01第一章 药物毒理学的原理

药物毒理学

Drugtoxicology

实验药理与毒理学教研室

李才2/25/20231第一节概述第二节药物对机体毒性作用的一般规律第三节影响药物毒性作用的因素第四节毒理学基本概念结论第五节表示毒性的常用参数第一章药物毒理学的基本原理2/25/20232第一节概述一、药物毒理学

概念

是研究药物在一定条件下对生物体的损害作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科学。药物毒理学2/25/20233药物的毒性是由许多可变因素决定的药物的吸收途径在生物体内的运转体内的生物转化药物的排泄过程概述药物毒理学药物的理化性质毒性反应是否可逆①②2/25/20234第一节概述一、药物毒理学

概念药物毒理学与药理学的区别

药物毒理学—研究药物的毒性，探讨药物对人的危害及防止发生危害的安全剂量。药理学—研究药物的治疗作用及其有效剂量。从而发挥其在预防、治疗或诊断疾病中的效能。概述药物毒理学2/25/20235第一节概述一、药物毒理学二、药物毒理学研究目的2/25/202361．了解药物的毒性反应

药物是用于防病治病，但它具有两重性，即药物有益作用，造福于人类。另一方面，药物对人产生一定的有害作用（harmful-effect），这种有害作用有赖于药物毒理学工作者加以分析阐述。研究目的2/25/202372．确定药物毒作用的靶组织或靶器官，进

而确定药物毒性作用的机制

药物并不是对所有组织或器官都具有同等强

度的作用，靶器官的确定往往有助于分析毒性作用机制。毒性机制的研究是药物毒理学研究的一个中心环节，它既对已发现的毒性作用的性质加深认识，同时，也可指导进一步的毒性研究工作，为临床上的安全用药提供一定的安全保证。研究目的2/25/202383．确定毒性作用的剂量范围

即确定治疗的安全范围，在这方面的研究意在划分毒物与药物的界限,即了解“剂量-反应”关系。研究目的（1）有助于评价一个药物的开发价值。一个新研制出来的化合物如果其治疗剂量与中毒剂量十分接近，毫无疑问它作为药物而开发利用的价值就几乎不存在了；对于药物的这一特性的了解（2）有助于临床医生合理用药。“只有安全的医生而从来就没有安全的药物”，而这种安全的医生来源于对药物毒理学这部分知识的详尽了解。2/25/202394．了解药物的毒性作用是否具有可逆性

一个药物的毒性是否可逆，在停药或采取某些治疗后，被毒性损害的生理功能，是否可以恢复也是至关重要的问题之一，在新药的开发中也是决定一个药物命运的重要依据之一。研究目的2/25/2023105．研究解毒药及药物中毒后的解救措施

随着科学的发展，解毒药被赋予了新的意义。对这方面知识的了解是基于前述的毒性作用及其机制的基础之上的，同时也有赖于现代医药学知识的综合应用，是现代药物毒理学研究中的一个较高层次的研究领域。研究目的2/25/2023116.通过对动物实验的重复给药，为阐明药

物的毒性作用及疗效机制提供线索

作为药物开发研究的毒理学组成部分，从方法学上看其特点，其中较长时间地重复给药是临床前药理学所不能及的。研究目的2/25/2023127.为生命科学提供资料

由于药物毒理学在上述几个方面研究的深入，也可以补充或更新遗传学，分子生物学领域的知识。研究目的2/25/2023138.开发新药

很明显，随着对药物毒性作用的深入了解，从毒理学研究中很有可能“偶然”发现新的治疗作用的药物。例如氯丙嗪，青霉素等。研究目的2/25/202314第一节概述一、药物毒理学二、药物毒理学研究目的三、药物毒理学研究的意义2/25/2023151.正确理解药物和毒物的辩证关系研究的意义药物的治疗作用与毒性作用是对立统一的矛盾体。“神农尝百草，一日遇七十毒”。从药物治疗作用发现的时候，对其毒性的认识亦相伴行。2/25/202316药物是一把双刃剑毒理学实验研究的奠基人Paracelsus(1493~1541年)曾说：所有物质都是毒物，剂量将它们区分为毒物和药物。2/25/202317安全合理用药药物是一把双刃剑药物毒理学Pharmacology治病DrugToxicology致病药理学在常用剂量下当剂量过高、用药时间过长或用药者本身为过敏体质时2/25/2023181.正确理解药物和毒物的辩证关系

