ACEI在慢性肾脏病运用

内(Nei)容慢性肾脏疾病与心血管之间的孪生关系蛋白尿/微量蛋白尿—心、肾疾病治疗的靶点ACEI全面干预肾脏事件链的临床证据指南指导实践，信心源于证据第一页，共七十八页。慢性肾脏病已(Yi)成为沉重的社会负担第二页，共七十八页。HeartandKidney:fataltwins

致死(Si)性孪生体心血管疾病(CVD)是影响慢性肾脏病(CKD)患者预后的最重要的因素。CKD患者心血管死亡率占这类患者总死亡率的44%～51%。CKD患者心血管病死的危险性增加可能与两方面因素有关:CKD患者CVD的发生率高,肾衰竭患者CVD的发病率比同龄一般人群高5～8倍CKD患者已被认为是心血管事件的“极高度危险人群”CKD并发的CVD死亡率高,25～34岁CKD患者CVD的死亡率较同龄一般人群高100～150倍,既使在60岁以上人群,CKD患者CVD的死亡率仍较一般人群高5倍。侯凡凡实用医院临床杂志2005,2(1):15-16第三页，共七十八页。慢性肾病(Bing)和心血管疾病(Bing)的关系

BMJ2002;325:85–90第四页，共七十八页。第五页，共七十八页。肾功能与心梗后患者的心血管事件密(Mi)切相关NageshS.Anavekar,etal.RelationbetweenrenaldysfunctionandcardiovascularoutcomesafterMI.NEngl.JMed,2004;351:1285-95风险例数MonthsGFR,45.0ml/min/1.73㎡GFR,≥75.0ml/min/1.73㎡GFR,45.0-59.9ml/min/1.73㎡GFR,60.0-74.9ml/min/1.73㎡16443218410555601029236533144719894894469220402143310644721953289342001177190028046469731593148233438GFR,45.0ml/min/1.73㎡GFR,45.0-59.9ml/min/1.73㎡GFR,60.0-74.9ml/min/1.73㎡GFR,≥75.0ml/min/1.73㎡0.00.10.20.30.40.50.6复合终点发生率第六页，共七十八页。2007ESC/ESH高血压指南强调对肾脏疾病的(De)治疗ManciaGetal.JHypertens2007;25:1105-1187只要存在有肾脏疾病的患者不论血压水平的高低，患者都需要立即开始药物治疗第七页，共七十八页。肾脏疾病与高血压治疗的(De)核心观念高血压与蛋白尿（微量蛋白尿）是预测肾病进展的两个独立的危险因素：肾脏疾病既是高血压的发病原因也是高血压病引起的后果降低血压可以降低心血管病和肾脏事件降低蛋白尿可以降低心血管病和肾脏疾病的危险性第八页，共七十八页。内(Nei)容慢性肾脏疾病与心血管之间的孪生关系蛋白尿/微量蛋白尿—心、肾疾病治疗的靶点ACEI全面干预肾脏事件链的临床证据指南指导实践，信心源于证据第九页，共七十八页。蛋白(Bai)尿的双重含义蛋白尿是肾小球内皮损伤的结果蛋白尿的增加与肾脏疾病进展有关

