析导致急性肝衰竭的可能药物？4、针对该病例的保肝治疗药物有哪