毒素药物毒理学研究的意义植物性(毒草、毒芹)动物性(蛇毒、蝎毒、蜂毒)矿物性(砷、铅)一方面发掘这些物质的治疗作用；另一方面发现预防毒性及解毒的方法。2/25/2023192.药品是一种特殊的商品，涉及药品的特殊性药物作为商品与其他化学物质相比较，它与人类的关系是较为密切的。一般来讲，使上市新药在临床剂量下无毒或毒性很小，对保证患者的安全有重大意义。研究的意义2/25/2023203.从经济学角度考虑药物毒理学研究的意义

在新药的开发研制阶段，药物的毒性研究与安全性评价尤为重要，一个药物的开发往往要花费成大量资金，因而应尽可能早地发现毒性作用。

如果开发早期不能揭示和预测新化合物的潜在危害，则会对进一步开发研究带来不良影响甚至是严重的后果。研究的意义2/25/202321抗（乙肝）病毒化合物非阿尿苷（FlAu）人动物

在DNA中积累并引起线粒体障碍×迟发性肝毒性由美国麦姆利癌症中心开发。1993年美国NIH在进行为期24周、加大剂量的II期临床试验时（15位病人中7人出现了肝衰竭，需要肝移植，其中5人死亡）。2/25/202322因此，非阿尿苷被停止试验。说明虽然在长期临床试验前已经进行了大量动物实验，但在临床试验中新药仍可能出现不良反应。那么，是不是已经发生严重不良反应的药品都应该停止生产？不是！这取决于获益与风险的综合衡量。2/25/202323第一节概述一、药物毒理学二、药物毒理学研究目的三、药物毒理学研究的意义四、药物毒理学的任务2/25/202324药物毒理学的任务药物毒理学主要进行药物的安全性评价，探讨：①药物对靶器官的毒性作用机制；

②对人的危害；

③安全剂量

没有这门科学，人们就无法去认识对人类健康具有潜在危险的药物。药物毒理学的任务2/25/202325海豹肢畸形2/25/202326镇静催眠药；治疗妊娠呕吐药害事件—1.沙利度胺与海豹畸形药物药物毒理学的任务作用国家危害意义沙利度胺（thalidomide），反应停1957年上市，婴儿海豹肢畸形12000余例德国等国家加强新药临床前药物毒理学评价1961年11月在世界各国陆续被强制撤回原因软骨发育不全，长骨生长受阻处理2/25/202327相关链接两位英雄—麦克布里德（澳大利亚）凯尔西（美国FDA工作人员）1998年又重新将沙利度胺上市，用于治疗麻风结节性红斑及某些癌症2/25/202328乙烯雌酚(stibestrol),乙底酚,人造求偶素；药害事件—2.乙烯雌酚与少女阴道癌药物药物毒理学的任务时间国家危害意义1966-1972年；作用保胎；美国；少女阴道癌(8-25岁,91例)(迟发性毒作用);“乙烯雌酚”女儿较其他人患阴道癌的危险性高132倍。加强新药临床前药物毒理学评价。2/25/202329二甘醇的磺胺酏剂；药害事件—3.磺胺酏剂与肾脏损害药物药物毒理学的任务国家危害治疗感染性疾病；作用美国田纳西州的马森吉尔药厂，未经批准，采用工业溶剂二甘醇代替酒精；肾功能衰竭358人，死亡107人。1937年；时间原因二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾损害；2/25/202330西立伐他汀钠片，拜斯停；药害事件—4.拜斯停与横纹肌溶解症药物药物毒理学的任务时间厂家危害1997年上市；我国1999年进口；FDA于2001年8月8日，我国于2001年8月9日，禁止使用拜斯停。单用或与吉非罗齐合用治疗高脂/胆固醇血症作用德国拜尔公司；横纹肌溶解症，肾损害（全球52例）；2/25/202331药害事件—5.盐酸苯丙醇胺与脑卒中药物毒理学的任务盐酸苯丙醇胺（PPA）;含于多种感冒药（当时的康泰克、康得、感冒灵胶囊）及减肥药中；药物时间药厂危害作用治疗鼻塞；FDA于2000年11月6日，我国于2000年11月14日撤销一切含PPA的制剂；服用含PPA药品的病人比不服用的病人患出血性脑卒中的机会高出50%。中美史克；2/25/202332如庆大霉素,卡那霉素,新霉素,红霉素,万古霉素等；严重的药害事件使人们认识到新药临床前等药物毒理学研究的重要意义。药物毒理学的任务药害事件—6.氨基糖苷类抗生素与耳聋药物时间危害作用治疗感染性疾病；我国聋哑儿童180万，药物致聋哑占60%，约100万。截至1990年；2/25/202333药物毒理学的任务药物毒理学的任务特别是现代新药不断问世的今天，如果没有药物毒理学这门科学对所生产的药物毒性进行全面深入的研究，药政部门是不会受理的。2/25/202334第一节概述一、药物毒理学二、药物毒理学研究目的三、药物毒理学研究的意义四、药物毒理学的任务五、药物毒理学研究的内容2/25/2023351.药物对靶器官毒性作用机制的研究