对于糖尿病与高血压患者,蛋白尿也是循环系统损伤的标志蛋白尿与心血管疾病的危险密切相关第十页，共七十八页。第十一页，共七十八页。蛋白尿(Niao)是CKD患者CVD的危险因素作者年份对象n蛋白尿定义CVD定义CVD预后总死亡率Stehouwe20022型DM，＜66y363白蛋白尿NANA+Gerstein2001DM+CVD危险因素3498白蛋白尿MI、CD、CVD++Gerstein2001非DM+血管病5545蛋白尿MI、CD、CVD++DeLeeuw2002收缩压↑，≥60y4695蛋白尿IHD、CD++Hillege2002Groningen社区40458蛋白尿CVD++Muotner2002NHANESⅡ6534蛋白尿CVD++第十二页，共七十八页。微量白蛋白尿预示动脉粥样硬化(Hua)性CVDUAE与LVH和颈动脉粥样硬化正相关，发生率比UAE正常者高21倍UAE与冠心病严重程度相关纠正其他因素（年龄、高血压、心衰、血脂）后，UAE仍能预示急性MI的死亡率AJKD,1999,34:918JHypertens,1998,16:525JAmSocNephrol,2002,13(S3):S170第十三页，共七十八页。微量白蛋白尿预示(Shi)脑血管损害UAE预示缺血性脑卒中。用MRI检查，UAE高者无症状脑血管疾病增加JAmSocNephrol,2001,12:2532第十四页，共七十八页。PREVENDStudyinvestigators,Circulation.2002;106:1777-1782.)蛋白尿是心血管和(He)非心血管死亡的重要标志11010010000.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.0风险率尿白蛋白浓度(mg/L)心血管死亡11010010000.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.0非心血管死亡风险率尿白蛋白浓度(mg/L)第十五页，共七十八页。2型糖(Tang)尿病患者的CV死亡率、中风和CHD的发生率与尿蛋白量的关系JournalofHypertension

2003,Vol21No7第十六页，共七十八页。内(Nei)容慢性肾脏疾病与心血管之间的孪生关系蛋白尿/微量蛋白尿—心、肾疾病治疗的靶点ACEI全面干预肾脏事件链的临床证据指南指导实践，信心源于证据第十七页，共七十八页。ACEI干预肾病(Bing)事件链的证据AdaptedfromBurgessAIPRIESBARIREINAASKHOPE,Micro-HOPE危险因素糖尿病高血压高血脂内皮功能障碍微量白蛋白尿大量白蛋白尿肾病性蛋白尿终末期肾病死亡ROAD第十八页，共七十八页。贝那普利的肾脏保护证据:---从(Cong)AIPRI、ESBARI、IgACE到ROAD

第十九页，共七十八页。ACEInhibitioninProgressiveRenalInsufficiency(AIPRI

研(Yan)究)MaschioG,etal.NEnglJMed.1996;334(15):939-945首次证实洛汀新®能够延缓肾功能不全进展的里程碑研究

第二十页，共七十八页。100%80%60%40%20%0%主要终点：肌酐倍(Bei)增和透析贝那普利31/300安慰剂57/283年0123未达到终点的患者百分数P<0.001减少53%MaschioG,etal.NEnglJMed.1996;334(15):939-945第二十一页，共七十八页。贝那普利明(Ming)显延缓不同程度肾功能不全的进展MaschioG,etal.NEnglJMed.1996;334(15):939-945-80-70-60-50-40-30-20-100相对危险度降低（%）≤1g>1to<3g≥3g>45ml/min≤45ml/min24小时尿蛋白肌酐清除率↓71%↓46%↓31%↓53%

↓66%第二十二页，共七十八页。？ACEI能否(Fou)用于Scr≥3mg/dl的患者第二十三页，共七十八页。

贝那普利治疗晚期慢性肾功能不全(Quan)的有效性和安全(Quan)性研究(ESBARI)第二十四页，共七十八页。研(Yan)究终点主要终点次要终点尿蛋白排泄率的变化以及肾脏疾病的进展（Ccr和eGFR）HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.第一次出现复合终点事件（血清肌酐加倍，ESRD或死亡）的时间Scr水平加倍的定义：两次间隔至少4周测定的血清肌酐值都为基线时的2倍ESRD的定义：需要长期透析或者肾移植第二十五页，共七十八页。贝那普利使主要终(Zhong)点显著减少43%减少43%

P=0.005HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.第二十六页，共七十八页。贝那普利使蛋白尿(Niao)下降52%与安慰剂比有显著差异（P<0.001）HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.52%第二十七页，共七十八页。三组血压下(Xia)降无差异患者的血压呈进行性下降，两组之间和两个亚组之间的血压下降相似（P值分别为0.26和0.18）HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.第二十八页，共七十八页。贝那普利使肾小球(Qiu)滤过率显著下降