肝脏

肾脏

包括

神经

内分泌

呼吸系统

胃肠道药物毒理学研究的内容2/25/2023362.对药物进行一般毒性试验的研究

急性毒性试验包括

长期毒性试验局部毒性试验药物毒理学研究的内容2/25/2023373.对药物进行特殊毒性试验的研究

一般生殖试验

生殖毒性试验

致畸试验

围产期试验包括

致突变试验

致癌试验

药物依赖性试验

毒性试验中的病理学检查药物毒理学研究的内容2/25/202338

药物毒理学研究的最终目的是：研究药物对人的损害作用(毒性作用)及其机制，但在人体的研究实际上难以实现，因此，药物毒理学主要是借助于对动物的毒性试验，再外推到人。

注意哺乳动物和人体在解剖、生理和生化代谢过程方面的异同。药物毒理学研究的内容2/25/202339第一节概述一、药物毒理学二、药物毒理学研究目的三、药物毒理学研究的意义四、药物毒理学的任务五、药物毒理学研究的内容六、药物毒理学研究的方法2/25/2023401.体内试验（invivo,以动物实验为主）也称为整体动物实验，在体动物实验。严格控制实验条件，使动物接受药物，然后观察药物引起的各种功能或形态的变化。多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、仓鼠、狗和猴等。检测药物的一般毒性，多在整体动物中进行，哺乳动物体内试验是药物毒理学的基本研究方法。药物毒理学研究的方法2/25/2023412.体外试验

invitro,利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行药物毒理学研究。游离器官：利用器官灌流技术将特定的液体通过血管流经某一离体的脏器(肝脏、肾脏、肺、脑等),借此可使离体脏器在一定时间内保持生活状态，与药物接触，观察药物在该脏器出现的有害作用，以及药物在该脏器中的代谢情况。药物毒理学研究的方法2/25/2023422.体外试验

利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行药物毒理学研究。细胞：利用从动物脏器新分离的细胞(原代细胞)或经传代培养的细胞如细胞株及细胞系。细胞器：将细胞制作匀浆，进一步离心分离成为不同的细胞或组分，例如线粒体、微核体、核等，用于实验。药物毒理学研究的方法2/25/202343体内试验和体外试验各有其优点和局限性，应主要根据实验目的和要求，采用最适当的方法，并且相互印证。2/25/202344第一节概述一、药物毒理学二、药物毒理学研究目的三、药物毒理学研究的意义四、药物毒理学的任务五、药物毒理学研究的内容六、药物毒理学研究的方法七、毒理学的分支学科及相关学科2/25/2023451.按研究对象分类药物毒理学工业毒理学化学品毒理学军事毒理学农药毒理学法医毒理学动物毒理学环境毒理学管理毒理学······毒理学的分支学科及相关学科2/25/2023462.按研究的学科分类生化毒理学细胞毒理学分子毒理学遗传毒理学免疫毒理学临床毒理学······毒理学的分支学科及相关学科2/25/2023473.按研究的靶器官与组织分类心脏毒理学肝脏毒理学肾脏毒理学血液系统毒理学内分泌系统毒理学皮肤毒理学······毒理学的分支学科及相关学科2/25/202348毒理学的分支学科及相关学科药物安全性评价药政管理学药毒动力学动物学胚胎学统计学分子生物学药理学生物学病理学遗传学临床科学细胞生物学药物毒理学2/25/202349第一节概述一、药物毒理学二、药物毒理学研究目的三、药物毒理学研究的意义四、药物毒理学的任务五、药物毒理学研究的内容六、药物毒理学研究的万法七、毒理学的分支学科及相关学科八、药物毒理学发展简史2/25/202350

第二节药物对机体毒性作用的一般规律2/25/202351

药物的种类繁多，它们对机体所呈现的毒性作用亦是多方面。经长期的研究，人们对药物对机体毒性作用的一般规律、作用机理及毒性作用的影响因素都有了一些深刻的认识。药物对机体毒性作用的一般规律2/25/2023521.氧的吸收、运输和利用受到抑制⊙一些刺激性的气体(氮芥子气等)吸入后，可造成肺水肿，使肺泡的气体交换功能受阻；药物对机体毒性作用的一般规律药物的毒性作用机理⊙通过影响血红蛋白：①一氧化碳与具有携氧能力的血红蛋白结合，从而使血红蛋白丧失携氧能力；②能引起高铁血红蛋白生成量过多的一些物质(如芳香胺、偶氮化合物等),同样亦可使血液输氧能力明显降低；③表面活性剂和肼的衍生物，能加剧红细胞的破坏溶血使血红蛋白失去运输氧的能力。

2/25/2023531.氧的吸收、运输和利用受到抑制药物对机体毒性作用的一般规律药物的毒性作用机理2.抑制酶系统活性而产生损害作用

进入机体内的药物，有些对酶系统具有直接作用—或影响其生成，或改变它的活性，从而使酶所参与的生化反应受到影响，使机体有关的生理功能受到干扰，这是许多药物对机体产生毒性作用的原因。2/25/2023541.氧的吸收、运输和利用受到抑制药物对机体毒性作用的一般规律药物的毒性作用机理2.抑制酶系统活性而产生损害作用3.对组织细胞结构的损伤作用

有些药物直接损伤组织细胞结构，如青霉素、普卡霉素、非拉西丁和呋塞米等对肝脏的毒性。由于这些药物对肝细胞引起化学损伤，使肝组织出现变性和坏死，从而细胞内所含的酶被释放到血液中，此时血中谷丙转氨酶就可以被检测到。2/25/2023551.氧的吸收、运输和利用受到抑制药物对机体毒性作用的一般规律药物的毒性作用机理2.抑制酶系统活性而产生损害作用3.对组织细胞结构的损伤作用4.干扰代谢功能

有些药物对机体的代谢过程可产生多种影响，破坏其动态平衡，使相应的生理功能受到损害，这是药物呈现毒性作用较为常见的。2/25/2023561.氧的吸收、运输和利用受到抑制药物对机体毒性作用的一般规律药物的毒性作用机理2.抑制酶系统活性而产生损害作用3.对组织细胞结构的损伤作用4.干扰代谢功能5.影响免疫功能

药物对机体免疫功能的影响可分为两个方面:一方面是诱导兴奋，出现超出寻常的免疫反应，如变态反应、自身反应。这些过强的免疫反应，可对机体产生程度不同的损害，重者可危及生命；另一方面则是引起抑制，使免疫监视功能低下，导致机体对感染或其他疾病抵抗能力下降。2/25/202357