与安慰剂相比降低24%减少24%P=0.006HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.第二十九页，共七十八页。结(Jie)论洛汀新®减少晚期（第4期）慢性肾脏病发展至终末期肾衰竭的危险达43％洛汀新®的肾保护作用不依赖于其降压作用第4期CKD病人服用洛汀新®的不良事件率与对照组相仿HouFF,ZhangX,ZhangGH,etal.NEnglJMed2006;354:131-40.第三十页，共七十八页。LeeA.Hebert.NEnglJMed2006;354:189-191.ESBARI研究表明：ACE抑制剂（贝那普利）治疗肾衰患者安全、有效在中国进行的此项研究表明：即使对于4期慢性肾病患者，也(Ye)可以安全使用每日20mg的贝那普利治疗其他ACEI是否具有与贝那普利同样的疗效，尚不得而知。因为不同的ACEI对ACE的亲和力存在巨大差异ESBARI研究结果表明：即使血肌酐水平持续升高的4期慢性肾病患者，也可继续使用ACEI贝那普利治疗。使用贝那普利可使慢性肾病进展到ESRD时间延缓达１倍：从原来的3.5年延长到7年。述评第三十一页，共七十八页。ACEI对伴蛋白(Bai)尿的儿童和青年人IgA肾病的治疗作用(IgACE)ACEIinChildrenandYoungPeoplewithIgANephropathyandModerateProteinuria(IgACE)CoppoR,JAmSocNephrol2007;18:1880第三十二页，共七十八页。IgACE：研究目的和(He)设计目的：探讨ACEI对儿童和青年IgA肾病且伴有中度蛋白尿（>1.0，<3.5g/d/1.73m2）、Ccr>50ml/min患者的疗效设计：多中心、随机、安慰剂对照、双盲研究66例IgAN患者平均20.5岁（9～35岁）随机分为2组，平均随访时间38个月、贝那普利（0.2mg/kg/d）;安慰剂CoppoR,JAmSocNephrol2007;18:1880第三十三页，共七十八页。IgACE：研(Yan)究终点主要终点：肾脏病进展（↓Ccr>30%）次要终点：1）↓Ccr>30%或蛋白尿恶化≥3.5g/d/1.73m2

2）蛋白尿部分缓解（<0.5g/d/1.73m2）或完全缓解（<0.16g/d/1.73m2）>6个月CoppoR,JAmSocNephrol2007;18:1880第三十四页，共七十八页。IgACE:终(Zhong)点分析CoppoR,JAmSocNephrol2007;18:1880第三十五页，共七十八页。IgACE:次要(Yao)终点分析CoppoR,JAmSocNephrol2007;18:1880第三十六页，共七十八页。IgACE:结(Jie)论ACEI对延缓IgAN进展有益（以GFR↓30％和蛋白尿达到肾综水平为指标）治疗过程中蛋白尿的变化，而非基础蛋白尿水平，对延缓IgAN的进展意义重大CoppoR,JAmSocNephrol2007;18:1880第三十七页，共七十八页。？什(Shi)么是RAS阻断剂肾脏保护的最佳剂量第三十八页，共七十八页。最佳抗蛋白尿剂量的RAS抑(Yi)制剂的肾保护作用RenoprotectionofOptimalAntiproteinuricDosesofRASI(ROADStudy)HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889第三十九页，共七十八页。ROADStudy:研究目的和(He)设计研究目的：研究将ACEI或ARB逐步加量至可以耐受的、最大程度减少蛋白尿的剂量能否进一步改善肾脏预后研究设计：随机、开放标记、终点分析设盲（PROEB）设计HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889第四十页，共七十八页。ROADStudy:病人(Ren)和干预360例非糖尿病、伴蛋白尿（1.0g/d）和肾功能不全（Scr1.5～5.0mg/dl）的病人，随机分4组贝那普利(10mg/d)；贝那普利(10-40mg/d)氯沙坦(50mg/d)；氯沙坦(50-200mg/d)HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889第四十一页，共七十八页。ROADStudy:研(Yan)究终点主要终点：血肌酐增加1倍，ESRD或死亡次要终点：尿蛋白排泄率，肾功能下降速度（eGFR,Ccr）HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889第四十二页，共七十八页。ROADStudy:试验流(Liu)程HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889第四十三页，共七十八页。ROADStudy:主要终(Zhong)点分析HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889减少51%P=0.028第四十四页，共七十八页。ROADStudy:次要终点(Dian)分析HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889第四十五页，共七十八页。ROADStudy:其他降压药(Yao)的使用HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889第四十六页，共七十八页。ROADStudy:结(Jie)论伴有蛋白尿和慢性肾功能不全的非糖尿病CKD患者，用抗蛋白尿剂量的贝那普利或氯沙坦能较常规剂量更有效地改善肾脏预后HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889第四十七页，共七十八页。ROAD结果：最佳抗(Kang)蛋白尿剂量氯沙坦100mg57%150mg14%200mg11%>200mg4%无反应7%洛汀新20mg61%30mg16%40mg4%>40mg4%无反应6％HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889第四十八页，共七十八页。耐受性：354个试验的荟萃分析不同剂量药物(Wu)与安慰剂相比的不良反应(%)ACEI剂量增加并不导致副作用增加一半剂量 标准剂量加倍剂量Thiazide 2.0 9.9 17.9BB 5.5 7.5 9.4CCB