第三节影响药物毒性作用的因素2/25/202358

总的来说可以归结为5个方面：药物的理化性质受试动物的种属及个体差异赋形剂给药途径环境因素2/25/2023591.了解动物种属差异和个体差异对药物毒性作用的

影响。影响药物毒性作用的因素2.不同给药途径的吸收度如何？自学要点3.使用赋形剂需注意的问题2/25/202360

第四节毒

理

学

基

本

概

念

2/25/202361一、剂量（dose）剂量的概念相当广泛，有多种表示方式。可指给予机体药物的量或与机体各部位接触药物的量（外剂量），也可指药物被吸收入血的量（内剂量）、或药物到达靶器官作用部位或体液中的浓度（靶剂量或靶浓度）等。由于被吸收进入机体靶器官的量不易测定，故剂量一词，一般指给予机体或与机体接触的量，并以每单位体重给予药物的重量来表示，如g/kg体重,mg/kg体重。

毒理学基本概念2/25/202362二、正常值（normalvalue）

为了确定药物损害作用和无损害作用，需要一个“正常”值作为比较。通常选定一群按照目前认识水平可以认为是“健康”或“正常”的个体进行某项观察指标测定，并以平均标准差作为正常值范围（体温，血压，肝功能等）。当观察到的变化的程度超过“正常值”范围时，即属于损伤作用。大鼠体温37.8~38.7℃

毒理学基本概念2/25/202363三、对照（control,contrast）

对照是比较的基础，是药物毒理学实验设计的重要原则之一。对照是除了实验因素以外，对照组的一切条件应与用药组完全一致，具有齐同可比性。如在药物毒理学实验中，各组动物的性别、体重、品系、对照组所用的溶剂、容量等均应与给药组相同。对照组一方面起到对比作用，另一方面起到监控实验条件的作用，可保证实验的可靠性。毒理学基本概念2/25/202364四、毒物（poison或toxicant）毒物是指在一定条件下，以较小的剂量给予时可与机体相互作用，引起机体功能性或器质性损害的物质。药物和毒物这两个概念是相对的，使二者之间发生互变的重要条件是剂量。毒理学基本概念2/25/202365药物和毒物的作用或作用机理在本质上的区别也是相对的。毒理学基本概念如砒霜、箭毒、蛇毒等；⊙有些毒物在低于中毒的剂量时，也可用作药物。⊙很多药物应用过量时也能中毒。如山道年、阿托品、可待因等；⊙一般视为无毒的物质如食盐，当一次服用15~60g时有益于健康；而一次用至200~250g时可因电解质严重紊乱而引起死亡。

在短时间内输液过多过快，可因血循环动力学障碍所致肺水肿和脑水肿引起死亡，即所谓“水中毒”。2/25/202366五、毒性（Toxicity）毒性是指某种药物对生物体的易感部位产生损害作用的能力。毒性高的药物以极小剂量即可造成机体的一定损害，甚至死亡；毒性低的药物则需较大剂量才能呈现毒性。药物的毒性除与剂量有关外，还与接触的方式、给药途径(经口、注射、经皮)及给药时间分布(一次给药，多次给药)有关。毒理学基本概念2/25/202367衡量药物的毒性需要一定的客观指标，这些指标可包括各种生理、生化正常值的变化，甚至死亡。一般来说，一种药物进入生物体后，其作用愈大，毒性也愈大。所有药物的毒性并不相等，因此，我们常用“极毒、剧毒、中等毒、低毒、无毒”等来表示药物的毒性。

毒理学基本概念2/25/202368六、中毒（Poisoning）机体与药物接触后引起的疾病叫中毒。急性中毒

是机体在短时间内如几分钟、几小时或几天内，一次或多次摄入较大剂量的药物而引起的，通常病症严重，甚至引起动物迅速死亡或突然死亡。慢性中毒

是机体在较长时间内如几天、几周、几个月或几年内，不断地摄入或吸收较小剂量的药物所引起的疾病状态。毒理学基本概念2/25/202369中毒作用包括局部作用和全身作用。局部作用：局部作用是指发生在药物与机体直接接触部位处的损伤作用。全身作用：全身作用是指药物被吸收进入血液循环，分布到全身各脏器后出现的病理变化和功能障碍（或毒效应）。

毒理学基本概念2/25/202370七、危害性（Hazardness）危害性是指在药物与机体接触或使用过程中，能引起中毒的可能性。危害性与毒性不同，任何一种药物，不论其毒性强弱，其危害性的大小取决于动物是否与它接触过。毒理学基本概念2/25/202371八、安全性（safety）安全性

为一有争议的术语，一般指对健康不引起或只引起“可被接受”的轻微影响的危险程度。毒理学基本概念2/25/202372九、非损害作用（Non-adverseeffect)非损害作用亦称无损害作用。一般认为非损害作用的特点是不引起机体形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体功能变化（容量？）和机体对额外应激状态代偿能力的损伤。毒理学基本概念2/25/202373十、损害作用（adverseeffect）

损害作用与非损害作用相反。当机体与一种药物间断或连续接触过程中，可出现了以下变化：1.机体的形态、生长发育出现不可逆的变化，寿命缩短。

2.机体功能或对额外应激状态代偿能力的降低，此种降低可以通过各种解剖学、生理学、生物化学或行为方面等指标检出。

3.机体维持稳态能力的降低是不可逆的。毒理学基本概念2/25/202374十一、阈值（doorsillvalue）药物使机体(人或实验动物)刚刚开始发生效应的剂量或浓度。当剂量或浓度稍低于阈值时效应不发生，而达到或稍高于阈值时效应将发生。一种药物对每种效应都可有一个阈值，因此，一种药物有多个阈值。毒理学基本概念2/25/202375

第五节表示毒性的常用参数2/25/202376

指引起实验动物急性中毒死亡的剂量(或浓度)，是评价药物毒性和危险性的一类重要参数，常用有以下几种:毒性上限指标

1.绝对致死量(LD100)或绝对致死浓度(LC100):指药物能引起一群实验动物全部死亡的剂量或浓度。

2.半数致死量(LD50)或半数致死浓度(LC50):指药物能引起一群实验动物50%死亡所需的剂量或浓度。2/25/202377

3.最小致死量(MLD或LD01)或最小致死浓度(MLC):指药物在最低剂量组的一群实验动物中仅引起个别动物死亡的剂量或浓度。

4.最大耐受量(MTD)或最大耐受浓度(LD0或LC0):指药物在动物实验中不引起实验动物死亡的最大剂量或最大浓度。

5.致死剂量或致死浓度(LD或LC):笼统表示药物对实验动物引起死亡的剂量或浓度。2/25/202378

一般来说，LD50（LC50）受实验动物个体差异影响相对较小，剂量反应关系较敏锐，重现性较好，因此，一般均以LD50（LC50）表示毒性上限。

LD50大，表示毒性小；LD50小，表示毒性大。2/25/202379

阈剂量或阈浓度：指药物在动物实验中，只有个别动物在某项生理、生化或其它观察指标出现最轻微效应的剂量或浓度，又称最小有作用剂量。即刚刚有作用的剂量,常用指标有以下几种:毒性下限指标

1.急性阈剂量或阈浓度（Limac）：指一次接触药物所得的阈剂量或阈浓度。

2.慢性阈剂量或阈浓度（Limch）

：指长期连续接触药物所得的阈剂量或阈浓度。2/25/202380

3.最大无作用剂量或浓度(ED0或EC0)指药物在一定时间内、按一定方式与机体接触、按一定的检测方法或观察指标，均不能观察到任何损害作用的最高剂量。

4.最小有作用剂量（中毒阈剂量）是能使机体某项观察指标发生异常变化所需的最小剂量，即能使机体开始出现毒性反应的最低剂量。最小有作用剂量略高于最大无作用剂量。2/25/202381

毒作用带(toxiceffectzone)是表示药物毒性和毒作用特点的重要参数之一。是一个范围。毒作用带

急性毒作用带（Zac）=半数致死量（LD50）急性毒性最小有作用剂量（Limac）

此值愈大，则急性毒性最小有作用剂量与可能引起死亡的剂量(以LD50表示)