1.6 8.3 14.9ACEI 3.9 3.9 3.9ARB

-1.8 0 1.9WaldNJetal.BMJ.2003;326:1419.第四十九页，共七十八页。ROAD结(Jie)果该研究显示，对RAS阻断剂的抗蛋白尿作用存在个体差异，大约50％慢性肾脏病患者口服双倍剂量（贝那普利20mg/d，氯沙坦100mg/d）的RAS阻断剂能够达到最佳抗蛋白尿效果。在此范围内提高剂量并未增加主要不良事件的发生率。HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889第五十页，共七十八页。ROADStudy:结(Jie)论ACEI和ARB对伴有明显蛋白尿和肾功能减退的CKD患者的肾脏保护作用相仿这是第一个RCT研究，证实有效降低蛋白尿能进一步改善肾脏预后硬终点HouFF,JAmSocNephrol2007;18:1889第五十一页，共七十八页。内(Nei)容慢性肾脏疾病与心血管之间的孪生关系蛋白尿/微量蛋白尿—心、肾疾病治疗的靶点ACEI全面干预肾脏事件链的临床证据指南指导实践，信心源于证据第五十二页，共七十八页。KDOQIforDiabetesandCKD第五十三页，共七十八页。KDOQIHypertensionandAntihypertensiveAgentsinDKD第五十四页，共七十八页。

ACEIs、ARBs比其他降压药更有效延缓糖尿病患者以微量蛋白尿为特征的肾病进展ACEI的这一效应可能来自于两(Liang)方面，一方面是降压，另一方面可能是其他机制，因为肾脏的获益要大于预期的血压降低的程度所带来的益处。KDOQI第五十五页，共七十八页。

减少尿蛋白的排出可能延缓糖尿病肾病的进展并改善预后，即使在没有高血压的情况下。血压正常(Chang)的糖尿病和大量蛋白尿患者应使用ACEIs或ARBs治疗血压正常的糖尿病和微量蛋白尿患者可考虑使用ACEIs或ARBs治疗

减少蛋白尿可作为糖尿病肾病治疗的目标KDOQI第五十六页，共七十八页。

血压正常的糖尿病和大量蛋白尿患者应使用ACEIs或ARBs治疗（B/C）对伴有大量蛋白尿的1型糖尿病患者，无论有无高(Gao)血压，ACEIs均可降低蛋白尿和预后风险。随机对照试验显示ACEIs可降低有大量蛋白尿的1型糖尿病患者发生复合终点（肌酐倍增、ESRD、死亡）的风险，其中1/4的患者血压正常，高血压与血压正常患者之间无显著差异。KDOQI第五十七页，共七十八页。第五十八页，共七十八页。ACEI在肾(Shen)脏病中正确应用的中国专家共识ACEI适应症-1：降低高血压肾脏病合并高血压治疗的目标血压尿蛋白＜1g/d时，血压应降达130/80mmHg

（平均动脉压97mmHg）尿蛋白＞1g/d时，血压应降达125/75mmHg

（平均动脉压92mmHg）

ACEI（或ARB）应为首选降压药中华肾脏病杂志.2006:22(1):57-58第五十九页，共七十八页。ACEI适应(Ying)症-2：减少尿蛋白ACEI减少尿蛋白的机理：

1）改善肾小球内高压、高灌注及高滤过

2）改善肾小球滤过膜选择通透性糖尿病及高血压患者，从尿白蛋白排泄率增高开始即应应用ACEI。蛋白尿较重时ACEI降尿蛋白效果更好，可减少尿蛋白30％～50％。中华肾脏病杂志.2006:22(1):57-58第六十页，共七十八页。ACEI延缓肾损害的机制

1）改善肾小球内高压、高灌注及高滤过

2）改善肾小球滤过膜选择通透性

3）减少肾脏细胞外基(Ji)质蓄积（减少产生，促进降解），拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化

疗效已被许多临床循证医学试验验证ACEI适应症-3：延缓肾损害进展中华肾脏病杂志.2006:22(1):57-58第六十一页，共七十八页。ACEI在靶器官(Guan)保护方面是否具有类效应？第六十二页，共七十八页。循(Xun)环ACE10%组织ACE90%

循环ACE（内分泌）－血浆组织ACE（自分泌/旁分泌）－循环系统（内皮）－中枢神经系统－肾上腺－心脏－肾脏－生殖器官－肺DzauVJ.ArchInternMed.1993;135:937-942组织ACE是治疗的重要靶点第六十三页，共七十八页。第六十四页，共七十八页。ACEI在血浆和组(Zu)织中的亲和力排序

血浆喹那普利、洛汀新®雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利

组织洛汀新®

、喹那普利雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利高低DzauVJ,etal.AmJCardiol2001;88(suppl):1L-20L第六十五页，共七十八页。欧美(Mei)专家ACEI共识TheACEinhibitorscurrentlynumbermorethana

dozendifferentagentsworldwide.Themechanismof

actionoftheACE

inhibitorsisthesame,ie,competitive

inhibitionofACE.Nevertheless,individual

ACEinhibitorshaveuniquepharmacokinetic

propertiesthatmayresultindifferentialclinicaleffects.

Themostimportantproperty,perhaps,isthe

strengthofbindingaffinitytotissueACE.现在临床上使用的ACEI有一打之多.每个ACEI均具有独特的药代动力学特性,这会产生不同的临床疗效,而对临床疗效起决定作用的最重要的特性可能是ACEI对组织ACE亲和力的高低。DzauVJ,etal.AmJCardiol2001;88(suppl):1L-20L第六十六页，共七十八页。第六十七页，共七十八页。HOPE研究是ACEI在冠心病领域的里程碑意义研究HOPE研究的结果已被广泛(Fan)接受，但是该结果是雷米普利(Ramipril)特异性的，还是可适用于其他所有ACEI?

研究背景第六十八页，共七十八页。目的：分析不同的ACEI药物是否对高危心血管疾病患者有同样的益处。采用HOPE研究的入选(Xuan)和排除标准。

患者按使用的不同ACEI归入各组。终点：全因死亡率或中风和心梗的住院率(与HOPE相似)高危心血管患者—关于ACEI类效应的研究第六十九页，共七十八页。

共10,959名符合HOPE的入组和排除标准，且初始治疗药物为:雷米普利(Ramipril)2,243例(Li)

依那普